כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "נוגדי קרישה חדשים - בטיחות הטיפול - New oral anticoagulants - safety of treatment"
| שורה 20: | שורה 20: | ||
==בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים== | ==בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים== | ||
| − | המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התרופות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו רואים בשנים האחרונות ירידה ממשית בשימוש | + | המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התרופות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו רואים בשנים האחרונות ירידה ממשית בשימוש ב-Coumadin ועלייה משמעותית בשימוש בתרופות נוגדות הקרישה החדשות. בד בבד עם השינוי מסתבר כי הרופאים המטפלים מוטרדים מאד מנושאים של בטיחות המטופל. במחקר קוהורט (Cohort) גדול מדנמרק נשאלו הרופאים לגבי הגורמים אשר משפיעים על בחירת Coumadin או תרופות נוגדות קרישה חדשות (הבחירה במחקר זה הייתה Pradaxa) לטיפול בפרפור. מתוך שישה קריטריונים עליהם הצביעו הרופאים שלושה קריטריונים היו קשורים בבטיחות המטופל - גיל החולה, נוכחות [[אי ספיקת כליות]] והחשש מפני [[אוטם שריר הלב|אוטמים בשריר הלב]]{{הערה|שם=הערה6|7:77 ;2015 Europace}} וכי לנוכח גורמי סיכון (חולים מבוגרים מגיל 80) בחרו הרופאים ברובם מינון נמוך יותר לעומת חולים צעירים יותר. במחקר אחר{{הערה|שם=הערה7|168:239 Am Heart Journal}} לכשנשאלו רופאים לגבי המחסומים המפריעים להם לרישום של תרופות נוגדות קרישה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעונים העיקריים החשש מפני תופעות דמם והיעדר אנטידוט (Antidote) לנטרול אפקט התרופה. |
| − | }} לכשנשאלו רופאים לגבי המחסומים המפריעים להם לרישום של תרופות נוגדות קרישה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעונים העיקריים החשש מפני תופעות דמם והיעדר אנטידוט לנטרול אפקט התרופה. | ||
בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קרישה בכלל) נמדדת בשלוש שאלות מרכזיות: | בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קרישה בכלל) נמדדת בשלוש שאלות מרכזיות: | ||
#מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכרוך בטיפול | #מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכרוך בטיפול | ||
#אם מתרחש אירוע דמם - מהי התוצאה שלו | #אם מתרחש אירוע דמם - מהי התוצאה שלו | ||
| − | #כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה (כמו לפני ניתוח דחוף) | + | #כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה (כמו לפני ניתוח דחוף) |
| − | ==הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול בהשואה לסיכון לדמם תחת טיפול | + | ==הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול בהשואה לסיכון לדמם תחת טיפול ב-Coumadin== |
| − | הסיכון לדמם נבדק במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה{{הערה|שם=הערה5}}. כאשר מדובר בדמם מג'ורי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת | + | הסיכון לדמם נבדק במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה{{הערה|שם=הערה5}}. כאשר מדובר בדמם מג'ורי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת Coumadin (בחלק מהתרופות והמינונים) או בסיכון דמם שאינו שונה מזה של Coumadin. הסיכון לדמם מוחי היה נמוך מאד ומובהק לעומת הסיכון בקרב נוטלי Coumadin. גם במחקרים בחולים שטופלו בהתוויה של פקקת ורידים תסחיפית נמצא במטא-אנליזה כי הסיכון לאירוע דמם מג'ורי היה נמוך בכ-30% במטופלי התרופות החדשות לעומת Coumadin{{הערה|שם=הערה8|312:1122;2014 JAMA}}. מעבר לכך, בחולים עם פרפור עליות הצטבר ניסיון קליני ניכר במשך השנים האחרונות. עד היום בתשעה מחקרי קוהורט בעולם (מחקרי קוהורט, בסיסי נתונים של מערכות בריאות, מחקרי רישום תרופות ואף מחקר בסיס נתונים מישראל) עם מעל 350,000 מטופלים נמצאו שיעורי דמם אשר אינם שונים מאלה שתוארו במחקרים הקליניים ואף נמוכים יותר בחלק מהמחקרים - זאת בהינתן שמדובר לא במחקר קליני אלא בחולי קהילה הנמצאים באופן טבעי בסיכון מוגבר לדמם (מבוגרים, מחלות רקע או טיפולים תרופתיים במקביל, משקל גוף נמוך ונוכחות אי ספיקת כליות). לדוגמא, המחקר הגדול ביותר היה ה-minisentinel האמריקאי (מחקר יזום FDA) שבדק 134,000 חולים על פרדקסה{{הערה|שם=הערה9| 131:157 ;2015 Circulation}}. מחקר זה הוכיח יעילות מצויינת של פרדקסה במניעת אוטם מוחי איסכמי ואף ירידה מובהקת מאד בתמותה (שהגיעה עד ירידת סיכון של כ-30% במטופלי פרדקסה במינון 300 מ"ג ליממה) תוך כדי ירידה בולטת בסיכון הדימומי החמור ביותר - דמם מוחי. במחקר נצפתה ירידה של 66% בסיכון לדמם מוחי (לעומת קומדין) ללא שנצפה עודף דמם באופן כללי (Major bleeding events). מחקר קוהורט בריטי{{הערה|שם=הערה10|BMJ 2015:350: h1857}} ונערך בכ-93,000 מטופלים מצא כי גם לפרדקסה ולקסרלטו היה סיכון נמוך יותר לדמם מדרכי עיכול בהשוואה לקומדין למעט מטופלים בני 76 שנים ויותר. במחקר אשר בדק בסיס נתונים גדול של שירותי בריאות כללית וכלל מעל ל-18,000 חולים נמצא מ לכל 100 מטופלים, שיעור הדמם תחת קומדין היה 3.9 לעומת שיעור נמוך יותר של 2.8 תחת פרדקסה (300 מ"ג ליממה) ו-4.3 תחת קסרלטו. |
==תוצאת הדמם== | ==תוצאת הדמם== | ||
גרסה מ־14:34, 3 במרץ 2016
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| נוגדי קרישה חדשים – בטיחות הטיפול | ||
|---|---|---|
| New oral anticoagulants – Safety of treatment | ||
| יוצר הערך | ד"ר אהרן לובצקי | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – תרופות נוגדות קרישה חדשות
השימוש בנוגדי קרישה החל לפני כ-60 שנה ומאז הפכה Coumadin (Warfarin) לתרופת הקרישה הפומית השכיחה ביותר. השימוש היה בעיקר בחולים עם פקקת ורידים תסחיפית ובחולים עם מסתמים מלאכותיים, אך משנות ה-80 וה-90 של המאה ה-20 החלו להופיע מחקרים שתארו את היעלות של Coumadin בחולים עם פרפור עליות שלא על רקע של מחלת מסתמים. מחקרים אלו סוכמו במטא-אנליזה[1] אשר הוכיחה את היתרון העצום של Coumadin (לעומת העדר טיפול) בהורדת הסיכון לאוטם מוחי. לאור פרסומים אלו השתנה הטיפול בפרפור עליות והתוויה זו הפכה, נכון להיום, להתוויה השכיחה ביותר למתן Coumadin לערך 2/3 מן המטופלים). עם זאת הטיפול ב-Coumadin אינו מושלם. טיפול זח כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור השונה מאדם לאדם, כרוך באינטראקציות רבות עם תרופות ומזון ומחייב היענות טובה של החולים לטיפול. מסיבות אלו, למרות העדויות על יעילות ה-Coumadin, הטיפול לא ניתן לכל המטופלים אלא רק למחציתם[2] ומתוך האנשים שטופלו ב-Coumadin, כרבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפל אחת[3]. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו Coumadin ודבקו בטיפול לא היו מאוזנים היטב עם ערכי INR (International Normalized Ratio) מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זה נמצא נכון גם לגבי מטופלים בישראל[4].
ברור, אפוא, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל"נישה" זו מספר תרופות חדשות אשר מתכוונות לתת מענה לחסרונות הכרוכים בטיפול ב-Coumadin, בד בבד עם יתרון פוטנציאלי מבחינת יעילות ובטיחות הטיפול. ארבע תרופות חדשות נבדקו במחקרים גדולים בעולם בהתוויה של פרפור עליות, מהן שלוש תרופות קיימות בשימוש בארץ. המאפיין של התרופות הוא שכולן הן מעכבות ישירות של חלבון המטרה שלהן (ואינן זקוקות ל"תיווך" של חלבונים אחרים במו אנטיתרומבין) והן ניטלות פומית. ההבדל ביניהן הוא בחלבון המטרה: שתי תרופות (Rivaroxaban ובשמה המסחרי Xarelto ו-Apixaban, בשמה המסחרי Eliquis) הן מעכבות ישירות של פקטור x לקרישת הדם בעוד ש-Dabigatran (Pradaxa) היא מעכבת תרומבין. תרופות אלה נבדקו במספר מחקרים גדולים מאד (מעל ל-50,000 חולים עם פרפור עליות) בהם נבדקו היעילות והבטיחות בטיפול בנוגדי קרישה חדשים לעומת הסטנדרט המקובל, Coumadin. ככלל, נמצא במחקרים אלה כי הייתה ירידה משמעותית בשיעור אוטם מוחי המורגי עם אפקט דומה על הסיכון של אוטם מוחי איסכמי[5].
בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים
המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התרופות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו רואים בשנים האחרונות ירידה ממשית בשימוש ב-Coumadin ועלייה משמעותית בשימוש בתרופות נוגדות הקרישה החדשות. בד בבד עם השינוי מסתבר כי הרופאים המטפלים מוטרדים מאד מנושאים של בטיחות המטופל. במחקר קוהורט (Cohort) גדול מדנמרק נשאלו הרופאים לגבי הגורמים אשר משפיעים על בחירת Coumadin או תרופות נוגדות קרישה חדשות (הבחירה במחקר זה הייתה Pradaxa) לטיפול בפרפור. מתוך שישה קריטריונים עליהם הצביעו הרופאים שלושה קריטריונים היו קשורים בבטיחות המטופל - גיל החולה, נוכחות אי ספיקת כליות והחשש מפני אוטמים בשריר הלב[6] וכי לנוכח גורמי סיכון (חולים מבוגרים מגיל 80) בחרו הרופאים ברובם מינון נמוך יותר לעומת חולים צעירים יותר. במחקר אחר[7] לכשנשאלו רופאים לגבי המחסומים המפריעים להם לרישום של תרופות נוגדות קרישה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעונים העיקריים החשש מפני תופעות דמם והיעדר אנטידוט (Antidote) לנטרול אפקט התרופה.
בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קרישה בכלל) נמדדת בשלוש שאלות מרכזיות:
- מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכרוך בטיפול
- אם מתרחש אירוע דמם - מהי התוצאה שלו
- כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה (כמו לפני ניתוח דחוף)
הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול בהשואה לסיכון לדמם תחת טיפול ב-Coumadin
הסיכון לדמם נבדק במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה[5]. כאשר מדובר בדמם מג'ורי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת Coumadin (בחלק מהתרופות והמינונים) או בסיכון דמם שאינו שונה מזה של Coumadin. הסיכון לדמם מוחי היה נמוך מאד ומובהק לעומת הסיכון בקרב נוטלי Coumadin. גם במחקרים בחולים שטופלו בהתוויה של פקקת ורידים תסחיפית נמצא במטא-אנליזה כי הסיכון לאירוע דמם מג'ורי היה נמוך בכ-30% במטופלי התרופות החדשות לעומת Coumadin[8]. מעבר לכך, בחולים עם פרפור עליות הצטבר ניסיון קליני ניכר במשך השנים האחרונות. עד היום בתשעה מחקרי קוהורט בעולם (מחקרי קוהורט, בסיסי נתונים של מערכות בריאות, מחקרי רישום תרופות ואף מחקר בסיס נתונים מישראל) עם מעל 350,000 מטופלים נמצאו שיעורי דמם אשר אינם שונים מאלה שתוארו במחקרים הקליניים ואף נמוכים יותר בחלק מהמחקרים - זאת בהינתן שמדובר לא במחקר קליני אלא בחולי קהילה הנמצאים באופן טבעי בסיכון מוגבר לדמם (מבוגרים, מחלות רקע או טיפולים תרופתיים במקביל, משקל גוף נמוך ונוכחות אי ספיקת כליות). לדוגמא, המחקר הגדול ביותר היה ה-minisentinel האמריקאי (מחקר יזום FDA) שבדק 134,000 חולים על פרדקסה[9]. מחקר זה הוכיח יעילות מצויינת של פרדקסה במניעת אוטם מוחי איסכמי ואף ירידה מובהקת מאד בתמותה (שהגיעה עד ירידת סיכון של כ-30% במטופלי פרדקסה במינון 300 מ"ג ליממה) תוך כדי ירידה בולטת בסיכון הדימומי החמור ביותר - דמם מוחי. במחקר נצפתה ירידה של 66% בסיכון לדמם מוחי (לעומת קומדין) ללא שנצפה עודף דמם באופן כללי (Major bleeding events). מחקר קוהורט בריטי[10] ונערך בכ-93,000 מטופלים מצא כי גם לפרדקסה ולקסרלטו היה סיכון נמוך יותר לדמם מדרכי עיכול בהשוואה לקומדין למעט מטופלים בני 76 שנים ויותר. במחקר אשר בדק בסיס נתונים גדול של שירותי בריאות כללית וכלל מעל ל-18,000 חולים נמצא מ לכל 100 מטופלים, שיעור הדמם תחת קומדין היה 3.9 לעומת שיעור נמוך יותר של 2.8 תחת פרדקסה (300 מ"ג ליממה) ו-4.3 תחת קסרלטו.
תוצאת הדמם
על שאלה זו קיימת תשובה במטא-אנליזה[11] אשר השוותה את התמותה בחולים מטופלי פרדקסה או קומדין אחרי אירוע של דמם מג׳ורי. ההשוואה הוכיחה כי גם ללא כל טיפול לנטרול האפקט (אנטידוט) שיעור התמותה היה 9.1% במטופלי התרופות החדשות, לעומת 13% במטופלי קומדין. לאחרונה במטא-אנליזה אחרת[12] נמצא כי טיפול בנוגדי קרישה חדשים מוריד את הסיכון לדמם קטלני בחולי פרפור עליות ב-32% ובחולים לאחר פקקת ב-46% (ללא טיפול באנטידוט).
טיפול במקרה של דמם או בצורך בהפסקה דחופה של הטיפול
לשאלה זו קיימת תשובה חדשה ועדכנית. מלל החשש מתופעות דמם והסתייגויות שהובעו בעבר על הצורך לרשום תרופה ללא קיום אנטידוט התנהלה עמדה נמרצת בתחום זה במעבדות המחקר. התוצאה, נכון להיום, היא קיום של אנטידוט למעכבי תרומבין (וגם למעכבי פקטור x). חברת בורינגר (מפתחת פרדקסה) פיתחה אנטידוט לתרופה. האנטידוט הוא למעשה נוגדן שעבר מודיפיקציה והפרגמנט Fab שלו מסוגל לקשור דביגטרן באפיניות מאד גבוהה (פי 350 מן האפיניות לתרומבין) ללא קשירה של חלבוני קרישה אחרים וללא כל השפעה על בדיקות מעבדה (של מערכת הקרישה או תפקוד טסיות) והוא מסוגל לנטרל את האפקט של דביגטרן על תרומבין תוך דקות ספורות[13]. שמו של הנוגדן idarucizumab. מינון הנוגדן האופטימלי נבדק במחקר שנערך על 110 מתנדבים בריאים[14] במחקר אקראי כפול סמיות אשר קיבלו טווח מינונים בין 20 מ״ג ועד 8 גרם של הנוגדן (לעומת פלצבו) בעירוי לווריד שנמשך 5 דקות בזרוע מחקר אחת לעומת שעה בזרוע המחקר השנייה. נמצא כי לאחר העירוי מגיע הנוגדן לשיא רמתו תוך דקות ספורות עם זמן מחצית חיים של כ-45 דקות. בתת קבוצה של המחקר קיבלו 47 מתנדבים בריאים טיפול מקדים בפרדקסה במינון מקדים של 220 מ"ג ליממה למשך 3 ימים רצופים[15] ושם נבדקה בטיחות מתן הנוגדן כמו גם פעולתו לניטרול פרדקסה. נמצא כי מתן של הנוגדן ניטרל לחלוטין את האפקט של פרדקסה תוך זמן קצר של דקות (בכל שיטות המעבדה שנבדקו) כאשר מינון הנוגדן היה גדול מ-2 גרם. לנוגדן היה משך פעולה ארוך ולא היה צורך במתן מנה נוספת של נוגדן. בבדיקה של הנוגדן באוכלוסיות בסיכון דמם מוגבר - חולים מבוגרים וחולים עם ירידה בתפקוד כלייתי, נמצא כי עירוי הנוגדן פעל בדיוק כמו בחולים האחרים עם ניטרול מהיר ומוחלט של פרדקסה תוך דקות ספורות[16] וכי לאחר עירוי הנוגדן אין שום השראה של "תנגודת" לפרדקסה, וחידוש פרדקסה בנבדקים אשר קיבלו את עירוי הנוגדן הביא אותם מיד עם חידוש הטיפול לרמה תרפואיטית רצויה.
מבחינת בטיחות - נצפו תופעות לוואי מינוריות בלבד ממן קבלת הנוגדן. יעילות ובטיחות הנוגדן נבדקה גם בחיים ה"אמיתיים". בדיווח ראשון של מחקר ה-RE-VERSE[17] מתוארות תוצאות של עירוי הנוגדן ל-90 חולים אשר התייצגו לחדרי מיון ברחבי העולם עם תופעות של דמם חמור או לפני פעולות ניתוחיות דחופות המחייבות עצירה מיידית של הטיפול נוגד הקרישה. גם בדיווח ראשוני זה נצפה היפוך האפקט של פרדקסה בצורה מהירה מאד (תוך דקות) ומוחלטת ללא תלות באינדיקציה למתן הנוגדן (דמם או הכנה לניתוח). האפקט של מתן עירוי הנוגדן היה ממושך ונמדד עד 24 שעות לאחר העירוי. במקביל, נבדקו זמני הקרישה של החולים ורמת פרדקסה חופשית בפלזמה. זמני הקרישה "התנרמלו" תוך דקות ורמת פרדקסה חופשית בפלזמה ירדה לערכים נמוכים וחסרי משמעות קלינית ברוב החולים תוך זמן קצר. מתוך החולים אשר עברו טיפול כירורגי או פולשני בהתוויה לניטרול פרדקסה דווחה המוסטזיס תקינה ב-93%. בטיחות התרופה נמצאה כטובה ורק בחולה בודד (אשר לא קיבל טיפול מחודש בנוגדי קרישה לאחר נטרול ראשוני של הטיפול בפרדקסה) נצפה אירוע תרומבוטי. יש לציין כי מחקר זה עדיין מגייס חולים בעולם ומספר חולים אף גוייסו בישראל.
מעכבי פקטור x ניתנים אף הם לסתירה וחברת Portola מפתחת אף היא אנטידוט למעכבי פקטור x (שמו andexanet alfa) אשר נמצא עדיין במחקר אך הוכיח תוצאות טובות ראשונות אם כי מתעורר לעתים הצורך לתת מנה נוספת של האנטידוט. יש לציין כי בפיתוח קיים אנטידוט שלישי (aripazine) אשר מנטרל את שני סוגי התרופות החדשות במנגנון לא ידוע. תרופה זו נמצאת בשלבי פיתוח ומחקר ראשוניים מאד.
סיכום
תרופות נוגדות קרישה חדשות אכן נראות כעתיד של הטיפול נוגד הקרישה בחולים עם פרפור עליות. בטיחות תרופות אלה נמצאה כטובה עם שיעורי דמם שאף נמצאו נמוכים מן המחקרים הקליניים. קיום של אנטידוט למקרה הצורך מקנה, ללא ספק, תחושה נוספת של בטחון בטיפול ולכן נושא בטיחות הטיפול אינו מהווה מכשול בבחירת תרופות אלה בחולה המתאים.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- ↑ 46:857ו;2007 Ann Int Med
- ↑ Stroke 2006:37:1075
- ↑ 5:2689ו1;2007 Circulation
- ↑ JAHA2015;4:e001486
- ↑ 5.0 5.1 BMJ open 2014;4: e004301
- ↑ 7:77 ;2015 Europace
- ↑ 168:239 Am Heart Journal
- ↑ 312:1122;2014 JAMA
- ↑ 131:157 ;2015 Circulation
- ↑ BMJ 2015:350: h1857
- ↑ 128:2325:2013 Circulation
- ↑ 1204:101;2015 Heart
- ↑ 3554 :121;2013 Blood
- ↑ 2015:113:943 TH
- ↑ 386:680;2015 Lancet
- ↑ Glund S , American Society of Hematology meeting 2014
- ↑ NEJM June 2015
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד״ר אהרן לובצקי, מנהל יחידת הקרישה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר