נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer - BRCA

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

נטייה גנטית לסרטן השד והשחלות - קבוצות סיכון מעבר ל-BRCA
Non-BRCA hereditary predisposition for ovarian and breast cancer
יוצר הערך	פרופ' איתן פרידמן, האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – נטיה גנטית לסרטן השד והשחלות

סרטן השד היא מחלת הסרטן השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל: כ-4,000 נשיח מאובחנות מדי שנה כחולות במחלה זו. במרבית המקרים, לחולות הלוקות בסרטן השד, אין קרובות משפחה מדרגה ראשונה או שנייה, שחלו אף הן בסרטן השד או השחלות (למעט מקרים ספוראדיים). עם זאת, אצל כ-15-20% מחולות סרטן השד, יש חולה נוספת במשפחה שחלתה בסרטן שד. מקרים אלה נקראים מקרים משפחתיים, אצל כ-5-10% מחולות אלו ניתן לזהות צבר של מקרי סרטן משפחתי המתאים לתבנית הורשה אוטוזומלית דומיננטית (מקרים מורשים).

במקרים המשפחתיים אין עדיין זיהוי מדויק של הגנים הקשורים לצבר לא שיגרתי זה, של מקרי סרטן שד. בחלק מהמקרים המורשים ניתן לאתר מוטציות העוברות בתורשה בתאי האב, במספר גנים. שני הגנים העיקריים והמוכרים שזוהו כמעט לפני 20 שנה, הם הגנים BRCA1 ו-BRCA2.

יש מספר נקודות ייחודיות שכדאי לזכור בהקשר של מוטציות בתאי האב בשני הגנים הללו, בעיקר בהשוואה בין המצב הכלל-עולמי למצב בישראל: בעולם תוארו (בספרות המקצועית) קרוב ל 4,000 מוטציות שונות בגנים אלה, כשבמרביתן קיימת מוטציה ייחודית לכל משפחה. לעומת זאת בקרב נשים יהודיות תוארו כ-100 מוטציות בגנים אלה, מתוכן רק כעשר תוארו ביותר משתי משפחות. מתוך עשר המוטציות הללו, שלוש נחשבות לשכיחות ביותר: 185delAG 5382lnsC בגן BRCA1 ו-6174delT בגן BRCA2. אחת משלוש המוטציות הללו מאותרות בכ-12%-10% ממקרי סרטן השד בנשים ממוצא אשכנזי, ובכ-40% ממקרי סרטן השחלה בנשים ממוצא זה. שיעורים גבוהים יותר מתגלים במשפחות בהן מאותר צבר לא שיגרתי של סרטן שד, יחד עם סרטן שחלות. יתרה מזו, אחת משלוש המוטציות הללו מאותרת בקרב 2.5% מהאוכלוסייה האשכנזית הכללית, ללא קשר לנוכחות מקרים אישיים או משפחתיים של סרטן.

השוני בין נשאיות של מוטציות בגן BRCAI לנשאיות של מוטציות בגן BRCA2

איתור מוטציה בגנים BRCA1, BRCA2 מהווה ללא ספק, מדד טוב ואובייקטיבי בעזרתו ניתן לנבא מהי רמת הסימן לפתח סרטן שד וסרטן שחלות, ומהי מידת הסיכון בקרב נשים בריאות שנמצאו נשאיות של מוטציות בגנים אלה לחלות במרטן. מחקר מקיף שנעשה בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לגנטיקה - The Israel Genetics Consortium, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן) מצביע על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של מוטציות ב-BRCA2 (מדובר כאמור במוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של המוטציה BRCA1 יש סיכון של כ-80% לחלות כסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 75. לנשאיות של המוטציה BRCA2 יש מיכון של כ־35% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 75. מדובר בסיכון גבוה למדי, בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה, המצויות בסיכון של 13%, לחלות בסרטן שד, כאשר הסיכון לחלות בסרטן השחלה במהלך חייהן, עומד על 1.4% בלבד. ממחקרים שנערכו בעולם, על טווח מוטציות נרחב, נמצא טווח סיכונים רחב יותר לחלות בסרטן שד או שחלה. ההבדלים נובעים בכל הנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות מוטציות בגנים מסוג BRCA, מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים שאינן נשאיות של הגנים הללו.

איתור מוטציות משפחתיות ייחודיות

במשפחות בהן לא אותרו המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אבל הסיפור המשפחתי יכול להצביע על רקע תורשתי העלול לגרום לסרטן השד, יש מקום להרחיב את הבירור הגנטי ולנסות לאתר מוטציות "פרטיות" בגנים אלה, קרי מוטציות ייחודיות לכל משפחה ומשפחה. ממחקרים שונים בנושא זה התברר, כי במשפחות ממוצא אשכנזי, כ-5% מהנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אינן נושאות את אחת משלוש המוטציות השכיחות שהוזכרו לעיל.

מסיבה זו אותן נשאיות אינן מאותרות על ידי הבדיקות המתבצעות באופן שגרתי, ולפיכך איתור המוטציה המשפחתית מחייב ריצוף שלם של שני הגנים הללו, כאשר ישנה עדיפות לבדוק את הנושא לעומק במשפחות בהן התגלו מקרי סרטן בעבר. לגבי נשים שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית כבית החולים תל השומר (ע"ש שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ 9% מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. גם כמקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנימ, היא אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו- BRCA2, מאחר ובחלק מהמקרים קיימות מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת MLPA ‏ ( Multiplex Ligation - dependent Probe Amplification). עד כה אותרו בשיטה זו שינויי מבנה בגנים BRCA1 ,BRCA2 אצל כמה משפחות יהודיות (פחות מחמש).

יודגש שהמומציות בגנים BRCA1 ו- BRCA2 מאותרות רק בכ-30% מהמשפחות שבהן יש עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן יש שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-85%.

לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה.

מאז שהגנים BRCA1 ו- BRCA2 בודדו בשנת 1994 ו-1995 ,נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו - לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי.

בטבלה מס' 2 מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת המיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

בדומה לישראל, נם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי - תורשתי. בטכנולוגיה חדישה הנקראת "ריצוף של הדור הבא" - Next Generation Sequencing (שיטות בדיקה המספקות אינפורמציה לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קייםת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימיס גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה (VUS - Of Unknown Significance Variants) - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד 15%) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית.

מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה לבדיקה גנטית על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות

• במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים BRCA1 ,BRCA2 ,RAD51C ובהיסטוריה המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול כריתת שחלות המפחיתה באופן משמעותי את המיכון ללקות בסרטן השחלות.
• איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסם על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות.

המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו-צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי ד.נ.א ועוד. החלק הארי של םחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות.

במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-2000), נעשה שימוש בםמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים GWA ‏(Genome-wide Association) אכן איתרו כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח מרסן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך ונובר בטכנולוגיה חדשה בשם WES‏ (Whole Exome Sequencing). מדובר בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 23,000 הגנים הקיימים בגנום האנושי.

במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשימ המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו.

אחת המסקנות מגישה זו היא, שייתכן והנטייה המורשת לסרטן שד ושחלות בגנים שונים מ- BRCA2 BRCA1, היא מורכבת יותר: קרוב לוודאי שתהיינה מוטציות פתוגניות שיאותרו במספר בודד של משפחות, בכמות גנים רבה, כשבכל משפחה יאותר גן אחר. אפשרות נוספת היא שהרקע הגנטי נובע משינויים במבנה ובמספר עותקי הד.נ.א., ולא משינויי רצף. אפשרות נוספת היא שקיימים שינויים באזורי הבקרה של הגנים, ולא שינויי רצף בתוך הגנים עצמם.

טבלאות

טבלה 1 - Breast cancer susceptibility genes

Apostoloj P, Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013,2013:747318. Epub 2013 Mar 21 [1]

Syndrome	Gene or locus (chromosomal location)	Neoplasm	Lifetime risk
Genes with high-penetrance mutations
Hereditary breast/ovarian cancer syndrome	BRCA1 (17q12-21)	Female breast, ovarian cancer	40-80%
	BRCA2 (13q12-13)	Male and female breast, ovarian, prostate, and ancreatic cancer	20-85%
Li-Fraumeni syndrome	TP53 (17p13.1)	Breast cancer, sarcomas, leukemia, brain tumours, drenocortical carcinoma, lung cancers	56-90%
Cowden syndrome	PTEN (10q23.3)	Breast, thyroid, endometrial cancer Other: benign hamartomas, macrocephaly	25-50%
Peutz-Jeghers syndrome	STK11 (19p13.3)	Breast, ovarian, cervical, uterine, testicular, small bowel, and colon carcinoma Other: Hamartomatous polyps of the small intestine, mucocutaneous pigmentation	32-54%
Hereditary gastric cancer	CDH1 (16q22.1)	Hereditary diffuse gastric, lobular breast, colorectal cancer	60%
Moderate-penetrance mutations
ATM- related	ATM (11q22.3)	Breast and ovarian cancers	15-20%
CHEK2- related	CHEK2 (22q12.1)	Breast, colorectal, ovarian, bladder cancers	25-37%
PALB2-related	PALB2 (16p12.1)	Breast, pancreatic, ovarian cancer, male breast cancers	20-40%
Moderate risk breast/ ovarian cancer	BARD1 (2q34-q35), BRIP1 (17q22-q24), MRE11A(11q21), NBN (8q21), RAD50(5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2(7q36.1), RAD51D(17q11), ABRAXAS (4q21.23)	Breast and ovarian cancers	variable

טבלה מס' 2 : מוטציות בגנים הקשורים לסרטן שד ושחלות (שאינם BRCA1 ,BRCA2) באוכלוסייה בישראל

פרסום	מספר המוטציות	הגן
Laitman et al 2007	missense 3	CHEK2
Catucci et al 2012 [4]	missense 1	BRIP1
Figer etal 2002 [2]	None	PTEN
Ohayon etal 2005 [3]	None	TP53
Catucci etal 2012 [4]	PALB2 None
Kushnir etal 2012 [4,5]	None	RAD51C

סיכום

החיפוש אחרי הגורמים הגנטיים הנוספים, מלבד הגנימ המוכרים, האחראיים לנמייה המורשת לפתח מרטן שד ושחלות הנו שטח םחקר׳ עכשווי, שביישום נכון ומושכל של הטכנולוגיות הקיימות והםתפתחות, יכול להגדיל משמעותית את מ0פר המשפחות בהן מאותר שינוי גנטי. מידע זה יאפשר מתן ״עוץ אונקוגנט׳ המבוסס על הגנטיקה ולא רק על הקליניקה, כדי להתוות את המעקב המתאים לנשימ הנמצאות בסיכון, ולהציע אפשרויות של ניתוחימ מפחית, סיכון. נוסף על כך ייעוץ כזה יאפשר להסיר את התג'אישה בסיכון גבוהי, מנשים שאינן נושאות את השיגוי הגנטי המשפחתי. בכך ניתן יהיה להקל על נשים אלו בהיבט הנפשי-פםיכולוג׳, ולמנוע מהן את הצורך בביצוע בדיקות מעקב רבות ותכופות, על כל המשתמע מכך. רשימת 0פרות 1. Apostolou p Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int. 2013:2013:747318. Epub 2013 Mar 21. 2. Figer A, Kaplan A, Frydman M, Lev D, Paswell J, Papa MZ, Goldman B, Friedman E, et al. Germline mutations in the PTEN gene in Israeli patients with Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome and women with familial breast cancer. Clin Genet. Oct;62(4):298-302. 3. Ohayon T, Gershoni-Baruch R, Paps MZ, Distelman Menachem T, Eisenberg Barzilai S, Friedman E. The R72P P53 mutation is associated with familial breast cancer in Jewish women. Br) Cancer. 2005 Mar 28;92{6):1144-8. 4. Catucci I, Milgrom R. Kushnir A. Laitman Y. Paluch-Shimon S. Volorio S, Ficarazzi F, Bernard L, Radice P, Friedman E, Peterlongo P. Germline mutations ir BRIP1 and PA LB 2 in Jewish high cancer risk families. Fam Cancer. 2012 Sep; 11(3):483-91. 5. Kushnir A, Laitman Y, Shimon SP, Berger R, Friedmar E. Germline mutations in RAD51C in Jewish high cancer risk families. Breast Cancer Res Treat. 2012 Dec;136(31:869-74. 6. Snaps K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S, Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012 Juki 34(1 ):429-33.

טבלה 3 .on : תוצאות הגישה המוזכרת לעיל(WES) במחקר אחד שנערך בקרב אוכלו0יית נשים ב0יכון גבוה ממוצא אירופאי Confirmed heterozygous truncating variants in familial breast cancer probands with mutations in known breast cancer predisposition genes.

ID Gen* Truncating mutation Disease Association 1 BRCAZ c.7»77-IG>C Breast -ovarian cancer (mo no allelic), FA-D1 (biallelic) BR1X1 c.793-2_793-linsA CASP5 C.I13S+IOT CXCL6 c.239_.240insT FlUPt c.303delG HEATR7B c.2214+5A>G IGSF2I c.479-2T>A MLL4 c.3059_3060dupG PTCHD3 c.923_924dupG SLAMFG c.321G>C.p.Y107X SMARCD2 c.374G>A.p.RI36X SSX9 c.MOdeIC TNFAIP6 c.WO>A, p.W30X 2 CHEKI c.UOOdelC Breast cancer (monoallelic) C2arfB3 e.l3M->2A>T CFHR5 c.4S6_487insA Membra no proliferative Glomerulonephritis. Type II PPEF2 c.!960G>A,p.R654X SERPINI2 c.628_629delAC נ CHF.K2 c.658T>A, p.K220X Breast cancer (monoallelic) ABCCM C.28I30G, p.S938X DNMT3A c.l025_1026insC AML EPS8LI c.l514_1515dupT FTMT c.436A>T,p,K146X LOC64702 c.303_3MdelAT MCAT c.729*-lG>T NOD2 c.3019_302QdUpC Crohn disease (monoallelic) PRMT7 c.l056-IG>T PRSS7 c.2042_2043dupT Enterokinase deficiency (biallelic) VPS13B c.6732+IG>A Cohen syndrome (biallelic) WRN c.l230J23linsA Werner syndrome (bi!allelic) ZNF451 c.488G>G/A. p.W163X ZNFS82 C.I36+1G>T 4 ATM C.43960T, p.RI466X Breast cancer (monoallelic), ataxia telengi ectasia (biallelic) FETUB c.l27_128insCA K1AA1919 c.614delT SLC26AI0 C.14830T. p.R495X ID Gene Truncating mutation Disease Association rAOKl c.2544+SA>G ZIM2 C.15UOT. p.RSOSX

Snape K, Ruark E, Tarpey P, Renwick A, Turnbull C, Seal S. Murray A, Hanks S, Douglas J, Stratton MR, Rahman N. Predisposition gene identification in common cancers by exome sequencing: insights from familial breast cancer. Breast Cancer Res Treat. !012 Jul:134(1):429-33 [6!

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' איתן פרידמן, מנהל היחידה האונקוגנטית ע"ש סוזן לוי גרטנר מכון גנטי מנהל מרפאת מרכז מירב לנשים במיכון גבוה לפתח מרטן שד, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, רמת גן

הנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות -קבוצות מיכון מעבר ל-BRCA