הצגת המקור של הדף "סוכרת וויטמין Diabetes and vitamin D - D"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סוכרת וויטמין D 
|שם לועזי= Diabetes and vitamin D
|שמות נוספים=ויטמין D וסוכרת – פאטה מורגנה קלינית? 
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= פרופ' יאיר ליאל {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[סוכרת]], [[ויטמין D]]}}
המעבר בין שנות השישים לשנות השבעים של המאה ה-20 סימן את תחילת תקופת התחייה של המחקר ב[[וויטמין D]], שהתפתח לאטו במהלך המאה ה-19 ובתחילת המאה ה-20, וכלל תצפיות שתרמו להבנת הקשר שבין קרינת השמש למשק ה[[סידן - Calcium|סידן]] ולמטבוליזם השלד. ב-1936 הסתיים אפיונו של המבנה הכימי של ויטמין D, והמחקר בוויטמין D קפא, במידה רבה, עד תחילת שנות השבעים, עם גילוי D{{כ}}<sub>2</sub>{{כ}}(OH){{כ}}1,25 על ידי קבוצתו של DeLuca, ופענוח מסלול הייצור והשפעול של ויטמין D - ייצורו בעור כפרו-הורמון (Prohormone) בהשפעת קרינת אור UVB {{כ}}(Ultraviolet B), השפעול הראשוני ב[[כבד פיזיולוגיה|כבד]], יצירת D{{כ}}(OH){{כ}}25, והשפעול הסופי באמצעות alpha-hydroxylase{{כ}}-1{{כ}} D<sub>3</sub> {{כ}}Hydroxyvitamin-{{כ}}25 להפקת החליף (Metabolite) הפעיל, D{{כ}}<sub>2</sub>{{כ}}(OH){{כ}}1,25, ב[[כליה]].

גילויים אלו הגדירו מערכת הורמונלית משולבת - [[הורמון פאראתירואיד - Parathyroid hormone|הורמון בלוטת יותרת התריס]] (PTH{{כ}}, Parathyroid Hormone) וויטמין D - ששולטת על ריכוז הסידן החוץ תאי. קולטנים תוך-תאיים לוויטמין D זוהו לראשונה ב-1979 ואותרו לאחר מכן כמעט בכל תאי הגוף - נתון שרמז להשפעה פיזיולוגית של ויטמין D במערכות גוף נוספות, מלבד אלו הקשורות במשק המינרלים והעצם.

מחקרים מעבדתיים מצביעים על מנגנונים אפשריים יעילים שבאמצעותם אפשר לווסת רבים מהמנגונים הלקויים ב[[סוכרת]] מ[[סוכרת מסוג 1|סוג 1]] ומ[[סוכרת מסוג 2 - Type 2 diabetes|סוג 2]]. מחקרים אפידמיולוגיים רבים תומכים בקשר בין חסר בוויטמין D לבין תחלואה בסוכרת, אולם תוצאות המחקרים ההתערבותיים-המבוקרים המעטים שפורסמו הן הססניות ומדגישות את הפער שבין הסביבה המעבדתית, המעוקרת (Sterile) והמבוקרת לבין המציאות הקלינית המורכבת. למרות ניסיונות לתקנון, חלק מהמחקרים התצפיתיים מעוותים בגלל היעדר תקנון לערפלנים ידועים (לא כל שכן לאפשרות של קיומם של ערפלנים סמויים). עובדה זו אינה שוללת לחלוטין קיומה של השפעה מטיבה של ויטמין D על מהלך מחלת הסוכרת, אך מעמידה אותה בפרופורציה לעומת גורמי סיכון אחרים. יש לקוות שמחקרים התערבותיים מבוקרים, דוגמת מחקר VITAL - המנוהל בחסות מכוני הבריאות של ארצות הברית, החל ב-2012 וצפוי להסתיים ב-2017, ובוחן השפעת ויטמין D ו/או [[אומגה 3|אומגה-3]] על הארעות סרטן ו[[מחלות לב וכלי דם|מחלות של הלב וכלי הדם]] - יוכלו לספק הבנה ברורה יותר לגבי יכולות קידום הבריאות של ויטמין D מחוץ למערכת השלד בכלל ובסוכרת בפרט.

==מחקרים היסטוריים על הקשר בין ויטמין D ל[[סוכרת]]==
אף שיש הרואים רמז ראשון לזיקה שבין ויטמין D לסוכרת במחקר של Campbell ואחרים{{הערה|שם=הערה1|Campbell IT, Jarrett RJ, Keen H. Diurnal and Seasonal Variation in Oral [[t:גלוקוז - Glucose|Glucose]] Tolerance: Studies in The Antarctic. Diabetologia. 1975;11:139-145.}} - שתיארו שינויים עונתיים בסבילות ל[[גלוקוזה - Glucose|סוכר]] במתנדבים צעירים ובריאים במחנה מחקר באנטארקטיקה - ספק אם אפשר לייחס את הממצאים לשינויים ברמת ויטמין D, שכן ויטמין D לא נמדד ולא נמסרו פרטים על שימוש בתוספי ויטמין D. אפשר להניח שגם בקיץ חשיפת העור לשמש הייתה ככל הנראה מזערית, שכן הטמפרטורה בקיץ לא עלתה על C{{כ}}0°; ואפילו נחשף העור לשמש - הזווית החדה של השמש באנטארקטיקה מונעת במידה רבה חדירה של קרינת UVB לצורך יצירה ממקור פנימי (Endogenous synthesis) של ויטמין D. מכל מקום, האפשרות שההבדלים שנצפו קשורים בוויטמין D לא הוזכרה על ידי המחברים, אשר העלו אפשרויות אחרות.

ההתייחסות המפורשת הראשונה להשפעה הדדית בין סוכרת וויטמין D הופיעה ב-1976, במחקר שבדק ספיגת סידן בהשפעת ויטמין D במעי של חולדות סוכרתיות, וזאת לנוכח דיווחים קודמים על הפרעה בספיגת סידן בחולדות סוכרתיות{{הערה|שם=הערה2| Schneider LE, Omdahl J, Schedl HP. Effects of Vitamin D and Its Metabolites on [[t:Calcium|Calcium]] Transport in The Diabetic rat. Endocrinology. 1976; 99: 793-799. }}, ובעקבות זאת, שורה של מחקרים נוספים שבדקו את השפעת ויטמין D על משק הסידן והעצם בחולדות ובבני אדם{{הערה|שם=הערה3| Heath Hr, Lambert PW, Service FJ, Arnaud SB. [[t:Calcium|Calcium]] Homeostasis in Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 1979; 49: 462-466. }} ומטרתם הייתה לספק הסבר לשכיחות גבוהה של [[חוסר מינרלים בעצם]] - אוסטאופניה (Osteopenia), במובנה באותם ימים - בחולי סוכרת.

בתחילת שנות השמונים של המאה ה-20 הופיעו הדיווחים הראשונים על ריכוזים נמוכים יחסית של D{{כ}}(OH){{כ}}25 בחולי סוכרת{{הערה|שם=הערה4| Stepan J, Wilczek H, Justova V et al. Plasma 25-Hydroxycholecalciferol in Oral Sulfonylurea Treated Diabetes Mellitus. Horm Metab Res. 1982; 14:98-100. }},{{הערה|שם=הערה5| Christiansen C, Christensen MS, McNair P, Nielsen B, Madsbad S. Vitamin D Metabolites in Diabetic Patients: Decreased Serum Concentration of 24,25-Dihydroxyvitamin D. Scand J Clin Lab Invest. 1982; 42: 487-491. }}. התגברות העניין בהשפעות החוץ שלדיות של ויטמין D, עם תצפיות שרמזו להשפעות של ויטמין D ברקמות מרכזיות בפתוגנזה של סוכרת, עוררו את המחשבה ואת המחקר לגבי הקשר שבין ויטמין D לסוכרת.

==מנגנון הפעולה של ויטמין D==
D{{כ}}<sub>2</sub>{{כ}}(OH){{כ}}1,25 - החליף הפעיל של ויטמין D - פועל בתיווך קולטנים תוך-תאיים לוויטמין D {{כ}}(VDR{{כ}}, Vitamin D Receptor) הפועלים כגורמי שיעתוק בגרעיני התאים, ומשפיעים על ייצור חלבונים ועל פעילויות תאיות ופיזיולוגיות מגוונות. קיימות עדויות המצביעות על אפשרות ש-D{{כ}}<sub>2</sub>{{כ}}(OH){{כ}}1,25 עשוי להשפיע גם באמצעות קולטנים ממברנליים מהירי תגובה.

קולטנים לוויטמין D זוהו לראשונה ב-1979 ואותרו לאחר מכן כמעט בכל תאי הגוף, לרבות באיי הלבלב ובתאי שומן. יש לציין שלא נצפה ביטוי של קולטנים לוויטמין D בתאי רקמת התָּוֶךְ (Parenchyma) של הכבד ושקיים כיום ספק לגבי נוכחות קולטנים לוויטמין D בתאי שריר{{הערה|שם=הערה6|Wang Y, DeLuca HF. Is The Vitamin D Receptor Found in Muscle? Endocrinology. 2011;152:354-363. }}. 

סמוך ל-1980 - לאחר שתועד התפקיד הפתוגנטי (Pathogenetic) של D{{כ}}<sub>2</sub>{{כ}}(OH){{כ}}1,25 ב[[סרקואידוזיס]] (Sarcoidosis) ובמחלות גרנולומטוטיות (Granulomatous) אחרות - התברר שבניגוד למה שרווח עד אז (ששפעול ויטמין D מתקיים בכליות בלבד), המערכת האנזימטית לשפעול ויטמין D פעילה גם מחוץ לכליות, וזאת תחת בקרה שונה מזו הקשורה לבקרת משק הסידן. האנזים המשפעל, alpha-hydroxylase{{כ}}-1{{כ}} D<sub>3</sub> {{כ}}Hydroxyvitamin-{{כ}}25, זוהה במספר רב של סוגי תאים ורקמות, כולל תאי ביתא (β) בלבלב{{הערה|שם=הערה7| Zehnder D, Bland R, Williams MC et al. Extrarenal Expression of 25-Hydroxyvitamin d(3)-1 Alpha-Hydroxylase. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 888-894. }}. הימצאות קולטנים לוויטמין D בתאי הלבלב רומזת על השפעה אפשרית של המערכת האנדוקרינית (Endocrine) של ויטמין D על פעילות תאים אלו - באופן אנדוקריני-מערכתי (Systemic), או באופן אוטוקריני (Autocrine) או פאראקריני (Paracrine).

הימצאות קולטנים ומערכת שפעול לוויטמין D בתאי שומן{{הערה|שם=הערה8| Li J, Byrne ME, Chang E, et al. 1 Alpha, 25-Dihydroxyvitamin D Hydroxylase in Adipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008; 112: 122-126. }},{{הערה|שם=הערה9| Sato M, Hiragun A. Demonstration of 1 Alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 Receptor-Like Molecule in ST 13 and 3T3 L1 Preadipocytes and Its Inhibitory Effects on Preadipocyte Differentiation. J Cell Physiol. 1988; 135: 545-550. }} ועדות להשפעה מעכבת של D{{כ}}<sub>2</sub>{{כ}}(OH){{כ}}1,25 על התבטאות PPAR-<sub>γ</sub> {{כ}}(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) והתמיינות תאי שומן{{הערה|שם=הערה10| Hida Y, Kawada T, Kayahashi S, Ishihara T, Fushiki T. Counteraction of Retinoic Acid and 1,25-Dihydroxyvitamin D3 on Up-Regulation of Adipocyte Differentiation With PPARgamma Ligand, an Antidiabetic Thiazolidinedione, in 3T3-L1 Cells. Life Sci. 1998; 62: PL205-11. }},{{הערה|שם=הערה11| Kelly KA, Gimble JM. 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 Inhibits Adipocyte Differentiation and Gene Expression in Murine Bone Marrow Stromal Cell Clones and Primary Cultures. Endocrinology. 1998; 139: 2622-2628. }}, רומזות להשפעה של ויטמין D בחולי סוכרת, הן ברמת הלבלב והן ברמת הפריפריה (רקמת השומן).

==סוכרת מסוג 2==
[[סוכרת מסוג 2 - Type 2 diabetes|סוכרת מסוג 2]] היא תסמונת מטבולית מורכבת ורבת פנים המאופיינת בהפרעה בתהליך הפרשת [[אינסולין - Insulin|אינסולין]] מהלבלב וב[[תנגודת לאינסולין - Insulin resistance|תנגודת להשפעת אינסולין]] (Insulin resistence) בכבד וברקמות השומן והשריר. בצורתה הטיפוסית המחלה קשורה ב[[השמנה|עודף משקל]], [[היפרליפידמיה|רמה גבוהה של שומנים בדם]] (Hyperlipidemia) ו[[יתר לחץ דם]], שמובילים לשיעור גבוה של סיבוכים טרשתיים המושפעים, בין השאר, מקיומם של תהליכים דלקתיים. ההשפעה של ויטמין D על סוכרת מסוג 2 נבדקה ברמה התאית, בבעלי חיים ובבני אדם.

===תצפיות בבעלי חיים ובתרביות רקמה===
לאחר שהתגלו קולטנים לוויטמין D בלבלב, נבדקה השפעת ויטמין D על פעילות איי הלבלב, ונמצא שהפרשת אינסולין מרקמת לבלב מחולדה עם חסר בוויטמין D הייתה נמוכה, וכי הוספת ויטמין D לחולדות הביאה לשיפור בהפרשת אינסולין מהלבלב, אך לא השפיעה על הפרשת [[גלוקגון - Glucagon|גלוקגון]]{{הערה|שם=הערה12| Norman AW, Frankel JB, Heldt AM, Grodsky GM. Vitamin D Deficiency Inhibits Pancreatic Secretion of Insulin. Science. 1980; 209: 823-825. }}. תגובה לקויה ל[[גלוקוזה - Glucose#רמות סוכר במבדק העמסת סוכר|העמסת גלוקוז]] נצפתה בחולדות בריאות בעלות חסר בוויטמין D. התגובה תוקנה במידה רבה לאחר תיקון מאגרי ויטמין D, אם כי התיקון לא היה מלא{{הערה|שם=הערה13| Cade C, Norman AW. Vitamin D3 Improves Impaired [[t:גלוקוז - Glucose|Glucose]] Tolerance and Insulin Secretion in The Vitamin D-Deficient Rat in Vivo. Endocrinology. 1986; 119: 84-90. }}. במודל של חולדות עם סוכרת מסוג 2 [חולדות Goto-Kakizaki {{כ}}(GK)] נמצא ריכוז נמוך של  D‏<sub>2</sub>‏(OH)‏1,25 בנסיוב ועדות לפעילות מוגברת של האנזים Hydroxyvitamin d-1-Alpha Hydroxylase{{כ}}-25, שמטה את המסלול המטבולי של ויטמין D בכיוון ייצור D‏<sub>2</sub>‏(OH){{כ}}{{הערה|שם=הערה24| Dunlop TW, Vaisanen S, Frank C, Molnar F, Sinkkonen L, Carlberg C. The Human Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta Gene is a Primary Target of 1Alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3 and Its Nuclear Receptor. J Mol Biol. 2005; 349: 248-260. }},{{הערה|שם=הערה25|Maestro B, Campion J, Davila N, Calle C. Stimulation by 1,25-Dihydroxyvitamin D3 of Insulin Receptor Expression and Insulin Responsiveness for [[t:גלוקוז - Glucose|Glucose]] Transport in U-937 Human Promonocytic Cells. Endocr J. 2000; 47: 383-391. }} (חליף לא פעיל של ויטמין D).

מצב זה עלול להגביר את קצב הפירוק של D‏‏(OH)‏25 במסלול לא יעיל{{הערה|שם=הערה14| Ishimura E, Nishizawa Y, Koyama H, Shoji S, Inaba M, Morii H. Impaired Vitamin D Metabolism and Response in Spontaneously Diabetic GK Rats. Miner Electrolyte Metab. 1995; 21: 205-210. }}. השפעה מתקנת על ריכוז גלוקוז בדם עם טיפול ב-D‏<sub>2</sub>‏(OH)‏1,25 נצפתה בחולדות שמנות מסוג ob/ob {{כ}}(Obese) בעלות סוכרת מסוג 2{{כ}}{{הערה|שם=הערה15| Kawashima H, Castro A. Effect of 1 Alpha-Hydroxyvitamin D3 on The [[t:גלוקוז - Glucose|Glucose]] and [[t:Calcium|Calcium]] Metabolism in Genetic Obese Mice. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1981; 33: 155-161. }}, אך טיפול בוויטמין D במודל חולדות עם יתר לחץ דם בעלות סוכרת מסוג 2, לאחר הזנה עתירת קלוריות/עתירת שומנים, הביא לתיקון חלקי בלבד בריכוז גלוקוז בדם{{הערה|שם=הערה16| de Souza Santos R, Vianna LM. Effect of [[t:Cholecalciferol|Cholecalciferol]] Supplementation on Blood [[t:גלוקוז - Glucose|Glucose]] in an Experimental Model of Type 2 Diabetes Mellitus in Spontaneously Hypertensive Rats and Wistar rats. Clin Chim Acta. 2005; 358: 146-150. }}.

===מחקרים אפידמיולוגיים ומחקרי התערבות===
כבר ב-1982 מצאו Stepan ואחרים עדות לרמות נמוכות של D‏‏(OH)‏25 בחולי סוכרת שטופלו ב[[T:Sulfonylurea|Sulfonylurea]]{{הערה|שם=הערה4}}. במחקרים תצפיתיים רבים לאחר מכן נמצא קשר הפוך בין רמת ויטמין D להארעות סוכרת מסוג 2, ולמרות תצפיות לא מעטות שלא תמכו במגמה, מסקנת ניתוח העל (Meta analysis) הייתה שהקשר אמנם קיים. כמה מאותם מחקרים בחנו מדדים של תנגודת לאינסולין וכמה מהם הצביעו גם על קשר בין ויטמין D למדדים של תנגודת לאינסולין. סקירה נרחבת של המחקרים ושל ניתוח העל פורסמה על ידי Pittas ואחרים{{הערה|שם=הערה17| Pittas AG, Harris SS, Stark PC, Dawson-Hughes B. The Effects of [[t:Calcium|Calcium]] and Vitamin D Supplementation on Blood [[t:גלוקוז - Glucose|Glucose]] and Markers of Inflammation in Nondiabetic Adults. Diabetes Care. 2007; 30: 980-986. }}.

התוצאות של מחקרים התערבותיים במתן ויטמין D ובנגזרותיו הפעילות לחולי סוכרת מסוג 2, היו פושרות. מבין 7 מחקרים שבדקו השפעה של ויטמין D על מדדים קליניים של סוכרת, רק מחקר אחד הראה בו זמנית הורדה של ריכוז הסוכר בצום ועלייה ברגישות לאינסולין. בשני מחקרים אחרים נצפה שיפור ברגישות לאינסולין, אך לא נמצאה השפעה על ריכוז סוכר בצום - מדד שהיווה מטרה ראשית של המחקרים. ב-4 המחקרים האחרים לא גרם טיפול בוויטמין D או בנגזרת פעילה שלו לשיפור במדדי הסוכרת{{הערה|שם=הערה17}}. 

כמה מחקרים הצביעו על מתאם אפשרי בין נאותות מאגרי ויטמין D, כפי שמשתקפים מריכוז D‏‏(OH)‏25 בנסיוב, לבין איזון סוכרת, ריכוז [[המוגלובין - Hemoglobin - A1C|המוגלובין מסוכרר]] (Hemoglobin A1C) בנשים [[היריון|הרות]] והתפתחות [[סוכרת היריון - Gestational diabetes|סוכרת במהלך ההיריון]]{{הערה|שם=הערה18| Lau SL, Gunton JE, Athayde NP, Byth K, Cheung NW. Serum 25-Hydroxyvitamin D and Glycated Haemoglobin Levels in Women With Gestational Diabetes Mellitus. Med J Aust. 2011; 194: 334-337. }},{{הערה|שם=הערה19| Makgoba M, Nelson SM, Savvidou M, Messow CM, Nicolaides K, Sattar N. First-Trimester Circulating 25-Hydroxyvitamin D Levels and Development of Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2011; 34: 1091-1093. }}.

===מנגנוני פעולה אפשריים של ויטמין D במניעת סוכרת מסוג 2===
סוכרת מסוג 2 היא תוצא של פגמים מטבוליים רבים בלבלב, בכבד וברקמות היקפיות (שריר ורקמת שומן). קיימים רמזים לקשר בין רב-צורתיות (Polymorphism) של קולטן ויטמין D, לנטייה לסוכרת מסוג 2{{כ}}{{הערה|שם=הערה20| Reis AF, Hauache OM, Velho G. Vitamin D Endocrine System and The Genetic Susceptibility to Diabetes, Obesity and Vascular Disease. A Review of Evidence. Diabetes Metab. 2005; 31: 318-325. }}. מגוון הפגמים המטבוליים שבבסיס הפתוגנזה של סוכרת מסוג 2 בא לידי ביטוי במנגנוני הפעולה האפשריים (Potential) של ויטמין D בהקשר של סוכרת מסוג 2{{כ}}{{הערה|שם=הערה21| Pittas AG, Lau J, Hu FB, Dawson-Hughes B. The Role of Vitamin D and [[t:Calcium|Calcium]] in Type 2 Diabetes. A systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 2017-2029. }}:
#חסר בוויטמין D נקשר בירידה בהפרשת אינסולין. נמצא שטיפול בוויטמין D או בחליף הפעיל שלו, D<sub>‏2</sub>‏(OH)‏1,25, משפר את הפרשת האינסולין מאיי הלבלב. הפעילות עשויה להיות ישירה - באמצעות הקולטנים לוויטמין D, שהם בעלי אתרי קישור באזורים המהווים אתרי בקרה של הגן לאינסולין{{הערה|שם=הערה22| Maestro B, Davila N, Carranza MC, Calle C. Identification of a Vitamin D Response Element in The Human Insulin Receptor Gene Promoter. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003; 84: 223-230. }}, ו/או בעקיפין - באמצעות הגברת ייצור של אוסטיאוקלצין (Osteocalcin) שמקורו בתאים בוני עצם (Osteoblasts) בשלד{{הערה|שם=הערה23| Lee NK, Sowa H, Hinoi E et al. Endocrine Regulation of Energy Metabolism by The Skeleton. Cell. 2007; 130: 456-469. }}, וכן באמצעות שמירה על מצב האיזון (Homeostasis) של סידן שנחוץ לצורך הפרשה תקינה של אינסולין
# D<sub>‏2</sub>‏(OH)‏1,25 עשוי להקטין את התנגודת ההיקפית לאינסולין באמצעות שפעול PPAR-<sub>γ</sub> (מנגנון מקביל לזה של תרופות מסדרת ה-[[תיאזולידינדיונים - Thiazolidinediones|Thiazolidinediones]]){{הערה|שם=הערה24}} ובאמצעות העלאת הביטוי של קולטני אינסולין ושיפור מעבר גלוקוז לתאים ברקמות שונות{{הערה|שם=הערה25}},{{הערה|ש=הערה26| Calle C, Maestro B, Garcia-Arencibia M. Genomic Actions of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 on Insulin Receptor Gene Expression, Insulin Receptor Number and Insulin Activity in The Kidney, Liver and Adipose Tissue of Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. BMC Mol Biol. 2008; 9: 65. }} [במחקרים אחרים נמצא ש-D<sub>‏2</sub>‏(OH)‏1,25 דווקא מעכב ביטוי של PPAR-<sub>γ</sub> ובאופן זה מעכב יצירת תאי שומן (Adipogenesis)]{{הערה|שם=הערה10}}
#השפעה ממתנת על תהליכים דלקתיים התורמים להתפתחותם של סיבוכים במערכת הלב וכלי הדם (Cardiovascular) ולעיכוב התמרתם של מקרופאגים (Macrophages) לתאי קצף בדופנות כלי דם{{הערה|שם=הערה27| Giulietti A, Gysemans C, Stoffels K et al. Vitamin D Deficiency in Early Life Accelerates Type 1 Diabetes in Non-Obese Diabetic Mice. Diabetologia. 2004; 47: 451-462. }} , {{הערה|שם=הערה28| Riek AE, Oh J, Bernal-Mizrachi C. Vitamin D Regulates Macrophage Cholesterol Metabolism in Diabetes. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010; 121: 430-433. }}

[[קובץ:25OHD.png|ממוזער|מרכז|520px|איור 1: מנגנוני פעולה אפשריים של ויטמין D בסוכרת מסוג 2.
{{ש}}ויטמין D, באמצעות החליף הפעיל, D‏<sub>2‏</sub>(OH)‏1,25, מגביר יצירה של אינסולין באמצעות פעולה ישירה על תאי ביתא בלבלב ו/או בעקיפין באמצעות הגברת ייצור אוסטיאוקלצין בלבלב. במקביל קיימת הגברה של הרגישות לאינסולין באמצעות הגברת הביטוי של קולטני אינסולין בתאי שומן ושפעול מערכת PPAR]]

==סוכרת בהיריון==
כמה מחקרים חשפו ריכוז נמוך של D‏‏(OH)‏25 בנשים עם [[סוכרת היריונית - אבחון וטיפול|סוכרת היריונית]]{{הערה|שם=הערה29|Soheilykhah S, Mojibian M, Rashidi M, Rahimi-Saghand S, Jafari F. Maternal Vitamin D Status in Gestational Diabetes Mellitus. Nutr Clin Pract. 2010; 25: 524-527. }},{{הערה|שם=הערה30| Kuoppala T. Alterations in Vitamin D Metabolites and Minerals in Diabetic Pregnancy. Gynecol Obstet Invest. 1988; 25: 99-105. }} ומתאם הפוך בין ריכוזים נמוכים של ‏‏D‏‏(OH)‏25 למידת האיזון בנשים עם סוכרת היריונית. עם זאת, במחקר אחר שפורסם אחריהם, לא נמצא מתאם בין ריכוז D‏‏(OH)‏25 בדם בשליש הראשון להיריון לבין התפתחות סוכרת היריונית{{הערה|שם=הערה19}}. אין בנמצא מחקרים התערבותיים לגבי השפעת טיפול בוויטמין D או בנגזרותיו על מהלך סוכרת היריונית, למעט מחקר אחד שמצא שיפור מה ברגישות לאינסולין בעקבות טיפול תוך-ורידי באנלוג (Analog) של D‏‏<sub>2</sub>(OH)‏{{כ}}1,25{{כ}} - 1 אלפא-ויטמין D (בארץ - אלפא D3) לפני [[העמסת סוכר]], אך לא לאחר טיפול פומי בתכשיר למשך שבועיים{{הערה|שם=הערה31| Rudnicki PM, Molsted-Pedersen L. Effect of 1,25-Dihydroxycholecalciferol on [[t:גלוקוז - Glucose|Glucose]] Metabolism in Gestational Diabetes Mellitus. Diabetologia. 1997; 40: 40-44. }}.

==סוכרת מסוג 1==
[[סוכרת מסוג 1]] מאופיינת בחסר מוחלט של אינסולין. סוכרת מסוג 1 היא במרבית המקרים תוצאה של תהליך חיסון עצמי (Autoimmune), שבמהלכו מתרחש תהליך דלקתי ההורס את תאי בטא (Beta cells) בלבלב וגורם לחסר באינסולין. קיימים רמזים לאפשרות של מעורבות מחוללי מחלה נגיפיים (Viral pathogens) בהתהוות המחלה. השפעה של ויטמין D ושל נגזרותיו הפעילות על הפתוגנזה (Pathogenesis) של המחלה נצפתה במחקרים בבעלי חיים ובמחקרים אפידמיולוגיים.

===תצפיות בבעלי חיים===
בעקבות תצפיות שהצביעו על הפרעה בספיגת סידן במעי בחולדות סוכרתיות, נמצא שרמת החליף הפעיל, D‏<sub>2</sub>‏(OH)‏1,25, בבעלי חיים אלו נמוכה (למרות רמות תקינות של D‏‏(OH)‏25), וכן שקיימת פעילות ירודה של האנזים alpha-hydroxylase{{כ}}-1{{כ}} D<sub>3</sub> {{כ}}Hydroxyvitamin-{{כ}}25 האחראי לייצורו. נמצא גם כי טיפול באינסולין נמצא יעיל לתיקון רמת החליף הפעיל{{הערה|שם=העה32| Spencer EM, Khalil M, Tobiassen O. Experimental Diabetes in The Rat Causes an Insulin-Reversible Decrease in Renal 25-Hydroxyvitamin D3-1 Alpha-Hydroxylase Activity. Endocrinology. 1980; 107: 300-305. }}.

רמזים למעורבות אפשרית של ויטמין D בסוכרת מסוג 1 התקבלו מתצפיות על השפעה מונעת של D‏<sub>2</sub>‏(OH)‏1,25 על התפתחות סוכרת בעכברים מסוג NOD{{כ}} (Non-Obese Diabetic) - מודל של סוכרת מסוג 1{{כ}}{{הערה|שם=הערה33| Mathieu C, Laureys J, Sobis H, Vandeputte M, Waer M, Bouillon R. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Prevents Insulitis in NOD Mice. Diabetes. 1992; 41: 1491-1495. }}, והשפעה מגנה של D‏<sub>2</sub>‏(OH)‏1,25 על איי הלבלב בזמן טיפול ב-[[Streptozocin]] במינון נמוך וחוזר (אך לא כאשר ניתן במינון חד-פעמי גבוה).

ממצא בולט היה היעדר הסננת תאי דלקת באיי הלבלב (Insulitis) של החולדות שטופלו במקביל ב-D‏<sub>2</sub>‏(OH)‏1,25. ממצא זה פורש כהשפעה ממתנת של ויטמין D על מערכת החיסון (Immunomodulator) בלבלב{{הערה|שם=הערה34| Inaba M, Nishizawa Y, Song K et al. Partial Protection of 1 Alpha-Hydroxyvitamin D3 Against The Development of Diabetes Induced by Multiple Low-Dose Streptozotocin Injection in CD-1 Mice. Metabolism. 1992; 41: 631-635.}}. לעומת זאת, חסר בוויטמין D הגביר התפתחות סוכרת בעכברי NOD בעלי נטייה עצמונית (Spontaneous) לסוכרת מסוג 1{{כ}}{{הערה|שם=הערה27}}. ביסוס לאפשרות זו נמצא בתצפיות שהראו השפעה ממתנת של D‏<sub>2</sub>‏(OH)‏1,25 על ביטוי ציטוקינים (Cytokines) ועל הסננה דלקתית באיי לבלב בעכברי NOD שהם מודל לסוכרת מסוג חיסון עצמי{{הערה|שם=הערה35| Gysemans CA, Cardozo AK, Callewaert H et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Modulates Expression of Chemokines and Cytokines in Pancreatic Islets: Implications for Prevention of Diabetes in Nonobese Diabetic Mice. Endocrinology. 2005; 146: 1956-1964. }}.

===מחקרים אפידמיולוגיים ומחקרי התערבות===
מחקרי אוכלוסיות הצביעו על שכיחות גבוהה יותר של סוכרת מסוג 1 באזורים מרוחקים מקו המשווה{{הערה|שם=הערה36| Mohr SB, Garland CF, Gorham ED, Garland FC. The Association Between Ultraviolet B Irradiance, Vitamin D Status and Incidence Rates of Type 1 Diabetes in 51 Regions Worldwide. Diabetologia. 2008; 51: 1391-1398. }}. מחקרים אחרים הראו הופעה שכיחה יותר של סוכרת מסוג 1 בעונת החורף{{הערה|שם=הערה37| Fishbein HA, LaPorte RE, Orchard TJ, Drash AL, Kuller LH, Wagener DK. The Pittsburgh Insulin-Dependent Diabetes Mellitus Registry: Seasonal Incidence. Diabetologia. 1982; 23: 83-85. }}. אחד ההסברים האפשריים לתופעה עשוי להיות קשור ברמות הנמוכות יחסית של ויטמין D בעונה זו של השנה. כמה מחקרים הצביעו על קשר הפוך בין שימוש בתוספי ויטמין D בתינוקות (עם התייחסות למינון ויטמין D ותזמון מתן התוסף - יתרון למתן בחצי השנה השנייה, לעומת ששת החודשים הראשונים לאחר הלידה) לסיכון לפיתוח סוכרת מסוג 1{{הערה|שם=הערה38| Zipitis CS, Akobeng AK. Vitamin D Supplementation in Early Childhood and Risk of Type 1 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arch Dis Child. 2008; 93: 512-517. }}. חיסרון בולט של המחקרים האפידמיולוגיים הללו נעוץ בעובדה שבמרביתם, לרבות אלו שבהם נבדקה השפעת תוסף, לא נבדקה רמת ויטמין D, והמסקנות לגבי רמתו נגזרו מהערכה שהסתמכה על שאלונים או על ראיונות.

זאת ועוד, נמצא קשר הפוך בין מצב מאגרי ויטמין D של האם בעת ההיריון, להארעות סוכרת מסוג 1 בצאצאים{{הערה|שם=הערה39| Sorensen IM, Joner G, Jenum PA, Eskild A, Torjesen PA, Stene LC. Maternal Serum Levels of 25-Hydroxy-Vitamin D During Pregnancy and Risk of Type 1 Diabetes in The Offspring. Diabetes. 2012; 61: 175-178. }}, אם כי הקשר בין צריכת ויטמין D לסוכרת מסוג 1 בצאצאים לא היה עקיב{{הערה|שם=הערה40| Marjamaki L, Niinisto S, Kenward MG et al. Maternal Intake of Vitamin D During Pregnancy and Risk of Advanced Beta Cell Autoimmunity and Type 1 Diabetes in Offspring. Diabetologia. 2010; 53: 1599-1607. }},{{הערה|שם=הערה41| Brekke HK, Ludvigsson J. Vitamin D Supplementation and Diabetes-Related Autoimmunity in The ABIS Study. Pediatr Diabetes. 2007; 8: 11-14. }}.

אין מחקרים מבוקרים על השפעת ויטמין D או נגזרותיו על הארעותה של סוכרת מסוג 1 או על המהלך הקליני שלה, למעט מחקר אחד שבדק השפעת טיפול ב-D‏<sub>2</sub>‏(OH)‏1,25 לעומת [[Nicotinamide]] (שנרמז לגביו כבעל השפעה מגנה על תאי ביתא) בחולים בשלב מוקדם של סוכרת מסוג 1, ולא נמצאו הבדלים משמעותיים בין שתי הקבוצות{{הערה|שם=הערה42| Pitocco D, Crino A, Di Stasio E et al. The Effects of Calcitriol and [[t:Nicotinamide|Nicotinamide]] on Residual Pancreatic Beta-Cell Function in Patients With Recent-Onset Type 1 Diabetes (IMDIAB XI). Diabet Med. 2006; 23: 920-923. }}.

הנה כי כן, מחקרים בבעלי חיים מרמזים על השפעה משמעותית של ויטמין D או של נגזרותיו הפעילות על ההתפתחות ועל המהלך של סוכרת מסוג 1. מחקרים אפידמיולוגיים תומכים במידה רבה באפשרות זו, אולם אין בנמצא מחקרים מבוקרים תומכים, והנתונים הקיימים מצביעים על השפעה קלושה, אם בכלל, של השפעת טיפול בוויטמין D על מניעה או על בלימה של סוכרת מסוג 1.

===מנגנוני פעולה אפשריים של ויטמין D במניעת סוכרת מסוג 1===
בהיות סוכרת מסוג 1 מחלת חיסון עצמי, ולנוכח השפעתו הממתנת של ויטמין D ושל נגזרותיו הפעילות על תאי המערכת החיסונית ועל תהליכים חיסוניים{{הערה|שם=הערה43|White JH. Vitamin D Signaling, Infectious Diseases, and Regulation of Innate Immunity. Infect Immun. 2008; 76: 3837-3843. }}, המנגנון המשוער העיקרי להשפעה המונעת של ויטמין D על ההתפתחות ועל המהלך של סוכרת מסוג 1 קשור קודם כל להשפעתו על המערכת החיסונית. אפשרות זו נתמכת בתצפיות על השפעת ויטמין D ונגזרותיו במודלים של סוכרת מסוג 1 בבעלי חיים. אולם, לנוכח השערות הקושרות סוכרת מסוג 1 בזיהומים נגיפיים שונים{{הערה|שם=הערה44| Richer MJ, Horwitz MS. Preventing Viral-Induced Type 1 Diabetes. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1173: 487-492. }}, לא מן הנמנע שבתנאים מסוימים ויטמין D עשוי למנוע סוכרת מסוג 1 באמצעות השפעתו נוגדת האורגניזמים (Antimicrobial) ונוגדת הנגיפים (Antiviral){{הערה|שם=הערה43}}.

נוסף להשפעה באמצעות עצם נוכחותו ברקמות, הקשר בין ויטמין D לסוכרת מסוג 1 עשוי להיות מושפע גם מתגובתיות לקויה של תאי המטרה לוויטמין D, כתוצאה מקיומה של רב-צורתיות סגולית של הקולטן לוויטמין D בכלל, והשפעתה על המערכת החיסונית בפרט{{הערה|שם=הערה45|Pani MA, Knapp M, Donner H et al. Vitamin D Receptor Allele Combinations Influence Genetic Susceptibility to type 1 Diabetes in Germans. Diabetes. 2000; 49: 504-507. }}. ממצא זה אינו עקיב ומשמעותו, אם בכלל, שנויה במחלוקת.

כמו בסוכרת מסוג 2, גם בסוכרת מסוג 1 היכולת של ויטמין D להשפיע על הפתוגנזה מקבלת משנה תוקף מהעובדה שאיי הלבלב מכילים את המערכת האנזימטית המאפשרת את שפעולו של ויטמין D לנגזרתו הפעילה (D‏<small>2‏</small>(OH)‏1,25), עובדה המעוררת השערות לגבי קיומו של מנגנון פעולה אוטוקריני או פאראקריני, כלומר, ויסות מקומי של ריכוז D‏<small>2‏</small>(OH)‏1,25 בתגובה למתקפה חיסונית או אורגניזמית בעלת אפשרות (Potential) הרסנית על תאי ביתא.

[[קובץ:125ohd.png|ממוזער|מרכז|520px|איור 2: מנגנוני פעולה אפשריים של ויטמין D בסוכרת מסוג 1.{{ש}}ויטמין D - באמצעות החליף הפעיל [D‏<small>2‏</small>(OH)‏1,25] - ממתן את התגובה החיסונית ומגביר פעילות נוגדת אורגניזמים, שנתפסת כאחראית להרס תאי ביתא בלבלב. לא מן הנמנע שהפעילות החיסונית בלבלב מגבירה את הייצור המקומי של [D‏<small>2‏</small>(OH)‏1,25], במעגל של היזון חוזר שאמור למתן את התגובה החיסונית המקומית. ציטוקינים מעכבים הפרשת אינסולין מתאי ביתא, והפחתת ייצורם בהשפעת [D‏<small>2‏</small>(OH)‏1,25] עשויה לשפר פעילות שיורית של תאי ביתא]]

==הקושי בפענוח השפעתו של חסר בוויטמין D בוויסות התחלואה בסוכרת==
הצְרִימָה (Dissonance) שבין ממצאים הקושרים סוכרת לוויטמין D במחקרים אפידמיולוגיים ובמחקרים בסיסיים, לבין הממצאים הדלים במחקרים התערבותיים בבני אדם, קשורה בקשיים מובנים שקיימים כיום בפענוח משמעות הקשר שבין רמת ויטמין D, וגרוע מכך - בתלות בסמנים עקיפים של רמת ויטמין D בדם (תת-חשיפה לשמש או מגורים בקו רוחב מרוחק מקו המשווה), לתחלואה חוץ-שלדית בכלל וסוכרת בפרט.

כמה נתונים מבטאים את הקושי:
* הפיזור הרחב של הנקודות המייצגות את ריכוזי הורמון בלוטת יותרת התריס סביב עקום התסוגה (Regression) - בעיקר בריכוזים נמוכים של D‏(OH)‏25 - יוצר קושי מהותי באחת מהנחות היסוד בהגדרות השונות של הרמה המיטבית (Optimal) של ויטמין D, המתבססת על קיומו של מתאם הפוך בין ריכוז D‏(OH)‏25 לבין ריכוז הורמון בלוטת יותרת התריס בדם{{הערה|שם=הערה46| Vieth R, Ladak Y, Walfish PG. Age-related Changes in The 25-Hydroxyvitamin D Versus Parathyroid Hormone Relationship Suggest a Different Reason Why Older Adults Require More Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 185-191.}}
* מחד גיסא, החליף D‏(OH)‏25, שרמתו בדם מקובלת כמייצגת את מאגרי ויטמין D, איננו החליף הפעיל ביולוגית. מאידך גיסא, ריכוזו בדם של החליף הפעיל, D‏<small>2‏</small>(OH)‏1,25, נשמר בריכוז תקין גם לאחר ירידה משמעותית במאגרי ויטמין D, כפי שמשתקפים מרמת D‏(OH)‏25. השפעול של ויטמין D ל- D<small>‏2</small>‏(OH)‏1,25 מתרחש בכליות וברקמות אחרות. בכל רקמה התהליך מבוקר באופן שונה. משתנים כגון גיל, [[תפקודי כליות|תפקוד כלייתי]], ריכוז החלבון הנושא של ויטמין D בדם{{הערה|שם=הערה47|Powe CE, Ricciardi C, Berg AH et al. Vitamin D-Binding Protein Modifies The Vitamin D-Bone Mineral Density Relationship. J Bone Miner Res. 2011; 26: 1609-1616. }}, גנוטיפים (Genotypes) של הקולטן לוויטמין D ומוצא אתני, הם חלק מהגורמים הידועים שיכולים להשפיע על הפעילות הביולוגית של ויטמין D ברקמות
* ערפלנים (Confounders) רבים עלולים לשבש את הבנת הקשר שבין ויטמין D לתחלואות שונות, בעיקר לסוכרת
* במחקרים תצפיתיים עלו הממצאים הבאים: 
*#קיום מתאם הפוך בין מסת הגוף לרמת ויטמין D (שכיחות גבוהה של חסר בוויטמין D בשמנים) מצויה במקביל למתאם ישיר בין מסת הגוף למגוון רחב של תחלואות מטבוליות ושקשורות למערכת הלב וכלי הדם
*#קיום מתאם ישיר בין פעילות גופנית לרמת ויטמין D, כך שלפעילות גופנית קשר בו-זמני לרמות גבוהות יותר של ויטמין D ולהשפעה בריאותית מטיבה
*#חלק מהמחקרים התצפיתיים מניחים שקיים מתאם הפוך בין מרחק מקו המשווה לרמת ויטמין D - הנחה שאינה בהכרח נכונה. לפחות בחלק מהמחקרים שנעשו בארצות הברית ובאירופה נמצא היעדר השפעה של המרחק מקו המשווה, ואפילו מתאם ישיר בין מרחק מקו המשווה לרמת ויטמין D (רמת ויטמין D הייתה גבוהה יותר בארצות צפוניות){{הערה|שם=הערה48| Holick MF, Siris ES, Binkley N et al. Prevalence of Vitamin D Inadequacy Among Postmenopausal North American Women Receiving Osteoporosis Therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 3215-3224. }},{{הערה|שם=הערה49| Kuchuk NO, van Schoor NM, Pluijm SM, Chines A, Lips P. Vitamin D Status, Parathyroid Function, Bone Turnover, and BMD in Postmenopausal Women With Osteoporosis: Global Perspective. J Bone Miner Res. 2009; 24: 693-701. }}
*#[[זיהום אוויר]] עירוני משפיע על רמת ויטמין D: זמן זהה של חשיפה לשמש מייצר כמות מופחתת של ויטמין D בתושבי עיר מאשר בתושבי אזורים כפריים{{הערה|שם=הערה50| Manicourt DH, Devogelaer JP. Urban Tropospheric Ozone Increases The Prevalence of Vitamin D Deficiency Among Belgian Postmenopausal Women With Outdoor Activities During Summer. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 3893-3899. }}. בה בעת גם אורח החיים הכפרי עשוי להשפיע על הפחתת גורמי סיכון לסוכרת
*#[[פרוטאינוריה|חלבון בשתן]] (Proteinuria) בחולים בעלי [[נפרופתיה סוכרתית]] (Diabetic nephropathy) גורם איבוד בשתן של ויטמין D הקשור לחלבון הנושא שלו, שעלול להשפיע על מאגרי ויטמין D ועל ריכוזו בדם{{הערה|שם=הערה51| Thrailkill KM, Jo CH, Cockrell GE, Moreau CS, Fowlkes JL. Enhanced Excretion of Vitamin D Binding Protein in Type 1 Diabetes: A Role in Vitamin D Deficiency? J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 142-149. }}
*#מצב חברתי-כלכלי (Socioeconomic status) עשוי להשפיע בו זמנית ובאופן שלילי הן על רמת ויטמין D והן על מצב הבריאות{{הערה|שם=הערה52| Ludwig J, Sanbonmatsu L, Gennetian L et al. Neighborhoods, Obesity, and Aiabetes-a Randomized Social Experiment. N Engl J Med. 2011; 365: 1509-1519.}},{{הערה|שם=הערה49}}. האוכלוסייה הענייה מתאפיינת בתזונה לקויה ובנטייה לעודף משקל{{הערה|שם=הערה52}}. התזונה הלקויה ועודף המשקל הם גורמי סיכון משמעותיים לחסר בוויטמין D כמו גם לסוכרת מסוג 2

==דגלים אדומים==
==ביבליוגרפיה==
<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==


* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=5281&sheetid=371 ויטמין D וסוכרת – פאטה מורגנה קלינית?], מדיקל מדיה


{{ייחוס|פרופ' יאיר ליאל, מנהל היחידה לאנדוקרינולוגיה, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע }}


<center>'''פורסם בכתב העת לרפואת המשפחה, יוני 2012, גיליון מס' 170, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה: משפחה]]
[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]