הצגת המקור של הדף "סטטינים והפרעה בתפקודי כבד - הנחיה קלינית - Statins and liver function tests"

{{הנחיה קלינית
|שם ההנחיה=סטטינים והפרעה בתפקודי כבד
|הוועדה המקצועית=החברה הישראלית לחקר מחלות כבד
|עריכה=ד"ר אורן שיבולת, ד"ר חני ישועה, [[משתמש:רן אורן|פרופ’ רן אורן]]{{ש}}[[קובץ:Hadasa.jpg|100 פיקסלים]]
|תמונה=קובץ:Shutterstock.jpg
|תחום=
|קישור=
|תאריך פרסום=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[סטטין]],  [[מחלות כבד]]}}
החברה הישראלית לחקר הכבד מפרסמת המלצה לגבי '''שימוש בסטטינים''' ([[Statins]]) בחולים עם [[מחלת כבד]] כרונית או עם הפרעה ב[[תפקודי כבד]] מסיבה לא ידועה. נייר העמדה יעסוק בהשפעת תרופות ממשפחת הסטטינים על תפקוד הכבד, הצורך בניטור קבוע, ההתוויות להפסקת טיפול, וההתוויות לטיפול בסטטינים באנשים עם מחלת כבד או הפרעה מסיבה לא ידועה באנזימי כבד. ההמלצות מבוססות על המלצות ועדת המומחים למחלות כבד שניתנו לאיגוד השומנים האמריקאי ב-2005, והמלצות החברה האמריקאית לחקר מחלות הכבד. להלן מובאים עיקרי נייר העמדה.

הפרעה קשה ב[[אנזימי כבד]] בעקבות שימוש בסטטינים היא נדירה ביותר, קשורה למינונים גבוהים, הפיכה עם הפסקת הטיפול ולעתים חולפת למרות המשך השימוש בסטטין 

==כללי==
[[מחלת לב]] היא הסיבה השכיחה ביותר לתחלואה ולתמותה בעולם המערבי. בעשרים השנים האחרונות נצפתה ירידה בתמותה מ[[מחלת לב איסכמית]] בכ-25 אחוזים. ירידה זו מיוחסת לטיפול יעיל במחלה ובגורמי הסיכון שלה, כולל איזון מיטבי של רמות ה[[כולסטרול]]. נתונים ממחקרים אפידמיולוגיים מורים באופן ברור שרמה גבוהה של [[LDL כולסטרול - LDL cholesterol|LDL]]{{כ}} (ליפופרוטאין נמוך צפיפות, Low Density Lipoprotein) כולסטרול היא גורם סיכון משמעותי למחלת לב איסכמית, והורדה אגרסיבית של הכולסטרול, מורידה את הסיכון להתפתחות מחלת לב. בשנים האחרונות רבו המחקרים המורים על קשר בין הורדת רמת כולסטרול גם באנשים בריאים או אלה עם רמת כולסטרול לא גבוהה מלכתחילה להורדה בשכיחות תמותה ותחלואה ממחלות לב. לפיכך, קיימת היום נטייה להתחיל טיפול בתרופות מורידות רמת כולסטרול באוכלוסיות מטרה ואף באלה שבהן רמות הכולסטרול אינן גבוהות במיוחד. סטטינים הן התרופות היעילות ביותר להורדת רמות LDL, ונמצאות בשימוש נרחב ברפואה. למרות שקיים שוני ביעילות הסטטינים במינונים שונים ולהתוויות השונות, הרי שנהוג לסווגם כקבוצה אחת. מחקרים תצפיתיים, מחקרים התערבותיים מבוקרים כפולי-סמיות ומטה-אנליזות שכללו יותר מ-300,000 משתתפים, הראו שטיפול בסטטינים הביא לירידה של 19 אחוזים בתמותה מאירועים כליליים, 17 אחוזים מאירועי שבץ מוחי קטלני ולא קטלני ו-21 אחוזים ירידה בתחלואה ותמותה מכל אירוע וסקולרי. התועלת בטיפול בסטטנים הייתה במניעה ראשונית, מניעה שניונית, בקבוצות סיכון שונות וללא הבדל בגיל ובמין.{{הערה|שם=הערה1|Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267-1278.}}

===הפרעה בתפקודי כבד משנית לטיפול בסטטינים===
עם ההבנה שהסטטינים יעילים ביותר בהפחתת התמותה והתחלואה הקרדיו-וסקולרית נצפו גם תופעות לוואי של טיפול תרופתי זה. כ-3-1 אחוזים מהחולים התלוננו על תופעות לוואי כולל [[עייפות]], [[כאבי בטן]] ושינוי בפעולות מעיים. תופעות הלוואי החמורות יותר שתוארו משימוש בסטטינים כללו בעיקר פגיעה שרירית והפרעה בתפקודי כבד.{{הערה|שם=הערה2|Law M, Rudnicka AR. Statin safety: A systematic review. Am J Cardiol 2006;97:52-60.}}{{הערה|שם=הערה3|Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, et al. Statin-related adverse events: a meta analysis. Clin Ther 2006;28:26-35.}} עלייה באנזימי כבד תלויה במינון תוארה בטיפול בכל סוגי הסטטנים, ולכן נראה שמדובר ב-Class Effect. עלייה מעל פי 3 מהערך העליון של הנורמה, נצפית ב-3-1 אחוזים מהמטופלים במינון גבוה. במינונים נמוכים ניתן לראות עלייה המגיעה לאחוז אחד מהמטופלים. עלייה זו מתרחשת בדרך כלל בחצי שנה הראשונה של הטיפול, ובדרך כלל אינה תסמינית, והפיכה עם הורדת המינון, הפסקת הטיפול או מעבר לתרופה אחרות באותה קבוצה. בחלק מהמקרים ההפרעה חולפת למרות המשך טיפול באותו סטטין ובאותו מינון. לרוב העלייה היא של הטרנסאמינזות, אם כי ייתכנו מקרים נדירים של עלייה גם ב[[פוספטזה בסיסית]] (Alkaline phosphatase).

שכיחות פגיעה כבדית משמעותית {{כ}}[[אי ספיקת כבד|כשל כבדי]] או [[בילירובין - Bilirubin|היפרבילירובינמיה]] מסטטינים נמוכה ביותר. קיימים בספרות מספר תיאורי מקרה של פגיעה כבדית משמעותית במטופלים שקיבלו סטטינים, מדובר במקרים בודדים, נדירים, שברובם הייתה ברקע מחלת כבד בסיסית או שימוש משולב בתרופות רעילות לכבד. במידע משותף ממספר מחקרים שכיחות מחלת הכבד במטופלים בסטטינים הייתה נמוכה יותר מאלה שטופלו באינבו.{{הערה|שם=הערה4|Pfeffer MA, Keech A, Sacks FM, et al. Safety and tolerability of pravastatin in long-term clinical trials: prospective .Pravastatin Pooling (PPP) Project. Circulation 2002;105:2341-2346}} במחקר תצפיתי אחר הודגמה שכיחות של 0.1 האחוז ל-23,000 לעלייה ניכרת של אנזימי כבד (עד פי 10 מהנורמה) בחולים שטופלו בסטטינים.{{הערה|שם=הערה5|. Charles EC, Olson KL, Sandhoff BG, et al. Evaluation of cases of severe statin-related transaminitis within a large health maintenance organization. Am J Med 2005;118:618-624.}} בבסיס המידע של ה-FDA{{כ}} (Food and Drug Administration) תוארו 38 מקרי כשל כבדי המיוחסים לטיפול בסטטינים, עם היארעות משוערת של 0.1 ל-100,000 שנות חולה.{{הערה|שם=הערה6|. Jacobson TA. Statin safety: lessons from new drug applications for marketed statins. Am J Cardiol 2006;97:44-51.}} עבודה נוספת שבדקה את הסיכון לכשל כבדי מ-[[Lovastatin]] דיווחה על שיעור דומה.{{הערה|שם=הערה7|Tolman KG. The liver and lovastatin. Am J Cardiol 2002;89:1374-1380.}}

===שימוש בסטטינים בחולים עם מחלת כבד כרונית ושחמת===
ב-2004 בדקו Chalasani וחבריו את בטיחות מתן סטטינים באופן רטרוספקטיבי בחולים עם הפרעה באנזימי כבד, מול שתי קבוצות ביקורת: אחת שלא טופלה בסטטינים והשנייה שקיבלה סטטינים ללא הפרעה בתפקודי כבד. החוקרים מצאו ירידה משמעותית ברמות ה-LDL כולסטרול ללא שוני באירועי עלייה ניכרת באנזימי כבד בין הקבוצות השונות, ומסכמים בכך שחולים עם הפרעה באנזימי כבד אינם בסיכון מוגבר לרעילות כבדית משנית לשימוש בסטטינים.{{הערה|שם=הערה8|Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004;126:1287-1292.}} מחקרים רבים אחרים שבוצעו בשנים האחרונות, מראים שאין מניעה מלתת סטטינים במטופלים הסובלים ממחלת כבד או [[שחמת]] מאוזנת (בסיווג [[שחמת הכבד - Liver cirrhosis#שיטות ניקוד להערכת חומרת המחלה|Child A]]). תשומת לב מיוחדת ניתנה לחולים הסובלים מ[[כבד שומני]] שבהם ההתוויה למתן סטטינים חשובה ביותר עקב שכיחות גבוהה יותר לתסמונת מטבולית, מחלת לב טרשתית ו[[סוכרת]]. Lewis וחבריו בדקו בצורה פרוספקטיבית, מבוקרת, כפולת-סמיות טיפול ב-[[Pravastatin]] במינון גבוה מול אינבו בחולים עם מחלת כבד כרונית יציבה. כשני שלישים מהחולים במחקר (208/326) היו עם אבחנה של כבד שומני על סמך דימות או [[ביופסיה]]. החוקרים הדגימו ירידה משמעותית סטטיסטית ברמות כולסטרול כללי, [[טריגליצרידים]] ו-LDL כולסטרול בקבוצת הטיפול מול האינבו. לא היה הבדל בין הקבוצות באירועי עליית אנזימי כבד, תופעות לוואי חמורות או הפסקת טיפול בגלל תופעות לוואי חמורות. החוקרים מסכמים ש-Pravastatin במינון גבוה יעיל בהורדת כולסטרול וטריגליצרידים בחולים עם מחלת כבד כרונית יציבה וכן, שהחשש מרעילות תרופתית בחולים במחלת כבד אינו גדול.{{הערה|שם=הערה9|Lewis JH, Mortensen ME, Zweig S, et al. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Hepatology 2007;46:1453-1463.}} במחקר פתוח שבדק את השפעת סטטינים על היסטולוגיה בחולים עם כבד שומני שהוכח בביופסיה, נמצא שיפור בהיסטולוגיה ב-4 מתוך 6 חולים לאחר טיפול ב-20 מיליגרם Pravastatin למשך 6 חודשים. אנזימי הכבד חזרו לנורמה ב-5 מתוך 6 מהחולים, ב-3 מתוך 4 נצפה שיפור במדדי דלקת בביופסיה ובאחד מ-4 היה שיפור בכמות השומן בביופסיה.{{הערה|שם=הערה10|Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclerosis 2004;174:1936.}} על סמך המידע שנאסף ומוצג כאן, נראה שטיפול בסטטינים בחולי כבד שומני ושחמת מפוצה הוא בטוח ויעיל גם בחולים עם הפרעה בפרופיל שומנים ללא הפרעה באנזימי כבד, וגם בחולים עם הפרעה באנזימי הכבד. לעומת זאת, קיימת הסכמה ששחמת כבדית לא מאוזנת המתבטאת בעלייה ב[[בילירובין]] ו-[[INR]]{{כ}} (International Normalized Ratio) וירידה ב[[אלבומין]] (Albumin) או נוכחות סימני [[יתר לחץ דם פורטלי|לחץ דם שערי מוגבר]] (Portal hypertension), כגון נוכחות [[מיימת]], [[אנצפלופתיה כבדית|אנצפלופתיה]] ו[[דימום מדליות הוושט - היבטים כירורגיים - Esophageal variceal bleeding - surgical aspects|דימום מדליות]], מהווה התוויית נגד לטיפול בסטטינים.

==מעקב==
למרות הבטיחות היחסית של סטטינים בחולי כבד, חברות מקצועיות שונות כולל ה-FDA, המליצו על מעקב מיוחד אחר אנזימי כבד בחולים המטופלים בסטטינים.{{הערה|שם=הערה12|American Gastroenterological Association medical position statement: evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002;123:1364-1366.}}{{הערה|שם=הערה13|Weismantel D, Danis P. Clinical inquiries. What laboratory monitoring is appropriate to detect adverse drug reactions in patients on cholesterol-lowering agents? J Fam Pract
2001;50:927-928.}} קווים מנחים ממליצים על בדיקת [[AST]] {{כ}}(ASpartate Transaminase) {{כ}}& {{כ}}[[ALT]] {{כ}}(ALanine Transaminase) לפני התחלת טיפול בסטטין, ובשבוע 12 אחרי התחלת הטיפול. בחולים המטופלים טיפול ממושך המליץ ה-FDA על בדיקה באופן "תקופתי". צוות ייעוץ של הקולג’ האמריקאי לקרדיולוגיה (American College of Cardiology) פירשו את המלצת ה-FDA כהמלצה לבצע מעקב תקופתי כמעקב חד-שנתי של תפקודי כבד בחולים המטופלים בסטטינים באופן כרוני.{{הערה|שם=הערה14|Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Circulation 2002;106:1024-1028.}} כמו כן, מומלץ לבצע בדיקת תפקודי כבד אחרי שינוי של סטטין או בהעלאת מינון. הפסקת טיפול בסטטין מומלצת אם נצפית עלייה של אנזימי כבד, מעל פי 3 מרמות הבסיס במהלך המעקב. מדובר בהמלצות המבוססות על חוות דעת מומחים בלבד.{{הערה|שם=הערה15|Onusko E. Statins and elevated liver tests: what’s the fuss? J Fam Pract 2008;57:449-452.}} בניגוד לעמדה זו, פרופסור דויד כהן, מומחה במחלות כבד, שיעץ לאיגוד השומנים האמריקאי מטעם החברה האמריקאית למחלות כבד, טוען שאין צורך בניטור קבוע של תפקודי כבד אצל חולים המטופלים בסטטינים מכיוון שהפרעה משמעותית בתפקוד הכבד היא נדירה, אידיוסינקראטית ולא ניתנת לניבוי מוקדם. אין הוכחות ממחקרים, שניטור קבוע יעיל באיתור חולים שייפתחו הפרעה משמעותית בתפקודי כבד. הוא טוען שניטור קבוע הוא יקר וכן שאבחון הפרעות קלות בתפקודי כבד עלול לגרום להפסקת טיפול לא מוצדקת, ויגרום בכך לחשיפת המטופל לסיכון מוגבר לאירוע לבבי.{{הערה|שם=הערה16|Cohen DE, Anania FA, Chalasani N. An assessment of statin safety by hepatologists. Am J Cardiol 2006;97:77-81.}} למרות המלצתו, הוחלט לעת עתה להמשיך להמליץ על בדיקת רמת טרנסאמינזות לפני התחלת טיפול, לאחר 12 שבועות, ובאופן תקופתי לאחר מכן.

==סיכום==
הפרעה באנזימי כבד בעקבות שימוש בסטטינים היא נדירה ביותר, קשורה למינונים גבוהים, הפיכה עם הפסקת הטיפול ולעתים חולפת למרות המשך השימוש בסטטין. אף שכל המחקרים שבדקו את השימוש בסטטינים בחולי מחלת הכבד השומני מצאו אותם כבטוחים ויעילים לשימוש, המלצות לגבי השימוש בסטטינים בחולי מחלת הכבד השומני מוגבלות עקב מיעוט המחקרים בנושא, תכנונם ואיכותם. למרות זאת, מכיוון שהחולים במחלת הכבד השומני סובלים ברובם מהסנדרום המטבולי וחשופים לסכנות תחלואה קרדיו-וסקולרית, הרי ששימוש בסטטינים, כתרופה יעילה ביותר להפחתת תחלואה ותמותה, יכולה להיות בעלת אפקט מיטיב.

==המלצות החברה הישראלית לחקר הכבד==
# שימוש בסטטינים בחולים עם הפרעה בשומני הדם הסובלים מהפרעה בתפקודי כבד או משחמת מפוצה (Child A), מותר בהתאם להתוויות המקובלות לטיפול בסטטינים
# ניטור רוטיני של תפקודי כבד במטופלים המקבלים סטטינים במינונים נמוכים בינוניים (לדוגמה: [[Simovil]] {{כ}}(Simvastatin){{כ}}{{כ}} 20 מיליגרם, Pravastatin עד מינון של 40 מיליגרם) אינו דרוש יותר, אך מומלץ לעת עתה במינונים הגבוהים יותר. לאלה המקבלים סטטינים במינון גבוה יותר מומלץ לבדוק תפקודי כבד טרם הטיפול, לאחר 12 שבועות טיפול ובהמשך פעמיים בשנה 
# אם החולה א-תסמיני ומופיעה עלייה באנזימי כבד עד פי 3 מעל הנורמה, אין מקום לשינוי בטיפול או במינון התרופתי של הסטטין 
# אם העלייה באנזימי כבד היא גבוהה מפי 3 מהנורמה ורמת הבילירובין תקינה, יש לחזור על הבדיקה לאחר שבוע, לשלול סיבות אחרות להפרעה באנזימי כבד, כולל השפעה של תרופות אחרות. אם ההפרעה נמשכת יש לשקול הפסקה זמנית של הטיפול, הורדת מינון התרופה או החלפה לתרופה אחרת מאותה משפחה

==ביבליוגרפיה==
<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
* Horlander JC. [[t:Atorvastatin|Atorvastatin]] for the treatment of NASH. Gastroenterology 2001;120:544
</div>
</blockquote>


{{ייחוס|ד"ר אורן שיבולת, ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; [[משתמש:רן אורן|פרופ' רן אורן]], מנהל [http://www.hadassah.org.il/hadassa/Heb_SubNavBar/Departments/Clinics/Gastroenterology/ המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד], [http://www.hadassah.org.il/Hadassa המרכז האוניברסיטאי הדסה], ירושלים}}

{{רישיון cc}}

[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:הנחיות קליניות]]
[[קטגוריה:הדסה|*, סטטינים]]