כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "סרטן הכבד - Liver cancer"
| שורה 14: | שורה 14: | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|גידולי כבד}} | {{הרחבה|גידולי כבד}} | ||
| − | סרטן הכבד (ס"כ) הוא החמישי בשכיחותו בגברים ושביעי בנשים. מדי שנה מאובחנים כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית. מקור מרבית התחלואה הוא ממדינות מתפתחות, ובפרט מאלה עם זיהום אנדמי ב[[נגיף כבד מסוג B]]. שכיחות ס"כ עולה בקרב גברים והשיא בגיל 70 שנה. ס"כ המיוחס לזיהום מ[[נגיף כבד מסוג C]] אחראי לסיבת המוות תלוית-סרטן המובילה בארצות הברית. סקירה זו דנה בהיבטים שונים של המחלה, כולל אפידמיולוגיה, גורמי סיכון, מניעה, סריקה, אבחנה, אפיון שלב המחלה וטיפולים שונים בה. | + | '''סרטן הכבד''' (ס"כ) הוא החמישי בשכיחותו בגברים ושביעי בנשים. מדי שנה מאובחנים כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית. מקור מרבית התחלואה הוא ממדינות מתפתחות, ובפרט מאלה עם זיהום אנדמי ב[[נגיף כבד מסוג B]]. שכיחות ס"כ עולה בקרב גברים והשיא בגיל 70 שנה. ס"כ המיוחס לזיהום מ[[נגיף כבד מסוג C]] אחראי לסיבת המוות תלוית-סרטן המובילה בארצות הברית. סקירה זו דנה בהיבטים שונים של המחלה, כולל אפידמיולוגיה, גורמי סיכון, מניעה, סריקה, אבחנה, אפיון שלב המחלה וטיפולים שונים בה. |
| − | יותר מחצי מיליון אנשים מאוכלוסיית העולם מאובחנים כסובלים מסרטן הכבד (ס"כ) מדי שנה, כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית | + | ==אפידמיולוגיה== |
| + | יותר מחצי מיליון אנשים מאוכלוסיית העולם מאובחנים כסובלים מסרטן הכבד (ס"כ) מדי שנה, כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית{{הערה|שם=הערה1|Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. International Agency for Research on Cancer CancerBase no. 5. Lyon, France: IARC Press, 2001.}}{{הערה|שם=הערה2|Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER*Stat database: incidence — SEER 9 Regs research data, Nov 2009 Sub (1973-2007). Bethesda, MD: National Cancer Institute, April 2010.}}. ס"כ הוא החמישי בשכיחותו בגברים ושביעי בנשים. מרבית התחלואה (85%) מקורה במדינות מתפתחות, ובפרט מאלה עם זיהום אנדמי של נגיף כבד מסוג B {{כ}}([[HBV]]) {{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}. נדיר שס"כ יופיע לפני גיל 40, אך השיא מגיע בגיל 70 שנה. שכיחות ס"כ בקרב גברים גבוהה פי 4-2 מזו שבנשים. ס"כ המיוחס לזיהום מנגיף כבד מסוג C {{כ}}([[HCV]]) אחראי לסיבת המוות תלוית-סרטן המובילה בארצות הברית. בעוד שהיארעות ס"כ בארצות הברית עלתה בשני עשורים אחרונים, ממוצע הישרדות ל-5 שנים נשאר מתחת ל-12%{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}. | ||
| − | == | + | ==אטיולוגיה וגורמי סיכון== |
| − | + | גורמי סיכון עיקריים לס"כ כוללים זיהומים של HBV או HCV ו[[מחלת כבד שומני]] אלכוהולית ולא אלכוהולית. גורמי סיכון שכיחים פחות כוללים [[המכרומטוזיס]], חסר באלפא 1 אנטי-טרפסין, [[דלקת כבד אוטואימונית]], חלק מהפורפיריות ומחלת וילסון. קיים שוני רב בפיזור של גורמי סיכון אלו בארצות שונות.{{הערה|שם=הערה1}} אך שחמת נמצאה ב-90%-80% מחולי ס"כ. הסיכון המצטבר לחמש שנים להופעת ס"כ בחולים עם שחמת הוא 30%-5%. השכיחות תלויה במחלת הרקע (כאשר HCV הוא המוביל){{הערה|שם=הערה1}}, באזור או במוצא (17% בארצות הברית ו-30% ביפן) ובחומרת ה[[שחמת]]{{הערה|שם=הערה3|World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2008. (http://globocan.iarc.fr).}}. בעולם כולו זיהום HBV כרוני מהווה גורם למחצית מקרי ס"כ באופן כללי ולכל המקרים בילדות. אמנם HBV יוכל לגרום ס"כ ללא שחמת אך עדיין לעיקר המקרים יש שחמת. סיכון ס"כ בנשאי HBV גובר בקרב גברים או מבוגרים עם זיהום ממושך, שנחשפו לאפלאטוקסין, שצרכו אלכוהול או עישנו, שנדבקו בזיהום נוסף של HCV או HDV, או שהעומס הנגיפי שלהם גבוה{{הערה|שם=הערה4|El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007;132:2557-2576.}}{{הערה|שם=הערה5|Donato F, Tagger A, Gelatti U, et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. Am J Epidemiol 2002;155:323-331.}}. סממני HCV נמצאו חיוביים בקרב 90% מחולי ס"כ ביפן, עד 66% באיטליה ועד 50% בארצות הברית{{הערה|שם=הערה5}} וצפויה עלייה נוספת. גורמי סיכון לס"כ בנשאי HCV כוללים גיל מבוגר בעת ההדבקה, גברים, זיהום נוסף עם Immunodeficiency Virus או HBV, וככל הנראה סוכרת או השמנה{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה5}}{{הערה|שם=הערה6|Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:Suppl 1:S35-S50 [1] Chen CJ, Yang HI, Iloeje UH. Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B. Hepatology 2009;49:Suppl:S72-S84.}}. הוכח שצריכה כבדה וממושכת של אלכוהול היא גורם מגביר סיכון להופעת ס"כ הן בצורה לא תלויה והן בצורה תלויה בזיהום HCV, ובאחוזים נמוכים יותר בזיהום HBV {{כ}}{{הערה|שם=הערה9|Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-1638.}}. | |
| − | גורמי סיכון עיקריים לס"כ כוללים זיהומים של HBV או HCV ו[[מחלת כבד שומני]] אלכוהולית ולא אלכוהולית. גורמי סיכון שכיחים פחות כוללים [[המכרומטוזיס]], חסר באלפא 1 אנטי-טרפסין, [[דלקת כבד אוטואימונית]], חלק מהפורפיריות ומחלת וילסון. קיים שוני רב בפיזור של גורמי סיכון אלו בארצות שונות.{{הערה|שם=הערה1}} אך שחמת נמצאה ב-90%-80% מחולי ס"כ. הסיכון המצטבר לחמש שנים להופעת ס"כ בחולים עם שחמת הוא 30%-5%. השכיחות תלויה במחלת הרקע (כאשר HCV הוא המוביל) | ||
==מניעה== | ==מניעה== | ||
| + | מאז תחילת תוכנית החיסון כנגד HBV נצפתה ירידת 75% בשכיחות ס"כ בילדים{{הערה|שם=הערה9}}. קיימת גם עדות חזקה שטיפול מרסן זיהום ב-HBV או מסלק HCV מוריד סיכון של ס"כ{{הערה|שם=הערה4}}{{הערה|שם=הערה5}}{{הערה|שם=הערה6}}{{הערה|שם=הערה7|Yang HI, Yeh SH, Chen PJ, et al. Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100:1134-1143.}}. טיפול ממושך באינטרפרון בחולי HCV ללא שחמת ושלא הגיבו, לא הוריד סיכון לס"כ{{הערה|שם=הערה4}}. | ||
| − | + | '''סריקה''' (Surveillance): על פי הנחיות הארגון אמריקאי לחקר הכבד מומלץ לסרוק חולים שנמצאים בסיכון ס"כ מוגבר{{הערה|שם=הערה1}}. ההמלצה המקובלת היום{{הערה|שם=הערה2}} היא שיש צורך בסריקת ס"כ בעזרת סונר בטן ורמת AFP פעם בשישה חודשים בכל החולים עם שחמת כבד או [[פיברוזיס]] מתקדמת, ללא קשר למחלת רקע. לסונר בטן יש רגישות של 65% וייחודיות מעל 90% לגילוי מוקדם{{הערה|שם=הערה6}}. הקריאות לנטישת ניטור רמות AFP עדיין נמהרות. ניסיון להערכת סממנים ביולוגיים אחרים נכשל{{הערה|שם=הערה7}}{{הערה|שם=הערה8|Davis GL, Alter MJ, El-Serag H, Poynard T, Jennings LW. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology 2010;138:513-521.}}{{הערה|שם=הערה9}}. טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ותהודה מגנטית (MRI) אינן מומלצות לשימוש בסקירת ס"כ מוקדמת. | |
| − | |||
| − | '''סריקה''' (Surveillance): על פי הנחיות הארגון אמריקאי לחקר הכבד מומלץ לסרוק חולים שנמצאים בסיכון ס"כ מוגבר | ||
==אבחנה== | ==אבחנה== | ||
| + | במקרים של שחמת והופעת גוש כבדי גדול מ-2 ס"מ בקוטר, האבחנה יכולה להתבסס על נוכחות מאפייני הדמיה טיפוסיים של האדרה עורקית מוקדמת ושטיפה מהירה בשלב ורידי או מאוחר של CT רב-שלבי (בלי חומר ניגוד, שלב עורקי, שלב ורידי ושלב מאוחר) או של MRI דינמי עם גדוליניום. שינויי הדמיה המראים האדרה מוקדמת מתבססים על העשרת הגוש הגידולי בכלי דם שמקורם מעורק הכבד. כאשר קוטר הנגע בכבד של חולה עם שחמת הוא של 2-1 ס"מ, מומלץ לקבל תימוך בעזרת שתי שיטות דימות דינמיות. יש לשקול ביופסיה מגוש כבד בהדרכת רנטגן כאשר התנהגותו לא טיפוסית או כשיש סתירה בין הדמיות דינמיות, או בנגעים חשודים בלי שחמת. ביופסיה שלילית לממאירות עדיין לא שוללת סרטן, נדרש מעקב לאותה קשרית/יות כל 6-3 חודשים עד היעלמות, הגדלה או שהופכות לטיפוסיות לס"כ{{הערה|שם=הערה26|Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005;25:181-200}}. סיכון פיזור הגידול לאורך תעלת ביופסיית מחט הוא קטן (2.7%){{כ}}{{הערה|שם=הערה6}}. עדיין קשה לאפיין בבטחה נגעים שגודלם קטן מ-10 מ"מ באמצעי הדמיה, מומלץ במקרה זה שילוב של מעקב סונוגרפי עם אמצעי הדמיה נוסף כל 6-3 חודשים למשך 2-1 שנים{{הערה|שם=הערה30|Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001;33:1394-1403}}. | ||
| − | + | ==טיפול== | |
| − | + | '''טיפול בסרטן הכבד מונחה שלב מחלה''': יש כמה גישות לטיפול פליאטיבי או הבראתי בס"כ{{הערה|שם=הערה3}}. בשל מיעוט מחקרים עם תכנון מיטבי ובעקבות חוסר בתיעוד מדעי חזק, ההנחיות העולמיות הסתמכו על ממצאים של עבודות תצפיתיות או דעות מומחים. מתוך כמה הצעות להערכת טיפול מונחה שלב, השיטה הספרדית מברצלונה (Barcelona Clinic Liver Cancer, להלן BCLC), היא היום המקובלת. מודל BCLC הוא כלי חשוב המשלב מדדי מצב/ביצוע של החולה, מספר וגודל הקשריות, תסמיני סרטן, ותפקוד כבדי כשהחלוקה נקבעת בשיטת ניקוד Child-Pugh{{כ}}{{הערה|שם=הערה4}}. כך חולי ס"כ מחולקים לאלה בשלב מוקדם מאוד, מוקדם, בינוני, מתקדם וסופני. לרוב קשה לאבחן ס"כ בשלבים המאוד מוקדמים כי נדרש צירוף של נגע יחיד, אל-תסמיני, שקוטרו קטן מ-2 ס"מ, בלי גרורות וסקולריות או רחוקות. נגעים קטנים מסוג זה נהנים מכריתה כירורגית עם שיעור הישרדות כללי של 90%. | |
| − | '''טיפול בסרטן הכבד מונחה שלב מחלה''': יש כמה גישות לטיפול פליאטיבי או הבראתי בס"כ | ||
| − | ס"כ בשלב מוקדם ותפקוד כבדי שמור (Child-Pugh של A או B) נקבעים על פי קריטריונים ע"ש מילאן (Milan-criteria): נגע אחד שקוטרו עד 5 ס"מ או לא יותר משלושה נגעים שקוטרם המרבי 3 ס"מ. טיפול הבחירה נקבע על פי חומרת תפקוד הכבד, מידת יתר לחץ פורטלי ומצבו הכללי של החולה, לרבות נוכחות מחלות גופניות אחרות. כריתה כירורגית מוצעת לחולים עם נגע אחד וללא יתר לחץ פורטלי | + | ס"כ בשלב מוקדם ותפקוד כבדי שמור (Child-Pugh של A או B) נקבעים על פי קריטריונים ע"ש מילאן (Milan-criteria): נגע אחד שקוטרו עד 5 ס"מ או לא יותר משלושה נגעים שקוטרם המרבי 3 ס"מ. טיפול הבחירה נקבע על פי חומרת תפקוד הכבד, מידת יתר לחץ פורטלי ומצבו הכללי של החולה, לרבות נוכחות מחלות גופניות אחרות. כריתה כירורגית מוצעת לחולים עם נגע אחד וללא יתר לחץ פורטלי{{הערה|שם=הערה1|}}{{הערה|שם=הערה2}}. אחרת, הטיפול המועדף במקרים אלו הוא השתלת כבד הכרוכה בשיעור 75% שנים הישרדות עד 5 שנים. אם ההשתלה אינה זמינה, אבלציה מקומית נחשבת לטיפול בחירה. סיכון הישנות הגידול במהלך 5 שנים אחרי כריתה מגיע עד 75% כי מחלת הכבד שברקע ממשיכה להיות סיכון לצמיחת ס"כ. בארצות הברית, פחות מ-5% מחולי ס"כ מתאימים לכריתה כירורגית. |
| − | חולים עם שחמת מפוצה, ללא תסמיני ס"כ וללא פלישה לכלי דם אך עם ס"כ גדול או רב מוקדי נחשבים לחולים בשלב בינוני. בחולים אלו, כמו אמבוליזציה בגישה עורקית (TACE) משפרת שיעור ההישרדות למשך שנתיים ב-25% בהשוואה לטיפול שמרני. ס"כ עם תסמינים קלים ופלישה לכלי דם, או התפשטות חוץ-כבדית מוגדר כמחלה בשלב מתקדם שאינו מתאים לטיפול רדיקלי. TACE הראה שיפור בהישרדות במקרים נבחרים, וטיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים הוא Sorafenib כשמדובר ב-Child-Pugh-A. חולים עם מחלה סופנית מציגים לרוב תסמיני ס"כ עד אי ספיקת כבד, מעורבות כלי דם, או התפשטות חוץ-כבדית. שיעור ההישרדות לשנה בחולים סופניים אלו הוא פחות מ-10%, והם לא נהנים מקשת הטיפול הנ"ל | + | חולים עם שחמת מפוצה, ללא תסמיני ס"כ וללא פלישה לכלי דם אך עם ס"כ גדול או רב מוקדי נחשבים לחולים בשלב בינוני. בחולים אלו, כמו אמבוליזציה בגישה עורקית (TACE) משפרת שיעור ההישרדות למשך שנתיים ב-25% בהשוואה לטיפול שמרני. ס"כ עם תסמינים קלים ופלישה לכלי דם, או התפשטות חוץ-כבדית מוגדר כמחלה בשלב מתקדם שאינו מתאים לטיפול רדיקלי. TACE הראה שיפור בהישרדות במקרים נבחרים, וטיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים הוא Sorafenib כשמדובר ב-Child-Pugh-A. חולים עם מחלה סופנית מציגים לרוב תסמיני ס"כ עד אי ספיקת כבד, מעורבות כלי דם, או התפשטות חוץ-כבדית. שיעור ההישרדות לשנה בחולים סופניים אלו הוא פחות מ-10%, והם לא נהנים מקשת הטיפול הנ"ל{{הערה|שם=הערה36|Lencioni R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2010;52:762-773 .}}. |
| − | + | ===השתלת כבד=== | |
| + | השתלת כבד מתורם מת היא טיפול בחירה בחולים נבחרים עם ס"כ ושחמת, כרוכה בסיכון נמוך של הישנות הגידול. כל שאר האפשריות הטיפוליות כרוכות בסיכון מוגבר לחזרת גידול, ולא משפיעות על מהלך מחלת כבד בסיסית שממשיכה להיות גורם סיכון מתמיד. חולי ס"כ העונים על -Milan criteria להשתלה צפויים להישרדות של 85% לארבע שנים אחרי השתלה ולשיעור של 92% לשרוד בלי חזרת גידול. הגישה לפי Milan-criteria אומתה ואומצה בארצות הברית על ידי United (Network for Organ Sharing (UNOS{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}} מדדי ההעדפה להשתלה בארצות הברית מתבססת מאז 2001 על שיטת MELD {{כ}} (Model for End-Stage Liver Disease) המחשבת את הרמות בסרום של בילרובין, של קריאטינין ושל international normalized ratio לחיזוי חומרת מחלת הכבד. חולי ס"כ מקבלים תוספות ניקוד מצטברת בהמתנה להשתלה, דבר אשר העלה את מספר המושתלים על רקע ס"כ. במקביל, פותחו באוניברסיטת סן פרנסיסקו (UCSF) מדדים להרחבת מאגר המועמדים עם ס"כ להשתלה מעבר ל-Milan-criteria{{הערה|שם=הערה9}}. | ||
| − | + | ===טיפולי אבלציה מקומיים=== | |
| + | טיפולי RF {{כ}} (radio frequency ablation) הפכו לשיטה המועדפת בסרטן כבד בשלב מוקדם, כשהשתלה או כריתה אינן זמינות. מחקרי רנדומיזציה שונים הראו שטיפול RF יעיל יותר מהשיטה הישנה יותר של הזרקת אתנול בגושים עד קוטר 3-2 ס"מ, עם שיעור נמוך יותר של חזרה מקומית ועלייה בשיעור הישרדות חופשית מגידול{{הערה|שם=הערה10|Moller H, Mellemgaard A, Lindvig K, Olsen JH. Obesity and cancer risk: a Danish record-linkage study. Eur J Cancer 1994;30:344-350.}}. תוצאות קצרות טווח בטיפול זה הראו שיעורי הישרדות של 100% ו-98% במעקב של שנה ושנתיים, בהתאמה. לעומת זאת, מעקב ארוך טווח עד 5 שנים הראה שיעור של 70%. תוצאות שני מחקרים שהשוו בצורה אקראית בין RF לבין כריתה כירורגית הראו תוצאות דומות מבחינת הישרדות חופשית מגידול אך כצפוי RF היה כרוך בשיעור מופחת של סיבוכים ואשפוזים{{הערה|שם=הערה11|Zanetti AR, Van Damme P, Shouval D. The global impact of vaccination against hepatitis B: a historical overview. Vaccine 2008;26:6266-6273.}}{{הערה|שם=הערה12|Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-1531}}. | ||
| − | + | ===כמו אמבוליזציה תוך-עורקית ורדיואמבוליזציה=== | |
| + | מטה-אנליזה של סדרות מבוקרות אקראיות שהעריכו את השימוש באמבוליזציה, כמו אמבוליזציה, או שתיהן כטיפול ס"כ פליאטיבי הראו שיפור בשיעורי הישרדות לשנתיים בהשוואה לטיפול שמרני{{הערה|שם=הערה13|Sung JJ, Tsoi KK, Wong VW, Li KC, Chan HL. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1067-1077.}}. לא ברורה תרומת TACE הפרוגנוסטית כטיפול להקטנת נפח הסרטן לפני השתלה. תסמונת איסכמיה כבדית שלאחר TACE נשקפת למחצית המטופלים. במחקרי controlled trials{{כ}}{{הערה|ש=הערה14|Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:280-288.}}{{הערה|שם=הערה15|Singal AK, Singh A, Jaganmohan S, et al. Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:192-199.}}. השימוש ב-drug-eluting-bead המשחרר תרופה בצורה מבוקרת במהלך TACE היה כרוך בירידה בתופעות לוואי ובעלייה בתגובה מקומית. רדיואמבוליזציה עם מיקרוספרות של 90-yttrium בחולי שחמת Child-A נמצאת בבדיקה{{הערה|שם=הערה16|Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med 2008;359:2429-2441.}}. עדיין אין עבודות השוואה עם רדיואמבוליזציה או TACE או טיפול אחר. | ||
| − | + | ===טיפולים על בסיס מולקולרי=== | |
| + | עד כה אף טיפול כימותרפי סיסטמי לא הוכח כיעיל. סוראפניב הוא מולקולה קטנה, מעכבת רב קינזות, הניתנת פומית להורדת חלוקת תאים. מחקרים מבוקרים אקראיים מהתקופה האחרונה הראו עלייה של עד 37% בהישרדות כללית, בהשוואה לפלצבו בחולי ס"כ ושחמת מפוצה{{הערה|שם=הערה17|Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-1236.}}. פריחה בידיים ובכפות רגליים, שלשול, וחולשה הם תופעות הלוואי השכיחות. יש עבודות להערכת סוראפניב בשילוב עם TACE. קיימות תרופות חדישות כמו brivanib וגם erlotinib ונוגדנים מונוקלונאליים כגון Bevacizumab וגם Cetuximab אך עדיין ללא תוצאות מקדימות. | ||
== ביבליוגרפיה == | == ביבליוגרפיה == | ||
גרסה מ־17:01, 27 בספטמבר 2015
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| קרצינומה של הכבד | ||
|---|---|---|
| Hepatocellular carcinoma | ||
| שמות נוספים | סרטן הכבד | |
| ICD-10 | C22.9 | |
| ICD-9 | 155.2 | |
| MeSH | D008113 | |
| יוצר הערך | פרופ' ריפעת ספדי 
|
|
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – גידולי כבד
סרטן הכבד (ס"כ) הוא החמישי בשכיחותו בגברים ושביעי בנשים. מדי שנה מאובחנים כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית. מקור מרבית התחלואה הוא ממדינות מתפתחות, ובפרט מאלה עם זיהום אנדמי בנגיף כבד מסוג B. שכיחות ס"כ עולה בקרב גברים והשיא בגיל 70 שנה. ס"כ המיוחס לזיהום מנגיף כבד מסוג C אחראי לסיבת המוות תלוית-סרטן המובילה בארצות הברית. סקירה זו דנה בהיבטים שונים של המחלה, כולל אפידמיולוגיה, גורמי סיכון, מניעה, סריקה, אבחנה, אפיון שלב המחלה וטיפולים שונים בה.
אפידמיולוגיה
יותר מחצי מיליון אנשים מאוכלוסיית העולם מאובחנים כסובלים מסרטן הכבד (ס"כ) מדי שנה, כ-20 אלף מקרים חדשים בארצות הברית[1][2]. ס"כ הוא החמישי בשכיחותו בגברים ושביעי בנשים. מרבית התחלואה (85%) מקורה במדינות מתפתחות, ובפרט מאלה עם זיהום אנדמי של נגיף כבד מסוג B (HBV) [1]. נדיר שס"כ יופיע לפני גיל 40, אך השיא מגיע בגיל 70 שנה. שכיחות ס"כ בקרב גברים גבוהה פי 4-2 מזו שבנשים. ס"כ המיוחס לזיהום מנגיף כבד מסוג C (HCV) אחראי לסיבת המוות תלוית-סרטן המובילה בארצות הברית. בעוד שהיארעות ס"כ בארצות הברית עלתה בשני עשורים אחרונים, ממוצע הישרדות ל-5 שנים נשאר מתחת ל-12%[2].
אטיולוגיה וגורמי סיכון
גורמי סיכון עיקריים לס"כ כוללים זיהומים של HBV או HCV ומחלת כבד שומני אלכוהולית ולא אלכוהולית. גורמי סיכון שכיחים פחות כוללים המכרומטוזיס, חסר באלפא 1 אנטי-טרפסין, דלקת כבד אוטואימונית, חלק מהפורפיריות ומחלת וילסון. קיים שוני רב בפיזור של גורמי סיכון אלו בארצות שונות.[1] אך שחמת נמצאה ב-90%-80% מחולי ס"כ. הסיכון המצטבר לחמש שנים להופעת ס"כ בחולים עם שחמת הוא 30%-5%. השכיחות תלויה במחלת הרקע (כאשר HCV הוא המוביל)[1], באזור או במוצא (17% בארצות הברית ו-30% ביפן) ובחומרת השחמת[3]. בעולם כולו זיהום HBV כרוני מהווה גורם למחצית מקרי ס"כ באופן כללי ולכל המקרים בילדות. אמנם HBV יוכל לגרום ס"כ ללא שחמת אך עדיין לעיקר המקרים יש שחמת. סיכון ס"כ בנשאי HBV גובר בקרב גברים או מבוגרים עם זיהום ממושך, שנחשפו לאפלאטוקסין, שצרכו אלכוהול או עישנו, שנדבקו בזיהום נוסף של HCV או HDV, או שהעומס הנגיפי שלהם גבוה[4][5]. סממני HCV נמצאו חיוביים בקרב 90% מחולי ס"כ ביפן, עד 66% באיטליה ועד 50% בארצות הברית[5] וצפויה עלייה נוספת. גורמי סיכון לס"כ בנשאי HCV כוללים גיל מבוגר בעת ההדבקה, גברים, זיהום נוסף עם Immunodeficiency Virus או HBV, וככל הנראה סוכרת או השמנה[4][5][6]. הוכח שצריכה כבדה וממושכת של אלכוהול היא גורם מגביר סיכון להופעת ס"כ הן בצורה לא תלויה והן בצורה תלויה בזיהום HCV, ובאחוזים נמוכים יותר בזיהום HBV [7].
מניעה
מאז תחילת תוכנית החיסון כנגד HBV נצפתה ירידת 75% בשכיחות ס"כ בילדים[7]. קיימת גם עדות חזקה שטיפול מרסן זיהום ב-HBV או מסלק HCV מוריד סיכון של ס"כ[4][5][6][8]. טיפול ממושך באינטרפרון בחולי HCV ללא שחמת ושלא הגיבו, לא הוריד סיכון לס"כ[4].
סריקה (Surveillance): על פי הנחיות הארגון אמריקאי לחקר הכבד מומלץ לסרוק חולים שנמצאים בסיכון ס"כ מוגבר[1]. ההמלצה המקובלת היום[2] היא שיש צורך בסריקת ס"כ בעזרת סונר בטן ורמת AFP פעם בשישה חודשים בכל החולים עם שחמת כבד או פיברוזיס מתקדמת, ללא קשר למחלת רקע. לסונר בטן יש רגישות של 65% וייחודיות מעל 90% לגילוי מוקדם[6]. הקריאות לנטישת ניטור רמות AFP עדיין נמהרות. ניסיון להערכת סממנים ביולוגיים אחרים נכשל[8][9][7]. טומוגרפיה ממוחשבת (CT) ותהודה מגנטית (MRI) אינן מומלצות לשימוש בסקירת ס"כ מוקדמת.
אבחנה
במקרים של שחמת והופעת גוש כבדי גדול מ-2 ס"מ בקוטר, האבחנה יכולה להתבסס על נוכחות מאפייני הדמיה טיפוסיים של האדרה עורקית מוקדמת ושטיפה מהירה בשלב ורידי או מאוחר של CT רב-שלבי (בלי חומר ניגוד, שלב עורקי, שלב ורידי ושלב מאוחר) או של MRI דינמי עם גדוליניום. שינויי הדמיה המראים האדרה מוקדמת מתבססים על העשרת הגוש הגידולי בכלי דם שמקורם מעורק הכבד. כאשר קוטר הנגע בכבד של חולה עם שחמת הוא של 2-1 ס"מ, מומלץ לקבל תימוך בעזרת שתי שיטות דימות דינמיות. יש לשקול ביופסיה מגוש כבד בהדרכת רנטגן כאשר התנהגותו לא טיפוסית או כשיש סתירה בין הדמיות דינמיות, או בנגעים חשודים בלי שחמת. ביופסיה שלילית לממאירות עדיין לא שוללת סרטן, נדרש מעקב לאותה קשרית/יות כל 6-3 חודשים עד היעלמות, הגדלה או שהופכות לטיפוסיות לס"כ[10]. סיכון פיזור הגידול לאורך תעלת ביופסיית מחט הוא קטן (2.7%)[6]. עדיין קשה לאפיין בבטחה נגעים שגודלם קטן מ-10 מ"מ באמצעי הדמיה, מומלץ במקרה זה שילוב של מעקב סונוגרפי עם אמצעי הדמיה נוסף כל 6-3 חודשים למשך 2-1 שנים[11].
טיפול
טיפול בסרטן הכבד מונחה שלב מחלה: יש כמה גישות לטיפול פליאטיבי או הבראתי בס"כ[3]. בשל מיעוט מחקרים עם תכנון מיטבי ובעקבות חוסר בתיעוד מדעי חזק, ההנחיות העולמיות הסתמכו על ממצאים של עבודות תצפיתיות או דעות מומחים. מתוך כמה הצעות להערכת טיפול מונחה שלב, השיטה הספרדית מברצלונה (Barcelona Clinic Liver Cancer, להלן BCLC), היא היום המקובלת. מודל BCLC הוא כלי חשוב המשלב מדדי מצב/ביצוע של החולה, מספר וגודל הקשריות, תסמיני סרטן, ותפקוד כבדי כשהחלוקה נקבעת בשיטת ניקוד Child-Pugh[4]. כך חולי ס"כ מחולקים לאלה בשלב מוקדם מאוד, מוקדם, בינוני, מתקדם וסופני. לרוב קשה לאבחן ס"כ בשלבים המאוד מוקדמים כי נדרש צירוף של נגע יחיד, אל-תסמיני, שקוטרו קטן מ-2 ס"מ, בלי גרורות וסקולריות או רחוקות. נגעים קטנים מסוג זה נהנים מכריתה כירורגית עם שיעור הישרדות כללי של 90%.
ס"כ בשלב מוקדם ותפקוד כבדי שמור (Child-Pugh של A או B) נקבעים על פי קריטריונים ע"ש מילאן (Milan-criteria): נגע אחד שקוטרו עד 5 ס"מ או לא יותר משלושה נגעים שקוטרם המרבי 3 ס"מ. טיפול הבחירה נקבע על פי חומרת תפקוד הכבד, מידת יתר לחץ פורטלי ומצבו הכללי של החולה, לרבות נוכחות מחלות גופניות אחרות. כריתה כירורגית מוצעת לחולים עם נגע אחד וללא יתר לחץ פורטלי[1][2]. אחרת, הטיפול המועדף במקרים אלו הוא השתלת כבד הכרוכה בשיעור 75% שנים הישרדות עד 5 שנים. אם ההשתלה אינה זמינה, אבלציה מקומית נחשבת לטיפול בחירה. סיכון הישנות הגידול במהלך 5 שנים אחרי כריתה מגיע עד 75% כי מחלת הכבד שברקע ממשיכה להיות סיכון לצמיחת ס"כ. בארצות הברית, פחות מ-5% מחולי ס"כ מתאימים לכריתה כירורגית.
חולים עם שחמת מפוצה, ללא תסמיני ס"כ וללא פלישה לכלי דם אך עם ס"כ גדול או רב מוקדי נחשבים לחולים בשלב בינוני. בחולים אלו, כמו אמבוליזציה בגישה עורקית (TACE) משפרת שיעור ההישרדות למשך שנתיים ב-25% בהשוואה לטיפול שמרני. ס"כ עם תסמינים קלים ופלישה לכלי דם, או התפשטות חוץ-כבדית מוגדר כמחלה בשלב מתקדם שאינו מתאים לטיפול רדיקלי. TACE הראה שיפור בהישרדות במקרים נבחרים, וטיפול הבחירה בחולים שאינם מתאימים הוא Sorafenib כשמדובר ב-Child-Pugh-A. חולים עם מחלה סופנית מציגים לרוב תסמיני ס"כ עד אי ספיקת כבד, מעורבות כלי דם, או התפשטות חוץ-כבדית. שיעור ההישרדות לשנה בחולים סופניים אלו הוא פחות מ-10%, והם לא נהנים מקשת הטיפול הנ"ל[12].
השתלת כבד
השתלת כבד מתורם מת היא טיפול בחירה בחולים נבחרים עם ס"כ ושחמת, כרוכה בסיכון נמוך של הישנות הגידול. כל שאר האפשריות הטיפוליות כרוכות בסיכון מוגבר לחזרת גידול, ולא משפיעות על מהלך מחלת כבד בסיסית שממשיכה להיות גורם סיכון מתמיד. חולי ס"כ העונים על -Milan criteria להשתלה צפויים להישרדות של 85% לארבע שנים אחרי השתלה ולשיעור של 92% לשרוד בלי חזרת גידול. הגישה לפי Milan-criteria אומתה ואומצה בארצות הברית על ידי United (Network for Organ Sharing (UNOS[9] מדדי ההעדפה להשתלה בארצות הברית מתבססת מאז 2001 על שיטת MELD (Model for End-Stage Liver Disease) המחשבת את הרמות בסרום של בילרובין, של קריאטינין ושל international normalized ratio לחיזוי חומרת מחלת הכבד. חולי ס"כ מקבלים תוספות ניקוד מצטברת בהמתנה להשתלה, דבר אשר העלה את מספר המושתלים על רקע ס"כ. במקביל, פותחו באוניברסיטת סן פרנסיסקו (UCSF) מדדים להרחבת מאגר המועמדים עם ס"כ להשתלה מעבר ל-Milan-criteria[7].
טיפולי אבלציה מקומיים
טיפולי RF (radio frequency ablation) הפכו לשיטה המועדפת בסרטן כבד בשלב מוקדם, כשהשתלה או כריתה אינן זמינות. מחקרי רנדומיזציה שונים הראו שטיפול RF יעיל יותר מהשיטה הישנה יותר של הזרקת אתנול בגושים עד קוטר 3-2 ס"מ, עם שיעור נמוך יותר של חזרה מקומית ועלייה בשיעור הישרדות חופשית מגידול[13]. תוצאות קצרות טווח בטיפול זה הראו שיעורי הישרדות של 100% ו-98% במעקב של שנה ושנתיים, בהתאמה. לעומת זאת, מעקב ארוך טווח עד 5 שנים הראה שיעור של 70%. תוצאות שני מחקרים שהשוו בצורה אקראית בין RF לבין כריתה כירורגית הראו תוצאות דומות מבחינת הישרדות חופשית מגידול אך כצפוי RF היה כרוך בשיעור מופחת של סיבוכים ואשפוזים[14][15].
כמו אמבוליזציה תוך-עורקית ורדיואמבוליזציה
מטה-אנליזה של סדרות מבוקרות אקראיות שהעריכו את השימוש באמבוליזציה, כמו אמבוליזציה, או שתיהן כטיפול ס"כ פליאטיבי הראו שיפור בשיעורי הישרדות לשנתיים בהשוואה לטיפול שמרני[16]. לא ברורה תרומת TACE הפרוגנוסטית כטיפול להקטנת נפח הסרטן לפני השתלה. תסמונת איסכמיה כבדית שלאחר TACE נשקפת למחצית המטופלים. במחקרי controlled trials[17][18]. השימוש ב-drug-eluting-bead המשחרר תרופה בצורה מבוקרת במהלך TACE היה כרוך בירידה בתופעות לוואי ובעלייה בתגובה מקומית. רדיואמבוליזציה עם מיקרוספרות של 90-yttrium בחולי שחמת Child-A נמצאת בבדיקה[19]. עדיין אין עבודות השוואה עם רדיואמבוליזציה או TACE או טיפול אחר.
טיפולים על בסיס מולקולרי
עד כה אף טיפול כימותרפי סיסטמי לא הוכח כיעיל. סוראפניב הוא מולקולה קטנה, מעכבת רב קינזות, הניתנת פומית להורדת חלוקת תאים. מחקרים מבוקרים אקראיים מהתקופה האחרונה הראו עלייה של עד 37% בהישרדות כללית, בהשוואה לפלצבו בחולי ס"כ ושחמת מפוצה[20]. פריחה בידיים ובכפות רגליים, שלשול, וחולשה הם תופעות הלוואי השכיחות. יש עבודות להערכת סוראפניב בשילוב עם TACE. קיימות תרופות חדישות כמו brivanib וגם erlotinib ונוגדנים מונוקלונאליים כגון Bevacizumab וגם Cetuximab אך עדיין ללא תוצאות מקדימות.
ביבליוגרפיה
- El-Serag HB. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2011; 365:1118-1127.
- Singal A, Volk ML, Waljee A, et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:37-47.
- Sherman M. Serological surveillance for hepatocellular carcinoma: time to quit. J Hepatol 2010;52:614-615.
- Lok AS, Sterling RK, Everhart JE, et al. Des-gamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010;138:493-502.
- Marrero JA, Feng Z. Alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2010;138:400-401.
- Silva MA, Hegab B, Hyde C, Guo B, Buckels JA, Mirza DF. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2008;57:1592-1596.
- El-Serag HB, Marrero JA, Rudolph L, Reddy KR. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2008;134:1752-1763.
- Forner A, Reig ME, de Lope CR, Bruix J. Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects. Semin Liver Dis 2010;30:61-74.
- Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999;30:1434-1440.
- Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-699
- Pelletier SJ, Fu S, Thyagarajan V, et al. An intention-to-treat analysis of liver transplantation for hepatocellular carcinoma using Organ Procurement Transplant Network data. Liver Transpl 2009;15:859-868
- Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology 2009;49:453-459
- Chen MS, Li JQ, Zheng Y, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006;243:321-328
- Livraghi T, Meloni F, Di Stasi M, et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: is resection still the treatment of choice? Hepatology 2008;47:82-89
- Bruix J, Sala M, Llovet JM. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:Suppl 1:S179-S188.
- Lammer J, Malagari K, Vogl T, et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:41-52.
- Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology 2010;138:52-64.
- Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-390
- ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2000: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. International Agency for Research on Cancer CancerBase no. 5. Lyon, France: IARC Press, 2001.
- ↑ 2.0 2.1 2.2 2.3 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program. SEER*Stat database: incidence — SEER 9 Regs research data, Nov 2009 Sub (1973-2007). Bethesda, MD: National Cancer Institute, April 2010.
- ↑ 3.0 3.1 World Health Organization, International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2008. (http://globocan.iarc.fr).
- ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology 2007;132:2557-2576.
- ↑ 5.0 5.1 5.2 5.3 Donato F, Tagger A, Gelatti U, et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. Am J Epidemiol 2002;155:323-331.
- ↑ 6.0 6.1 6.2 6.3 Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:Suppl 1:S35-S50 [1] Chen CJ, Yang HI, Iloeje UH. Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B. Hepatology 2009;49:Suppl:S72-S84.
- ↑ 7.0 7.1 7.2 7.3 Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-1638.
- ↑ 8.0 8.1 Yang HI, Yeh SH, Chen PJ, et al. Associations between hepatitis B virus genotype and mutants and the risk of hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2008;100:1134-1143.
- ↑ 9.0 9.1 Davis GL, Alter MJ, El-Serag H, Poynard T, Jennings LW. Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology 2010;138:513-521.
- ↑ Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005;25:181-200
- ↑ Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001;33:1394-1403
- ↑ Lencioni R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2010;52:762-773 .
- ↑ Moller H, Mellemgaard A, Lindvig K, Olsen JH. Obesity and cancer risk: a Danish record-linkage study. Eur J Cancer 1994;30:344-350.
- ↑ Zanetti AR, Van Damme P, Shouval D. The global impact of vaccination against hepatitis B: a historical overview. Vaccine 2008;26:6266-6273.
- ↑ Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-1531
- ↑ Sung JJ, Tsoi KK, Wong VW, Li KC, Chan HL. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1067-1077.
- ↑ Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:280-288.
- ↑ Singal AK, Singh A, Jaganmohan S, et al. Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:192-199.
- ↑ Di Bisceglie AM, Shiffman ML, Everson GT, et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med 2008;359:2429-2441.
- ↑ Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42:1208-1236.
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' ריפעת ספדי - מנהל היחידה למחלות כבד, היחידה למחלות כבד, המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, האגף לרפואה פנימית, בית החולים האוניברסיטאי הדסה עין כרם