הצגת המקור של הדף "סרטן הערמונית - מניעה של סיבוכים גרמיים - Prostate cancer - prevention of bone complications"

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:BPH HE.png|250px]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן הערמונית - מניעה של סיבוכים גרמיים
|שם לועזי= Prostate cancer - prevention of bone complications
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר מנחם לאופר {{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|סרטן הערמונית}}
כאשר מדובר על מחלות העצם וסיבוכים גרמיים ב[[סרטן הערמונית]], מדובר היום על קבוצה מגוונת המורכבת מ-3 מצבים שונים: מצד אחד, סרטן הערמונית נוטה לשלוח [[גרורות גרמיות]], עם כל המשמעויות הנגזרות מכך – [[כאבים]], נטייה לשברים פתולוגיים, אפשרות לפגיעה עצבית; מצד שני, מזוהה מצב חדש, שלא היה מוכר עד לשנים האחרונות, לפיו גברים הלוקים בסרטן הערמונית, שנמצאים ב[[סרטן הערמונית - טיפול בנוגדי Prostate cancer - treatment with GNRH antagonists - GNRH|טיפול הורמונלי]] ממושך ללא עדות למחלה גרורתית, נמצאים בסיכון למחלת עצם אחרת – [[אוסטאופורוזיס]]. טיפול הורמונלי מעלה את הסיכון לאוסטאופורוזיס ושברים וקיים לכך טיפול מונע מוצלח על ידי תכשירים קיימים ומוצרים חדשים בהתוויה נמצאים קרוב לאישור. בנוסף, נזכרת קבוצה שלישית של חולים, אלה הנמצאים בסיכון גבוה להופעת גרורות גרמיות, אך נמצאים בשלב שבו טרם הופיעו גרורות. מניעת גרורות גרמיות בחולים המועדים לכך נמצאת במחקר מתקדם. נבחנת הסוגיה האם ישנם כלים תרופתיים לנסות ולמנוע את נחיתת הגרורות בעצמות בחולים אלו ובכך לשנות את מהלכה הטבעי של המחלה. 

==גרורות גרמיות בחולי סרטן הערמונית==

גרורות גרמיות בחולי סרטן הערמונית הוא מצב מוכר, ששכיחותו ירדה בשני העשורים האחרונים, בשל גילוי מוקדם של סרטן הערמונית וטיפול יעיל יותר בשלביה המוקדמים של המחלה. למרות מאמצים אלו, כחמישית מהחולים בסרטן הערמונית ימותו ממחלתם, לרוב לאחר הופעת גרורות גרמיות. התסמין העיקרי של הופעת גרורות גרמיות הוא כאב, לעתים קשה ביותר, המטופל ראשונית בשילוב של טיפול ייעודי למחלה עצמה (טיפול הורמונלי או כימותרפי) וטיפול לכאב עצמו באמצעות תרופות (משככי כאב, נוגדי דלקת, נרקוטיקה ועוד). טיפול יעיל ביותר לכאב גרמי הוא במתן [[קרינה]] [[פליאטיבית]] (Palliative) לאתרי הכאב או עירוי רדיואיזוטופים (Radioisotopes). לעתים יש צורך בטיפולים מתקדמים במרפאות כאב. טיפול חדשני לכאב גרמי, הנמצא בניסוי קליני בארץ, נעזר בטכנולוגיה של [[על-שמע]] ממוקד בתדירות גבוהה (HIFU,{{כ}} High-Intensity Focused Ultrasound) בהנחיית הדמיה של [[תהודה מגנטית]] (MRI,{{כ}} Magnetic Resonance Imaging).

===סיבוכים של מחלה גרורתית גרמית===

מחלה גרורתית גרמית מעלה בצורה ניכרת את הסיכון לשברים ויש להיערך במספר מישורים למניעה של מצבים קשים אלו. חולים עם מחלה גרורתית נרחבת בשלד, נמצאים בסיכון מוגבר לשברים פתולוגיים בעצמות הארוכות, בעיקר באזורים נושאי משקל במפרקי הירכיים, ברכיים וגם בכתפיים ובזרועות. התוצאות של שבר כזה, בעיקר באגן ובירכיים, הם כאבים עזים והידרדרות תפקודית מהירה, עם שיעור גבוה של סיבוכים משניים ואף מוות. טיפול ניתוחי בשברים בחולים אלו לא תמיד אפשרי או שאינו מצליח, והחולים נידונים לשכיבה במיטה לשארית ימיהם. 

סיבוך קשה אחר הוא פגיעה עצבית בחוט השדרה על ידי לחץ של מסה גידולית בחוליות (Cord compression). גם פה מדובר לעתים בתהליך המתרחש תוך ימים אחדים ולעתים גם במתן טיפול מהיר ומתאים ([[סטרואידים]], הקרנות, ניתוח) תיגרם פגיעה עצבית קבועה הכוללת פגיעה תנועתית ותחושתית בגפיים ואיבוד שליטה בסוגרים. ניתן לומר בבירור שסיבוכים גרמיים אלו גורמים לתמותה מוקדמת בחולי סרטן הערמונית. סיבוכים קשים אלו וההצלחה הדלה בטיפול שלאחר המקרה, מדגישים את הצורך בהכרתם מקרוב ומציאת אסטרטגיות מניעה הולמות.

===מניעה של סיבוכי מחלה גרורתית גרמית===

'''[[קרינה]]''': המניעה מתחילה במודעות לבעיה. הופעת כאבים חדשים וממוקדים בחולה שהיה מאוזן קודם לכן, דורשת הדמיה מתאימה [ [[מיפוי עצמות]], צילום מכוון, [[טומוגרפיה ממוחשבת]] (CT,{{כ}} Computed Tomography) או תהודה מגנטית]. כאבים חדשים בעמוד שדרה גבי או מותני עם או בלי הקרנה לגפיים דורשים בירור מהיר. הופעת חולשה חד-צדדית או דו-צדדית או ירידה בתחושה בגפיים התחתונות, צריכה להדליק נורה אדומה של ממש. בעת בחינת צילומי ההדמיה, נגע גרורתי גדול בחוליה או באזור נושא משקל דורש התייחסות מיוחדת. במקרים אלו של נגע גדול בבדיקות הדמיה או חשד קליני לשבר בהתפתחות, הפניה של החולה לטיפול קרינתי מקדים לאזור החולה, עשויה למנוע שבר פתולוגי ותוצאות קשות.
{{הפניה לערך מורחב|כאב עצמות - טיפול בקרינה - Bone pain - radiation therapy}} 

'''[[Zoledronic acid]]''' זו תרופה ממשפחת ה[[ביספוספונטים]] (Bisphosphonates) המעכבת בצורה חזקה פעילות אוסטאוקלסטים (Osteoclast) בעצם. שימוש נרחב בתרופה ברחבי העולם ב-7 השנים האחרונות, שינה מאוד את המהלך הטבעי של סיבוכים גרמיים בחולים גרורתיים. במחקר שלב 3 שנערך לפני מספר שנים, הביא שימוש בתרופה להקטנה בעלת משמעות סטטיסטית מובהקת בשיעור הסיבוכים הגרמיים, הארכת משך הזמן עד לסיבוך גרמי, כולל צורך בטיפול פליאטיבי, ומניעת החמרה בכאבים עצמם. Zoledronic acid נמצאת בסל הבריאות בהתוויה של חולי סרטן הערמונית עם גרורות גרמיות וכאבים. השימוש הראשוני בתרופה הוא במינון של 4 מ"ג בעירוי תוך-ורידי הנמשך 20-15 דקות אחת ל-4-3 שבועות. שיעור תופעות הלוואי נמוך מאוד, והתרופה ניתנת ללא אשפוז ביחידות אשפוז יום ברחבי הארץ. במהלך השימוש מומלץ מעקב אחרי [[תפקודי כליות]], [[סידן]] ו[[מחלות חניכיים]].

;מניעה עתידית של גרורות גרמיות בסרטן הערמונית
אחד האתגרים העתידיים בטיפול בסרטן הערמונית, הוא ניסיון למנוע הופעת גרורות גרמיות, בחולים שבהם ניתן לנבא כי גרורות כאלו יופיעו בשנים הקרובות. כידוע, כ-90 אחוז מחולי סרטן הערמונית עם גרורות יפתחו דווקא גרורות גרמיות. נערכו מספר מחקרים בתחום זה, כולל בשימוש עירוי Zoledronic acid. נערך מחקר בהשתתפות 1,500 גברים בסיכון גבוה להתפתחות גרורות גרמיות. במחקר השוואתי זה ניתן הנוגדן ל-RANKL {{כ}}(Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand),{{כ}} [[Prolia]] {{כ}}(Denosumab), פעם בחודש מול אינבו.

==[[אוסטאופורוזיס]] בחולי סרטן ערמונית ==
ההגדרה של אוסטאופורוזיס היא ירידה במסת העצם או ב[[צפיפות העצם]]. ירידה זו במסת העצם מתורגמת לחולשה של העצם ולנטייה לסיבוכים המוכרים היטב. תוצאה אחת של אוסטאופורוזיס שאולי פחות מוכרת, אבל מאוד נפוצה ומשמעותית, היא העובדה שאנשים מבוגרים מאבדים גובה ונהיים [[גבנוניים ]] (Kyphotic) בהתמדה, בשל אוסטאופורוזיס מתקדם של עמוד השדרה. אבל, הסיבוכים הקשים של אוסטאופורוזיס וחולשת העצם הם הופעת שברים של ממש. השברים הנפוצים ביותר הם שברי הדחיסה בעמוד השדרה, ובשיעור נמוך מעט יותר שברים בעצמות האגן והעצמות הארוכות. השבר המוכר מכולם והחמור ביותר מבחינת התוצאות הוא [[שבר של צוואר הירך]] - שבר שמביא לתחלואה ולתמותה במבוגרים.

===אוסטאופורוזיס בגברים===
{{הפניה לערך מורחב| אוסטאופורוזיס בגברים - Osteoporosis in men}}

החשיבות הגדולה של אוסטאופורוזיס מוכרת זה שנים רבות בבנות המין הנשי. בגברים מדובר במחלה לא מוכרת ולא מטופלת בצורה מספקת, אף שנתוני השנים האחרונות מראים שמדובר בבעיה בהיקף גדול. בנשים עולה שכיחות אוסטאופורוזיס מוקדם יותר ושיעור החולות גבוה יותר מגברים בכל קבוצת גיל, אולם המחלה הופכת להיות משמעותית מבחינה מספרית כבר בגברים מעל גיל 55, ושכיחותה עולה בהתמדה בעשורים הבאים. 

למחלה בגברים מספר אטיולוגיות אפשריות: בין השכיחות שבהן בעולם המערבי מוזכרות [[התמכרות לאלכוהול]] ושימוש ממושך בסטרואידים. סיבה חשובה נוספת היא [[תת פעילות בלוטות מין]] (Hypogonadism) או ירידה ברמתו של ההורמון הגברי - [[טסטוסטרון]]. תת פעילות בלוטות מין יכול להיות ראשוני, לרוב ללא סיבה ברורה, או משני לטיפול מקובל הניתן בחולי סרטן הערמונית - טיפול הורמונלי דוגמת [[סירוס]] כימי,  [[סרטן הערמונית - טיפול בנוגדי Prostate cancer - treatment with GNRH antagonists - GNRH|זריקות GNRH-A]] {{כ}} (Gonadotropin-Releasing   Hormone Antagonists), או טיפול ניתוחי .

החשיבות של אוסטאופורוזיס בחולים המקבלים טיפול הורמונלי, היא קודם כל במספר הרב של גברים בסיכון. תרגום של מספרים מערביים לאוכלוסיית ישראל מדבר על כ-16 אלף גברים המקבלים או קיבלו טיפול הורמונלי (ללא גרורות) ולפיכך בסיכון לאוסטאופורוזיס.

===הקשר בין הטיפול ההורמונלי בסרטן הערמונית לאוסטיאופורוזיס===

בשנים האחרונות התרחבו הן ההתוויות לטיפול הורמונלי והן השימוש בטיפול הורמונלי שלא בהתוויה בחולי סרטן הערמונית. בניגוד לעבר, שבו הטיפול ההורמונלי היה ניתן רק במחלה גרורתית, כיום יש שימוש נרחב בטיפול הורמונלי גם בשלבים מוקדמים יותר של סרטן הערמונית, כגון: בחולים ברמת סיכון בינונית-גבוהה הפונים לטיפול בקרינה, חולים ללא טיפול מרפא אחר ובחולים עם עליית [[אנטיגן סגולי של הערמונית]] (PSA, {{כ}} Prostate-Specific Antigen) בלבד (כישלון ביוכימי) אחרי טיפול בניתוח או קרינה. נתונים ממאגרי מידע גדולים לגבי מגמות טיפוליות אצל אורולוגים בארה"ב, מראים כי בעשור האחרון של המאה העשרים עלה השימוש בטיפול הורמונלי בחולים עם מחלה מקומית כמעט פי שניים, במיוחד בקשישים שבהם הטיפול ההורמונלי הוא הטיפול היחיד במחלתם.

הטסטוסטרון הנמוך במהלך הטיפול ההורמונלי אינו הגורם הישיר לאוסטאופורוזיס, אלא בדומה לנשים, דווקא הירידה הניכרת של [[אסטרוגנים]] (Estrogens) הנגזרת מירידת הטסטוסטרון היא האחראית לכך. המקור העיקרי לאסטרוגנים בגבר הוא הטסטוסטרון. כתוצאה מדיכוי הטסטוסטרון והאסטרוגנים על ידי הטיפול הורמונלי, כבר לאחר 6 עד 12 חודשים, מתוארת במחקרים רבים ירידה משמעותית במסת העצם, הניתנת למדידה הן בירך והן בעמוד השדרה. ירידה זו במסת העצם היא בעלת משמעות קלינית, שכן היא מתורגמת לשברים אוסטאופורוטיים בשיעור מוגבר, בטיפול הורמונלי הנמשך יותר משנה ובוודאי יותר משנתיים.

===מניעה של שברים בחולה המטופל בהורמונים===

הצעד הראשון בדרך למניעה היא הגברת המודעות אצל הרופאים המטפלים, והפניה לפעולות אבחון באוכלוסיית הגברים שבסיכון. אבחון מצב מסת העצם נעשה באמצעות [[בדיקה פשוטה ומוכרת היטב לצפיפות עצם]], שבאופן מסורתי נערכת ב-2 עד 3 תחנות: בדרך כלל עמוד שדרה מותני וצוואר הירך ולעתים גם בפרק כף היד. התוצאה מובעת בערכים מוחלטים של מסת העצם, אך מבחינה מעשית חשוב להגדיר את התוצאה במספר סטיות התקן יחסית לממוצע של גבר בריא צעיר. ירידה של מסת העצם בין סטיית תקן אחת ל-2.5 סטיות תקן נקראת [[אוסטאופניה]] (Osteopenia) ואילו ירידה מעבר ל-2.5 סטיות תקן היא אוסטאופורוזיס של ממש.

;טיפול תומך
בגברים עם אוסטאופניה ואוסטאופורוזיס יש להמליץ על מספר אמצעים פשוטים למניעת ירידה נוספת במסת העצם. אמצעים אלו כוללים [[תזונה]] נכונה ועשירה ב[[סידן]] ו[[ויטמין D]], תוסף מזון המכיל סידן במינון של 600 עד 1,200 מ"ג ליום עם ויטמין D במינון של 400 עד 800 יחידות. כמו כן, כדאי להקפיד על [[פעילות גופנית]] קבועה כולל תרגילים ייעודיים לבניית עצם.

;טיפול תרופתי ב[[ביספוספונטים]]
בחולים עם אוסטאופניה משמעותית או עם אוסטאופורוזיס הטיפול המקובל היום למניעת שברים הוא תכשיר ממשפחת הביספוספונטים. תכשירים אלו מעכבים את פעילותם של האוסטאוקלסטים (Osteoclast), תאים הנמצאים בפעילות תמידית של פירוק העצם. מתן ביספוספונטים עוצר את פעילות הפירוק של העצם, וכך נמנעת הידרדרות נוספת במסת העצם, ולעתים קרובות אף מתרחשת בנייה מחדש של מרקם העצם. בארץ קיימים תכשירים פומיים לטיפול באוסטאופורוזיס הניתנים על בסיס שבועי: [[Alendronate]] (לא רשום לגברים) ו-[[Risedronate]]. קיים גם תכשיר תוך-ורידי הניתן פעם בשנה - [[Zoledronic acid]] (לא רשום להתוויה זו). כל התכשירים הוכחו כיעילים בשיפור צפיפות עצם בגברים תחת טיפול הורמונלי.

;טיפולים חדשים באוסטאופורוזיס בחולי סרטן הערמונית
נערכו שני מחקרים השוואתיים (שלב 3) עם תרופות חדשות בגברים חולי סרטן הערמונית המקבלים טיפול הורמונלי. הראשון בדק מתן [[Toremifene]] שהוא [[מפעיל של קולטני האסטרוגן]] (Estrogen-receptor modulator) מול אינבו בחולים מעל 70 או צעירים יותר, עם ירידה במסת העצם. התוצאות שפורסמו בכנס AACR {{כ}} (American Association for Cancer Research) הראו עלייה משמעותית בצפיפות העצם ומולה ירידה של 54% בסיכוי לשבר אוסטאופורוטי בחוליות בגברים שקיבלו Toremifene מול אינבו.
המחקר השני בדק מתן נוגדן חד-שבטי (Monoclonal) ל-RANKL {{כ}} (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand) שהוא קשיר (Ligand) הכרחי להפעלת האוסטאוקלסט. התכשיר שקרוי [[Prolia]] ניתן אחת ל-6 חודשים למשך 3 שנים בקבוצת חולים דומה למחקר הקודם מול אינבו. צפוי שגם מחקר זה יראה תוצאות מוצלחות לטיפול מונע חדשני זה בדומה למחקר מקביל בנשים לאחר [[גיל הבלות]].

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
*Laufer M, Eisenberger MA. Treatment of advanced prostate cancer. Clinical Oncology Updates 2000;3(1):1-12 
*    Saad F, Lipton A. Clinical benefits and considerations of bisphosphonate treatment in metastatic bone disease. Semin Oncol 2007;34(6 Suppl 4):17-23 
*    Liu h, Paige NM, Goldzweig CL, et al. Screening for osteoporosis in men: a systematic review for an American College of Physicians guideline. Ann Intern Med 2008;148(9):685-701 
*    Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, et al. Increasing use of gonadotropin-releasing hormone agonists for the treatment of localized prostate carcinoma. Cancer 2005;103(8):1615-1624 
*    Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, et al. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. NEJM 2005;352(2):154-164
*    Greenspan SL, Nelson JB, Trump DL, et al. Skeletal health after continuation, withdrawal, or delay of alendronate in men with prostate cancer undergoing androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol 2008;26(27):4426-4434 
*    Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol 2007;25(9):1038-1042 
*    Smith MR, Malkowicz SB, Chu F, et al. Toremifene increases bone mineral density in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: interim analysis of a multicenter phase 3 clinical study. J Urol 2008;179(1):152-155 
*    Smith MR. Osteoclast targeted therapy for prostate cancer: bisphosphonates and beyond. Urol Oncol 2008;26(4):420-425 </div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=2227&sheetid=111  מניעה של סיבוכים גרמיים בחולי סרטן ערמונית], מדיקל מדיה


{{ייחוס| ד"ר מנחם לאופר - אורו-אונקולוגיה, מחלקה אורולוגית, המרכז הרפואי ע”ש ח’ שיבא, תל השומר }}


<center>'''פורסם בכתב העת Urology Updates, מרץ 2009, גיליון מס' 32, מדיקל מדיה'''</center>



[[קטגוריה: אורולוגיה]]
[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה: אנדוקרינולוגיה וסוכרת]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]