הצגת המקור של הדף "סרטן הקיבה - טיפולים חדשניים - Gastric cancer - new treatments"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= סרטן הקיבה - טיפולים חדשניים
|שם לועזי= Gastric Cancer - new treatments
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר אילה הוברט 
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[סרטן הקיבה]], [[סל תרופות 2016]]}}
סרטן הקיבה הוא הסרטן החמישי בשכיחותו והשלישי כגורם לתמותה בעולם. בישראל מאובחנים מדי שנה כ־700 מקרים חדשים של חולים ב[[אדנוקרצינומה]] של הקיבה או חיבור ושט-קיבה.

הטיפול המקובל לחולים גרורתיים או לחולים הסובלים ממחלה מתקדמת מקומית ולא נתיחה הוא שילוב פלטינום: [[אוקסליפלטין]] או [[ציספלטין]] {{הערה|שם=הערה1|Al batran et al; Phase III Trial in Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with Fluorouracil, Leucovorin Plus Either Oxaliplatin or Cisplatin: A Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. JCO 2008. 26:1435-1442.}} עם FU5 הניתן כעירוי ממושך או בצורת כדורים ([[קסלודה]],  1S){{הערה|שם=הערה2|Cunningham et al; Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. NEJM 2008;358:36-46.}}. שילובים אלה האריכו את ההישרדות של החולים מ־6-5 חודשים ל־10-9 חודשים. 10% מהגידולים של חולים עם [[קרצינומה גרורתית של הקיבה]] מבטאים ביתר את חלבון ה־2 HER ואלה מגיבים לטיפול ב[[טרסטוזומאב]] (הרצפטין). טיפול זה מאריך את ההישרדות עד 16 חודשים, על פי מחקר ה-TOGA{{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Bang et al; Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet. 2010;376:687-697.}}.

בשנים האחרונות הייתה ציפייה כי ההתקדמות בטכנולוגיות המולקולריות וזיהוי תת קבוצות בעלות מאפיינים מולקולריים שונים תביא לכניסה של טיפולים ביולוגיים חדשים מותאמי מטרה בסרטן זה, אך עד לעשור הראשון של המאה ה-21 כולם היו שליליים: מחקר EXPANDS שבדק שילוב סטוקסימאב וכימותרפיה {{הערה|שם=ערה4|Enzinger et al; CALGB 80403/ECOG 1206: A randomized phase II study of three standard chemotherapy regimens (ECF, IC, FOLFOX) plus cetuximab in metastatic esophageal and GE junction cancer. J Clin Oncol 2010;28(15s):p. abstr 4006.}}{{כ}}, 3-REAL שבדק שילוב [[פאניטומומאב]] {{הערה|שם=הערה5|Waddell et al: a randomized multi centre trial of epirubicin, oxaliplatin and capecitabine (EOC) plus panitumumab in advanced esophagogastric cancer (REAL3). JCO 2012: 30(18) suppl.}} וכן מחקרים שבדקו הטיפול בסוראפניב, מעכבי m-tor ומעכבי c-met{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Sun et al; Phase II study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG 5203. J Clin Oncol. 2010;28(18):2947-2951.}}, {{הערה|שם=הערה7|Van Cutsem et al; Phase III trial of everolimus (EVE) in previously treated patients with advanced gastric cancer (AGC): GRANITE-1. J Clin Oncol 2012;30(suppl '. 4; abstr LBA3).}}.

בחולים שמחלתם התקדמה על הטיפול המקובל בקו הראשון, אין כיום בסל התרופות טיפול המאושר לשימוש בקו טיפול השני, זאת למרות שמבחינה מחקרית הוכח כי טיפול כימותרפי בקו השני מאריך הישרדות באופן משמעותי לעומת טיפול תומך. מחקרים רנדומליים הראו כי הטיפול ב[[טקסוטר]] או [[אירינוטקאן]] בקו הטיפול השני מאריך את ההישרדות במידה צנועה ל־5.3 חודשים לעומת 3.8 בטיפול תומך - הבדל זה הוא משמעותי סטטיסטית {{הערה|שם=הערה8|Kang et al; Salvage Chemotherapy for Pretreated Gastric Cancer: A Randomized Phase III Trial Comparing Chemotherapy Plus Best Supportive Care ; With Best Supportive Care Alone. JCO 2012. 30:15131518.}}, {{הערה|שם=הערה9|Thuss-Patience et al; survival advantage for Irinotecan versus BSC as second line chemotherapy in gastric cancer- a randomized phase III study of the arbeitsgemeinschaft internistische onkologie (AIO). EurJ cancer 2011. 47. 2306-2314}}

בחולים עם סרטן קיבה מדווח על רמות גבוהות של VEGF בסירקולציה ואלו קשורות לאגרסיביות הגידול ולהישרדות קצרה. בעבר נעשה ניסיון לבדוק יעילות של נוגדנים חד שבטיים כנגד VEGF. [[בווסיזומאב]] (אבסטין) נבדק בקו הטיפול הראשון בתוספת לכימותרפיה סטנדרטית במחקר ה-AVAGAST. שילוב זה הביא לשיפור משמעותי באחוזי תגובה ולהארכה משמעותית של משך הזמן עד להחמרת המחלה אך ללא הארכה משמעותית בהישרדות, ולכן השילוב לא נמצא בשימוש רוטיני. אולם, תוצאות אלו כן תרמו למחשבה כי יש מקום להמשיך ולבדוק את נושא נוגדי האנגיוגנזה במחלה זו {{הערה|שם=הערה10|Ohtsu et al; Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled; phase III study. J Clin Oncol. 2011;29(30):3968-76.}}.

==טיפול ב-Ramucirumab (Cyramza) בקו שני==
[[Ramucirumab]] ([[Cyramza]]) הוא נוגדן מונוקלונלי הומני מסוג IgG1 המכוון כנגד 2-VEGFR.

החוסם בצורה סלקטיבית ובאפיניות גבוהה את הקולטן האנושי 2-VEGFR שנחשב למתווך עיקרי למגוון אפקטים פיזיולוגיים ופתולוגיים של VEGF A ,C ,D ,E בתאים האנדותליאלים. Ramucirumab מעכב בחוזקה את יכולת התחברות הליגנד VEGF לחלק החיצוני של הקולטן 2-VEGFR ובכך מונע את ההפעלה של מורד הזרם של מסלולי סיגנלים, שמובילים להישרדות ולגדילה של תאי אנדותל. חסימה של VEGFR-2 מעכבת הפעלה של מספר ליגנדים ממשפחת ה VEGF.

במחקר ה־ RAINBOW, מחקר פאזה שלישית פרוספקטיבי, נבדק השילוב של טקסול וראמוצירומאב. 665 חולים עם אדנוקרצינומה גרורתית לאחר החמרה על קו טיפול ראשון, שכלל פלטינום ו-FU{{כ}}-5, עברו רנדומיזציה לטיפול שבועי בטקסול עם וללא ראמוצירומאב. הטיפול בראמוצירומאב ניתן בעירוי של mg kg {{כ}}8 אחת לשבועיים עם הטקסול. תוצאות המחקר הראו כי לשילוב יתרון משמעותי בהארכת ההישרדות מ־7.4 ל־9.6, הארכת משך הזמן עד להתקדמות המחלה מ־2.9 ל־4.4 חודשים, 0.6=HR ושיעור תגובה גבוה יותר, 28%, לעומת 18%{{כ}}{{הערה|שם=הערה11|Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6}}.

סרטן קיבה גרורתי הוא גידול אלים ומהיר. חלק מהחולים בקו שני אינם מסוגלים או אינם רוצים לקבל טיפול כימותרפי נוסף ולכן יעילות הראמוצירומאב נבדקה במחקר גדול נוסף בקו הטיפול השני. מחקר REGARD בדק את הטיפול בנוגדן ראמוצירומאב ללא כימותרפיה מול טיפול תומך מירבי. מטרת המחקר ראשונית הייתה ההישרדות הכוללת. נכנסו למחקר 335 חולים לאחר טיפול קודם בפלטינום ו-FU{{כ}}-5 עם מחלה גרורתית או מקומית לא נתיחה והם עברו רנדומיזציה 2:1. נמצא שיפור משמעותי בהישרדות 3.8 חודשים לעומת 5.2, 0.77=HR, וכן הארכה משמעותית במשך הזמן עד להידרדרות המצב התפקודי. מבחינת תופעות לוואי הייתה עלייה משמעותית בלחץ הדם, תופעה המאפיינת את כל התרופות המעכבות אנגיוגנזה {{הערה|שם=הערה|שם=הערה12|Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383(9911):31-39.}}.

על סמך שני המחקרים הגדולים הללו בקו השני, הכוללים מאות חולים שהוכיחו כי לראמוצירומאב לבד או בשילוב עם טקסול יש יתרון בהארכת ההישרדות, התרופה נרשמה לשימוש ב-,FDA ב-EMEA וביפן וכמו כן היא כלולה ב-guideline עולמיים כטיפול מקובל בקו הטיפול השני בסרטן הקיבה. היות שבסל כיום אין קו שני מאושר, ההגשה הנוכחית היא לשילוב טקסול וראמוצירמאב ובהשוואה לטיפול תומך, מדובר בהארכת הישרדות של כחמישה חודשים תוך שמירה על איכות חיי החולה ומתן אפשרות לטיפול ביולוגי לחולים אלה.

==טיפולים חדשים במחקר==
יש כמה חידושים נוספים הנמצאים במחקר. התפרסמו תוצאות מחקר KEYNOTE-012 שכלל, בין היתר, כ־40 חולים בסרטן קיבה גרורתי עם צביעה חיובית ל-pdl1 בגידול (כ־40% מכלל הגידולים שנסרקו). החולים קיבלו עירוי פמברוליזומב 10 מ"ג לק"ג אחת לשלושה שבועות, עם שיעור תגובה של 22% {{כ}}{{הערה|שם=הערה13|Muro K, Bang YJ, Shankaran V, et al. Relationship between PD-L1 expression and clinical outcomes in patients with advanced gastric cancer treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab in KEYNOTE-012. Presented at: 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2015; San Francisco, CA. Abstract 3.}}. התוצאות בקבוצה קטנה מאוד זו היו מעודדות וכעת מתקיימים מספר מחקרים עם תרופות המעודדות את פעילות המערכת החיסונית כנגד הגידול. 

פמברוליזומאב וניבולומאב נבדקות בשילוב עם כימותרפיה או כטיפול בודד בקו הטיפול הראשון בשילוב עם כימותרפיה או באופן רנדומלי מול טיפול כימותרפי מקובל וכן בקן הטיפול השני באופן רנדומלי מול טקסול שבועי.

608BBI היא תרופה מחקרית המעכבת את stat3 וזאת במטרה לפגוע בהמשכיות stem CELL בגידול. כיום בודקים תוספת של 608BBI לטקסול בקו הטיפול השני בחולים הסובלים מסרטן קיבה גרורתי, לאחר שבמחקר פאזה 1 שכלל מספר קטן של חולים דווח על שיעור תגובה של 30% לקומבינציה של תרופת המחקר עם טקסול {{הערה|שם=הערה14|Phase 1b/2 study of cancer stemness inhibitor BBI608 combined with paclitaxel in advanced gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma Abstract #4069, Poster #179: BBI608-201.ASCO 2015.}}.

==ביבליוגרפיה==
<blockquote> 
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

<center>'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2016, נובמבר 2015''', medic</center>


{{ייחוס|ד"ר אילה הוברט - מנהלת המרכז לגידולים במערכת העיכול, מכון שרת, הדסה עין כרם}}


[[קטגוריה:אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:כירורגיה]]
[[קטגוריה:פנימית]]