מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סרטן הריאה - טיפול - Lung cancer - treatment

מתוך ויקירפואה

סרטן הריאה - טיפול
Lung cancer - treatment
Lung cancer.jpg
ICD-10 C33-C34
ICD-9 162
MeSH D002283
יוצר הערך ד"ר תמי בירנבוים גל וד"ר אליזבטה דודניק
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן ריאה

סרטן הריאה מהווה את אחד הגידולים הנפוצים ביותר בעולם. שיעור התחלואה בסרטן הריאה מצוי בעלייה מתמדת, וממאירות זו מהווה את גורם התמותה המוביל מסרטן בקרב גברים ונשים כאחד. לפי הערכה סטטיסטית מבוססת על נתוני עבר, 228,820 אנשים יאובחנו עם סרטן ריאה בארצות הברית במהלך 2020 ו-135.720 ימותו כתוצאה מהמחלה[1]. לפי נתוני הרישום הלאומי לסרטן, בישראל מאובחנים מדי שנה כ-2,500 מקרים חדשים של שאת ריאה[2].

קיימים מספר גורמי סיכון להתפתחות סרטן ריאות. העיקרי בהם הוא עישון כתלות במספר שנות העישון ובכמות הסיגריות ליום. עישון אחראי על התפתחות כ-85 אחוזים מכלל מקרי סרטן ריאה[3]. עישון פאסיבי גם הוא מעלה סיכון לחלות בסרטן ריאה[4]. גורמי סיכון נוספים הם זיהום אוויר, חשיפה תעסוקתית (כגון לאזבסט, סיליקה, סולר, גז רדון) וחשיפה לקרינה מייננת (כגון קרינה טיפולית בשל מחלת הודג'קין או במסגרת תאונות עבודה). סיפור משפחתי של סרטן ריאה ואבחנה של מחלת ריאות כרונית על רקע עישון (Chronic obstructive pulmonary disease - COPD) נספרים גם הם עם גורמי סיכון להתפתחות שאת ריאה. אנו עדים לעליית השיעור של מקרי סרטן ריאה בקרב לא מעשנים.

התסמינים השכיחים של סרטן ריאה כוללים שיעול, קוצר נשימה, כיח דמי, כאבים בחזה, דלקות ריאה נשנות, חוסר תיאבון, ירידה במשקל וחולשה כללית. בחולים עם תסמינים לרוב מאובחנת המחלה בשלב מתקדם, בעוד אבחון המחלה בטרם התפתחות התסמינים אפשרי ומומלץ. כך, אבחון מוקדם (סקרינינג/בדיקת סקר) של סרטן ריאה מבוסס על טומוגרפיה ממוחשבת של בית החזה באנשים בקבוצת הסיכון להתפתחות סרטן ריאה (כגון מעשנים כבדים עם היסטוריית עישון של 30 שנות/חפיסה ויותר) מעלה שיעור המקרים המאובחנים בשלבים מוקדמים וכתוצאה מכך גורם לירידה של 20 אחוזים בשיעור התמותה מסרטן ריאה[5].

האבחנה של סרטן ריאה מבוצעת לרוב על ידי נטילת ביופסיה באמצעות בדיקת שקיפת סימפונות (Bronchoscopy) או דיקור מונחה טומוגרפיה ממוחשבת (Computed tomography (CT) - guided lung biopsy), אשר באמצעותם ניתן לקבוע גם את סוג ההיסטולוגי של הגידול. לקביעת שלב המחלה ודרגת ההתפשטות של הגידול משתמשים בבדיקות הדמיה כגון טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים עם פלואורודיאוקסיגלוקוז (FDG-positron emission tomography–computed tomography) ותהודה מגנטית (Magnetic Resonance Imaging - MRI) ‏[6].

סרטן2015.png

סיווג גידולי סרטן הריאה

לפי המלצת הארגון הבריאות העולמי (World Health Organization – WHO) משנת 2015 מקובל לחלק גידולי ריאה לשני סוגים עיקריים[6]:

  1. סרטן ריאה בנוי תאים שאינם קטנים (Non-small cell lung carcinoma – NSCLC המהווים כ-80 אחוזים ממקרי סרטן ריאה)
  2. גידולים נוירו-אנדוקריניים בתוכם השולט הוא סוג סרטן ריאה בנוי תאים קטנים (Small-cell lung carcinoma – SCLC).
סוגי סרטן ריאה.png

NSCLC מורכב ממספר תת-סוגים היסטולוגיים[7]:

  • סרטן ריאה מטיפוס בלוטי - אדנוקרצינומה - (Adenocarcinoma) תת-הסוג השכיח מבין NSCLC ששכיחותו נמצאת במגמת עלייה מתמדת. מקור הגידול כאן הוא בדרכי האוויר הקטנות, ולפיכך מדובר בגידולים ממוקמים לרוב בפריפריה של הריאה. מבחינת המאפיינים הפתולוגיים והצביעות האימונוהיסטוכימיות (המשמשות לקביעת הסוגים השונים של גידולי ריאה), תאי אדנוקרצינומה נצבעות חיובית ל-TTF-1, Napsin A ושלילית ל- p40, p63
  • סרטן ריאה מטיפוס קשקשי (Squamous-cell carcinoma): - שכיחותו היחסית נמצאת במגמת ירידה והוא מהווה כ-20עד 30 אחוזים מכלל סרטני הריאה NSCLC. מקור הגידול כאן בסמפונות הגדולים, ולרוב מיקומם מרכזי וקרוב למיצר. מבחינה אימונוהיסטוכימית, תאי גידול קשקשי נצבעות חיובית ל-p40, p63 ושלילית ל-TTF-1, Napsin A
  • סוגים אחרים - קרצינומה של תאים גדולים (Large cell carcinoma), קרצינומה אדנו-קשקשית (Adeno-squamous), קרצינומה סרקומטואיד (Sarcomatoif), קרצינומה מסוג Salivary gland - סוגים אלה נדירים

הגידולים הנוירו-אנדוקריניים של הריאה המהווים כ-20 אחוזים ממקרי סרטן ריאה - כוללים[7]:

  • סרטן ריאה בנוי תאים קטנים (Small-cell lung carcinoma – SCLC) – תת-סוג השולט בקבוצה זו, לרוב מתפתח בקרב מעשנים כבדים, המתאפיין במהלך אגרסיבי והתפתחות פיזור מרוחק בשני שלישים מהמקרים כבר בעת האבחון הראשוני. הגידול לרוב ממוקם במרכז בית החזה כאשר מקורו בסמפונות הגדולים. מבחינה היסטולוגית, גידול זה בנוי תאים עגולים או אובליים בגודל קטן, בעל מורפולוגיה נוירו-אנודקרינית, שיעור מיטוטי גבוה ודרגת התמיינות נמוכה. נצבע חיובית ל- Synaptophysin, chromogranin A, NSE, CD56 המהווים צביעות אופייניות לגידולים נוירו-אנדוקריניים.
  • סרטן ריאה נוירו-אנדוקריני בנוי תאים גדולים (Large-cell neuroendocrine carcinoma of lung) – תת-סוג נדיר יותר דומה מאוד מבחינת המאפיינים והתנהגות לסרטן ריאה בנוי תאים קטנים, אך מורפולוגית שונה מבחינת גודל התאים כאמור לעיל
  • קרצינואיד - יש להבדיל בין תת-סוג הטיפוסי ואי טיפוסי (אגרסיבי יותר בין שניהם). הגידולים שהתפתחותם לא קשורה לעישון, הם מתאפיינים בגדילה איטית ומהלך המחלה שפיר יותר. מורפולוגית הם בעלי מורפולוגיה נוירו-אנודקרינית, שיעור מיטוטי נמוך ודרגת התמיינות גבוהה

שלב המחלה בעת האבחון

לשלב המחלה יש משמעות פרוגנוסטית והגישה הטיפולית נקבעת בהתאם. שלב המחלה מוגדר לפי סיווג TNM ומבוסס על גודל הגידול הראשוני, חדירה לאיברים סמוכים, מעורבות בלוטות לימפה בשער הריאה, במיצר ובאזור העל-בריחי וכן פיזור משני מרוחק[8].

סיווג TNM מתייחס לשלושה מאפיינים:

  • מאפיין T: גודל ומידת החדירה של הגידול הראשוני
  • מאפיין N: נקבע בהתאם לדרגת המעורבות והמיקום של בלוטות לימפה אזוריות
  • מאפיין M:מתאר הימצאות גרורות מרוחקות באיברים שונים (כגון ריאה, שלד, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח)

בשימוש נמצאת הגרסה השמינית של הסיווג, שניתן לעיין בהגדרותיה בתמונה 2. במקביל, בסרטן ריאה מסוג SCLC משתמשים בסיווג דו-שלבי, כאשר שלב הממוקם (Limited stage) עונה להגדרה של מחלה הנכללת בשדה קרינה אחד, בעוד בשלב מתקדם (Extensive stage) ישנו פיזור מרוחק או לחלופין מחלה כה גדולה ששדה קרינה אחד לא יכול להכליל את מלוא הגידול בו.

כ-57 אחוזים מהחולים החדשים מאובחנים בשלב גרורתי (שלב 4) ‏[1]. זה מסביר שיעור הישרדות נמוך יחסית בתום 5 שנים ממועד אבחון המחלה - העומד על 19 אחוזים[1]. עם זאת, שיעורי הישרדות בתום 5 שנים בשלבים מוקדמים של המחלה (שלב 1,2) גבוהים בהרבה ונעים בין 55 ל-90 אחוזים[9]. תחזית בשלב 3 של המחלה נקבע בהתאם לדרגת המעורבות של הבלוטות האזוריות, שיעורי הישרדות ל-5 שנים נעים בין 15 ל-40 אחוזים ‏[9].

תמונה 2. הגדרות של קטגוריות T, N, M לפי גרסה מס' 8 של American Joint Commission on Cancer TNM staging system (AJCC) for NSCLC) (8).
סרטן2015-2.png
תמונה 3. תחזית (הישרדות חציונית – MST, הישרדות בתום 24 חודש ו-60 חודש ממועד האבחון) של סרטן ריאה מסוג NSCLC בהתאם לשלב המחלה[9]

עקרונות הטיפול ופרוגנוזה

הטיפול נקבע בהתאם לשלב המחלה ומשלב כירורגיה, קרינה, כימותרפיה, אימונותרפיה, טיפול ביולוגי מכוון מטרה וטיפול תומך הכולל טיפול מקל (Palliative care) לפי הצורך. במרבית המקרים (מלבד השלבים המוקדמים של המחלה שבהם עיקר הטיפול הוא כירורגי או קרינתי הניתן לבדו), הטיפול בסרטן ריאה משלב שיטות טיפול שונות (Multi-modality treatment)‏[10].

טיפול כימותרפי

משלבים מבוססי-פלטינום (Platinum-based antineoplastic) הכוללים Cisplatin‏ (Abiplatin) או‏ Carboplatin הניתנים עם אחת מבין התרופות הבאות: Vinblastine,‏ (Blastovin)‏, Vinorelbine, (‏Navelbine)‏, Pemetrexed, ‏(Alimta),‏ Etoposide,‏ Paclitaxel,‏ Gemcitabine או Docetaxel.

בטיפול בקו ראשון בחולים עם מחלה מתקדמת, ניתן להוסיף למשלב גם Bevacizumab‏ (Avastin).

לאחר התקדמות המחלה ניתן בדרך כלל טיפול עם תרופה כימותרפית בודדת או TKI.

חידושים בטיפול בשלב מתקדם

יותר ממחצית מחולי סרטן ריאה מאובחנים בשלב שבו המחלה התפשטה לאיברים מרוחקים, כגון שלד, ריאה, כבד, בלוטות יותרת הכליה ומוח. בעבר, הגישה הטיפולית בשלב זה התבססה על טיפול כימותרפי. שינוי מהפכני שחל בעשור השני של המאה ה-21 הביא לשיפור משמעותי בתחזית כלל התפחות שיטות הטיפול בשני כיוונים עיקריים:

  1. טיפולים ביולוגים מכווני מטרה – השיטה מבוססת על זיהוי של המנגנון המולקולרי שאחראי על התפתחות הסרטן (Driver mutation) ושימוש בטיפול ביולוגי מכוון כנגד מנגנון משפעל
  2. טיפולים אימונותרפיים על ידי מעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors) - השיטה שמורידה את השפעתם של הגורמים המעכבים ממערכת החיסון של הגוף ועל ידי כך מאפשרת לה לתקוף את הגידול הסרטני

שיטת הטיפולים ביולוגים מכווני מטרה היא טיפול ביולוגי מותאם אישית, שהתאפשר בזכות זיהוי של מוטציות משפעלות בתאי הגידול (כגון מוטציות בגנים{כ}} EGFR‏‏, ROS-1‏, ALK‏ (Anaplastic Lymphoma Kinase)‏, NTRK‏ (Neurotrophin Tyrosine Kinases)‏, BRAF‏, c-MET‏, RET‏ (REarranged during Transfection) ו-HER-2 ופיתוח תרופות הפועלות נגד המוטציות הללו. כך, כ-30עד 40 אחוזים מגידולי ריאה גרורתיים מסוג Adenocarcinoma עשויים להיות גידולים נושאי מוטציה הפעלתית, שכנגדה קיימים טיפולים ממוקדי מטרה הניתנים בצורת פומית. לאורך השנים, פותחו דורות חדשים של תכשירים ביולוגיים עבור המוטציות הללו, לרבות תכשירים שמסוגלים להתמודד עם מנגנוני העמידות הנרכשת (עמידות שמפתחים תאי סרטניים במהלך הטיפול) ומאפשרים מתן מספר טיפולים ביולוגיים ברצף אחד לאחר השני.

כך לדוגמה, פותחו כבר מספר דורות מעכבי EGFR (כגון Gefitinib‏, Erlotinib‏, Afatinib‏, Osimertinib), מעכבי ALK ‏(Crizotinib, Alectinib, Ceritinib, Brigatinib, Lorlatinib), מעכבי ROS-1‏ (Crizotinib‏, Entrectinib‏, Repotrectinib‏, Lorlatinib) ומעכבי c-MET‏ (Crizotinib‏, Capmatinib‏, Tepotinib‏, Savolitinib). טיפולים אלה שינו לטובה את מהלך המחלה בחולים שגידולם נושא מוטציה משפעלת, איפשרו לחלק מהחולים לשרוד 5 שנים ואף יותר[11], וכן שיפרו משמעותית את איכות חייהם.

בחירת החולים:

בחירת חולים שמתאימים לטיפולים מכווני מטרה היא קריטית, וכדי למצוא את המוטציה ההפעלתית בגידול מסוים מומלץ לבצע אבחון מולקולרי מעמיק עם תיעדוף לשיטות שמבוססות על ריצוף גנומי (Genomic sequencing) מהדור החדש - Next Generation Sequencing) NGS) . בדיקות אלה, המכונות בדיקות גנומיות מקיפות, מאבחנות את הפרופיל המולקולרי (Molecular profile) של הגידול, ובאמצעות ריצוף של מאות גנים במקביל הן מתאימות בצורה מדויקת יותר אפשרויות טיפול ממוקד המכוונות כנגד המוטציות ההפעלתיות.

טיפולים אימונותרפיים

אחד מהמאפיינים של סוגי סרטן רבים הוא שהתאים הסרטניים מוצאים דרך להתחמק מתגובת מערכת החיסון.

אימונותרפיה חדישה ״מורידה את הבלמים״ ממערכת החיסון וכך מגבירה את יכולת מערכת החיסון להילחם בסרטן. אימונתרפיה היוותה פריצת דרך משמעותית בטיפול בסרטן ריאה מתקדם. כך לדוגמה, בסרטן ריאה מתקדם מסוג NSCLC, מחקרים רבים הוכיחו כי מתן אימונותרפיה בהשוואה למתן כימותרפיה מביא להישרדות ארוכה יותר[12], לרעילות קלה יותר ואיכות חיים טובה יותר [13][14].

היתרון הבולט של אימונותרפיה הוא בעובדה כי המטופלים שמגיבים לטיפול עשויים לשרוד שנים ארוכות. כך לדוגמה, 14 עד 25 אחוזים, בהתאם לדרגת הביטוי של PD-L1 ‏(Programmed Death Ligand-1) בתאי הגידול מהחולים עם NSCLC בשלב מתקדם עשויים לשרוד 4 שנים ויותר ממועד תחילת אימונותרפיה[15][16].

שימוש באימונותרפיה בשלב 3 (מחלה מתקדמת מקומית בלתי נתיחה) לאחר סיום טיפול קרינתי כימותרפי משולב משפר משמעותית את סיכויי הריפוי[17]. כך, תוספת של טיפול במעכב PD-L1 למשך שנה מוריד משמעותית את הסיכון לחזרת המחלה ומאפשר ל-50 אחוזים מהחולים בשלב זה לשרוד 4 שנים ויותר[18].

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 1.2 Torre LA, Siegel RL, Jemal A. Lung Cancer Statistics. Adv Exp Med Biol. 2016;893:1-19. doi:10.1007/978-3-319-24223-1_1
  2. באתר משרד הבריאות
  3. Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158
  4. Taylor R, Najafi F, Dobson A. Meta-analysis of studies of passive smoking and lung cancer: effects of study type and continent. Int J Epidemiol. 2007;36(5):1048-1059. doi:10.1093/ije/dym158
  5. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409. doi:10.1056/NEJMoa1102873
  6. 6.0 6.1 NCCN Guidelines
  7. 7.0 7.1 Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243-1260. doi:10.1097/JTO.0000000000000630
  8. Detterbeck FC. The eighth edition TNM stage classification for lung cancer: What does it mean on main street?. J Thorac Cardiovasc Surg. 2018;155(1):356-359. doi:10.1016/j.jtcvs.2017.08.138
  9. 9.0 9.1 9.2 Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009
  10. Postmus PE, Kerr KM, Oudkerk M, et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28 Suppl 4:iv1-iv21. doi:10.1093/annonc/mdx222
  11. Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064. doi:10.1016/j.annonc.2020.04.478
  12. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833. doi:10.1056/NEJMoa1606774
  13. Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(12):1600-1609. doi:10.1016/S1470-2045(17)30690-3
  14. Reck M, Schenker M, Lee KH, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapy as first-line treatment in advanced non-small-cell lung cancer with high tumour mutational burden: patient-reported outcomes results from the randomised, open-label, phase III CheckMate 227 trial. Eur J Cancer. 2019;116:137-147. doi:10.1016/j.ejca.2019.05.008
  15. Antonia SJ, Borghaei H, Ramalingam SS, et al. Four-year survival with nivolumab in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis. Lancet Oncol. 2019;20(10):1395-1408. doi:10.1016/S1470-2045(19)30407-3
  16. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019;37(28):2518-2527. doi:10.1200/JCO.19.00934
  17. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al; PACIFIC Investigators. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697
  18. Faivre-Finn C, Vicente D, Kurata T, et al. Brief report: Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in Stage III NSCLC - an update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol. 2021 Jan 18:S1556-0864(21)00022-8. doi: 10.1016/j.jtho.2020.12.015

קישורים חיצוניים



המידע שבדף זה נערך על ידי ד"ר תמי בירנבוים גל, מנהלת רפואית, חברת רוש. המידע באדיבות חברת רוש. (יוצר\י הערך) , והערך עודכן ב-2021 על ידי ד"ר אליזבטה דודניק, רופאה בכירה, שרות גידולי ריאה, מרכז דוידוף, ב"ח בלינסון, מזכירת חוג ישראלי לסרטן ריאה, עורכת אתר רשמי של החוג הישראלי לסרטן ריאה (עורכים נוספים)