הצגת המקור של הדף "סרטן השד - הקשר ההורמונלי - Breast cancer and hormones"

{{מחלה
|תמונה=[[קובץ:Pink_ribbon.svg|120 פיקסלים]]
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=  סרטן השד - הקשר ההורמונלי
|שם לועזי= Breast cancer and hormones
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך= ד"ר איתן פאר, [[האגודה למלחמה בסרטן - Israel cancer association]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[טיפול הורמונאלי חליפי]], [[סרטן השד]]}}
כשני שלישים מהתאים הסרטניים בשד מכילים קולטנים להורמוני המין [[אסטרוגן]] ו[[פרוגסטרון]]. {{ש}}בתרביות בתנאי מעבדה נמצא שתוספת של פרוגסטרון בלבד מאיצה את קצב חלוקת תאים אלו. בהתאם לממצאים אלה, הטיפול ההורמונלי הניתן כיום לנשים ב[[גיל המעבר]] (Menopause) מותאם למצבן באופן ספציפי. למסקנות אלה הגיעו החוקרים אחרי שורה ארוכה של מחקרים ועבודות שונות.

הקשר שקיים בין הורמונים וסרטן שד הוא קשר מורכב מאוד ולא ברור לחלוטין עדיין.

לטיפול באמצעות אסטרוגן בלבד אפקט מגן המפחית את הסיכון לפתח סרטן שד. מנגד, הורמון הפרוגסטרון מגביר הן את קצב החלוקה של תאי סרטן השד והן את יכולת ההתפשטות הגרורתית שלהם. לסוגי [[פרוגסטינים]] שונים יש אפקט שונה, התלוי הן באופן בו הם ניתנים לאישה והן במינון שנקבע לה. מסיבה זו לא ניתן לייחס כיום "Class effect" לטיפול הורמונלי בהקשר של סרטן השד.

קרוב לוודאי שהמילה האחרונה בסוגיה טעונה זו, טרם נאמרה. עם זאת, מניעה גורפת של מתן טיפול הורמונלי לנשים, על כל התועלת הטמונה בו, היא בגדר טעות רפואית. יש לשקול כל מקרה לגופו ולהתאים את הטיפול באופן ספציפי לתלונות המטופלות.

==טיפול הורמונלי חלופי==
הטיפול ההורמונלי בנשים בתקופת גיל המעבר צבר תאוצה עצומה בשנות השמונים והתשעים של המאה הקודמת, זאת מאחר שיעילותו הוכחה בתחומים רבים בהם מניעה או הקלה על תופעות הלוואי המתרחשות בגיל המעבר כגון [[גלי חום]], [[הפרעות שינה]], ו[[דיכאון|מצבים דיכאוניים]], כתוצאה ממחסור בהורמונים. 

הטיפול ההורמונלי מסייע בעיכוב תהליכי [[הזדקנות העור - Skin aging|הזדקנות של העור]], מניעת [[השמנה]] אנדרוגנית (בטנית), הקלה על [[כאבי פרקים|כאבים בפרקים]] ו[[כאבי גב תחתון|בגב התחתון]], מניעת ניוון רקמות אלסטיות בכלי דם (ו[[עלייה בלחץ דם]] עקב כך) בנרתיק, ובשלפוחית השתן ([[יובש בנרתיק]]), [[זיהום בדרכי השתן|דלקות שתן]] חוזרות ונשנות, [[הפרעות במתן שתן|בעיות בשליטה על שלפוחית השתן]] ([[הטלת שתן לילית - Nocturia]]), מניעת [[אוסטיאופורוזיס]], האטה ניכרת ב[[מחלת אלצהיימר - Alzheimer's disease|מחלת אלצהיימר]] ואפילו הפחתה ב[[אוטם שריר הלב|התקפי לב]] ו[[תעוקת חזה|תעוקה קרדיאלית]].

יעילות הטיפול ההורמונלי ויתרונותיו התערערו בצורה משמעותית בעקבות מחקר רחב היקף שתוצאותיו פורסמו ביולי 2002. המחקר המכונה "מחקר בריאות הנשים" (Women's health initiative), עורר הדים רבים בכלי התקשורת בעולם, ואף הופסק מוקדם מהמתוכנן - אחרי כ-5 שנים (המחקר היה אמור להימשך 8 שנים), בעקבות טענת החוקרים כי ממצאיו הראו על עלייה בשכיחות מקרי סרטן השד בקבוצת הנשים שנטלו טיפול הורמונלי חלופי, לעומת קבוצת הביקורת שכללה נשים שלא קיבלו טיפול הורמונלי.

הממצאים עליהם דווח במחקר הצביעו על 8 מקרים נוספים של סרטן שד לכל 1,000 נשים (8/1000) או כפי שתואר במחקר: עלייה של 24% {{כ}}(32 מקרים במקום 24 לכל 1,000 נשים - נתון שנראה מרשים ומגמתי יותר מאשר נתונים במספרים אבסולוטיים){{הערה|שם=הערה1|Chlebowski RT: Hendrix SL, Larger RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the women's Health Initiative Randomized Trial. JAMA. 2003 )un 25;289(24):3243-53.}}. הפרסומים האלה גרמו נזק בריאותי אדיר לנשים שנטלו טיפול הורמונלי חלופי, וכתוצאה מהפרסום השלילי, הפסיקו את השימוש בו באופן מיידי.

הנזק שנגרם לנשים לאחר ההפסקה המיידית של הטיפול ההורמונלי, תואר בעבודה שפורסמה בשנת 2013, לפיה מעל 90,000 נשים בארצות הברית נפטרו - מוות מיותר שניתן היה למנוע אותו אילו נטלו טיפול הורמונלי חלופי בעשור שחלף מאז הפרסום. נוסף על כך, נשים רבות נשארו אמנם בחיים, אך נגרם להן נזק בריאותי רב ופגיעה קשה באיכות חייהן בשל הימנעות מנטילת הורמונים חלופיים בגיל המעבר במטרה להקל על תופעות הלוואי{{הערה|שם=הערה2|Sarrell PM, Njike VY, Vinante V, Katz DL. The mortality toll of estrogen avoidance: an analysis of excess deaths among hysterectomized women aged 50 tc 59 years. Am J Public Health. 2013 Sep;103(9):1 5838. Epub 2013 Jul 1S.}}.

בעקבות פרסום המחקר מיולי 2002, התחדד הצורך לבסס את הטיפול הרפואי בגיל המעבר על עובדות מדעיות, ולא על סקרים אפידמיולוגים בלבד. בנוסף, התעוררו שאלות רבות כמו למשל מדוע שכיחות סרטן השד עולה דווקא אחרי גיל חמישים (בגיל 50 ={{כ}} 1/52, בגיל 60 ={{כ}} 1/24, בגיל 70 ={{כ}} 1/14, בגיל 80 = {{כ}}1/10, בגיל 85 ={{כ}} 1/9) וממשיכה לעלות ככל שהאישה מתרחקת מהגיל בו עדיין קיימת פעילות הורמונלית שחלתית. שאלה נוספת שעלתה בעקבות מסקנה זו, היא האם להורמונים המיוצרים בשחלה יש אפקט מגן - שאלה מורכבת למדי, שכן [[כריתת שחלות]] לפני גיל 40 בקרב נשאיות של מוטציות בגנים 1[[{{כ}}BRCA]] ו-BRCA2, מפחיתה את הסיכון לפתח סרטן שד.

עובדה זו מעוררת שאלה נוספת - האם ייתכן שאצל נשאיות BRCA ההורמונים מעלים את הסיכון לפתח סרטן שד, ואילו בקרב נשים שאינן נשאיות הם מפחיתים סיכון זה? 

מבחינה היסטורית, בשנות השישים, הטיפול האונקולוגי בקרב נשים עם [[סרטן שד גרורתי|גרורות מסרטן שד]] כלל מתן אסטרוגן בעירוי - דבר ששיפר את מצבן של המטופלות באופן משמעותי. לאור זאת נשאלת השאלה כיצד הפך האסטרוגן ל"אויב העם".

בנוסף, הביולוגיה של סרטן השד מעידה שתאי החלוקה של סרטן השד מוכפלים מידי 90 יום ויש צורך בכ-40 חלוקות בכדי שהגידול יגיע לשלב בו הוא ניתן לזיהוי, כלומר נדרשים לכך 3,600 ימים, שהם כ-10 שנים{{הערה|שם=הערה3|Harris JR, Lipprnan ME, Morrow M, Osborne K. 2nd ed. Breast Diseases. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.}}. הפסקת המחקר שבדק טיפול הורמונלי תחליפי אחרי 5 שנים עקב גילוי יתר של מקרי סרטן שד כאמור, עומדת בסתירה לעובדה ביולוגית זו. מסיבה זו, החלו חוקרים רבים בעולם לבדוק (בכל רמה אפשרית) את הקשר בין הורמוני המין לסרטן השד ובאיזה אופן נרקם קשר זה.

==המקור האסטרוגני של תאי סרטן השד==
מספר מחקרים, בהם קיבלו הנשים עירוי של אסטרוגן מסומן 24 שעות לפני [[סרטן השד - טיפול - היבטים כירורגיים - Breast cancer - treatment - surgical aspects#כריתה משמרת שד|כריתת גוש בשד]] (Lumpectomy), הראו שהאססרוגן המסומן (בנוזל הפלזמה) לא זוהה בתאי הסרטן. בנוסף, רמות האסטרוגן התוך תאי בקרב נשים בגיל המעבר היו גבוהות באופן משמעותי מרמות האסטרוגן בפלזמה של אותן נשים. כמו כן, נמצא כי גם בתאים הסרטניים, רמות האסטרוגן היו גבוהות יותר מאשר בתאים הלא ממאירים הסמוכים לגידול{{הערה|שם=הערה4|Pasqualini JR, et al. Concentrations of estrone, estradiol, and estrone sulfate and evaluation of sulfatase and aromatase activities in pre- and postmenopausal breast cancer patients. J Clin EndocrinolMetab. 1996 Apr;81(4): 1460-4.}}.

ניתן להבין תופעה זו באמצעות התחקות אחר מקורות האסטרוגן בתאי סרטן השד הנובעים מייצור עצמי של אותם תאים. 

אצל אישה לאחר גיל המעבר (Postmenopausal) ישנם שני מקורות המייצרים אנדרוגנים: [[טסטוסטרון]], המיוצר בשחלות המנופאוזליות מתאי הטקה (Theca) תחת גירוי [[LH]]{{כ}} (Luteinizing Hormone), וה[[אדרנל]] המייצר [[דהידרו-אפיאנדרוסטרון - Dehydroepiandrosterone - DHEA|דהידרו-אפיאנדרוסטרון אצטט]] (DHEA{{כ}}, Dehydroepiandrosterone). אנדרוגנים אלו נקלטים באופן אקטיבי על ידי תאי השד, ודרך מנגנון אנזימטי של [[ארומטאז]]{{כ}} (Aromatase) בתחילה, וסולפטאז (Sulfatase) לאחר מכן, הופכים האנדרוגנים לאסטרון סולפאט (E15{{כ}}, Estrone sulfate), הפועל על קולטני האסטרוגן בתאי השד הסרטניים ומאיץ את תהליך השגשוג (Proliferation) ואת קצב חלוקתם{{הערה|שם=הערה5|Sasano H, Harada N. Intratumoral aromatase in human breast, endometrial, and ovarian malignancies. Endocr Rev. 1998 Oct;19(5):593-607}}.


[[קובץ:סרטן שד 1.png|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|גרף מספר 1, Bulun SE, et al. Aromatase in aging women. Semin Reprod Endocrinol.1999:17(4):349-58{{כ}}{{הערה|שם=הערה6|Bulun SE, et al. Aromatase in aging women. Semin Reprod Endocrinol. 1999;17(4):349-58.}}]]


גילוי זה הוביל לתפנית חשובה בטיפול בסרטן השד באמצעות [[מעכבי ארומטאז|תרופות המעכבות את פעילות הארומטאז]]. כמו כן תולים החוקרים תקוות גדולות בתרופות נוספות המעכבות את הסולפאט ונמצאות בבדיקות קליניות.

רמת הארומטאז מושפעת מרמת האסטרוגן בדם. כל עוד מתקיימת פעילות שחלתית היוצרת אסטרוגנים, ישנו דיכוי יחסי של הארומטאז. בתקופת גיל המעבר רמת האסטרוגן יורדת ורמת הארומטאז עולה לינארית וכך גם יצירת האסטרון סולפאט בשד.

תופעה זו מסבירה מדוע ישנה עלייה בשכיחות סרטן השד עם הגיל, וכן מדוע מתן אסטרוגן באמצעות עירוי לנשים עם סרטן שד גרורתי, עזר במידה מסוימת.

עובדה זו תואמת את הממצא של מחקר בריאות הנשים: בקרב נשים ללא רחם, שטופלו באסטרוגן בלבד כטיפול הורמונלי תחליפי, ללא פרוגסטרון, נמצאה ירידה של 34% בהיארעות סרטן השד. תופעה זו אומתה במחקר רחב היקף בקליפורניה, המכונה מחקר המורות, שם נעשה מעקב במשך 11 שנים אחרי נשים המקבלות טיפול באסטרוגן בלבד, ונמצאה ירידה משמעותית במקרי סרטן השד (ו[[סרטן המעי הגס|המעי הגס]]), לעומת קבוצת הביקורת{{הערה|שם=הערה7|Saxena T, Lee E, Henderson KD, et al. Menopausal hormone therapy and subsequent risk of specific invasive breast cancer subtypes in the California Teachers Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Sep; 19(9):2366-78. Epub 2010 Aug 10.}}.

מכאן ניתן להסיק כי לאסטרוגן אפקט הגנתי מפני סרטן שד (וסרטן המעי).

==תפקיד הפרוגסטרון בסרטן השד==
כאמור, למרבית סרטני השד ישנם גם קולטנים לפרוגסטרון, מכאן שגם להורמון זה תפקיד בהתפתחות סרטן השד. מחקרים רבים ניסו לבדוק את השפעת הפרוגסטרון על הסיכון להיווצרות סרטן שד, אולם מסתבר שקיימת בעיה אמיתית לחקור את השפעת הפרוגסטרון, היות שיש כיום למעלה מעשרים סוגים שונים של תכשירים פרוגסטטיביים הנמצאים בשימוש, וככל הנראה אין להם אפקט אחיד, ואילו במחקר בריאות הנשים נעשה שימוש אך ורק בתכשיר [[t:Medroxyprogesterone acetate|Medroxyprogesterone acetate]] {{כ}}(MPA), שהשימוש בו אינו נפוץ באירופה.

במחקר רחב היקף שנערך בצרפת (E3N) במשך עשור, התברר כי מרבית הנשים משתמשות בסוגים אחרים של פרוגסטינים, ולא נמצאו אותם הממצאים שתוארו במחקר בריאות הנשים. מחקר זה הראה שפרוגסטינים ממקור צמחי לא העלו את השכיחות של סרטן השד. עוד התברר שכאשר הפרוגסטינים ניתנים לאישה באמצעות ספיגה עורית, השפעתם על התפתחות סרטן השד הייתה קטנה יותר ממתן הטיפול דרך הפה{{הערה|שם=הערה8|Fournier A.Berrino F, Clavel-Chapelon F Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008 Jan; 107{1 ):103-11. Epub 2007 Feb 27.}}.

בתהליך ההתפתחות הפיזיולוגית של השד, האסטרוגן אחראי על התפתחות מערכות צינורות השד (Ducts) ואילו הפרוגסטרון אחראי על ההסתעפויות של אותן צינוריות וכן על המערכת הלובולרית של השד. לכן, במרבית גידולי השד בהן מעורבות צינוריות השד, יהיו קולטנים לאסטרוגן, ובחלקם יהיו גם קולטנים לפרוגסטרון. בגידולים לובולריים ישנם בעיקר קולטנים לפרוגסטרון.

נמצא שתאי שד המבטאים קולטני פרוגסטרון מפרישים חומר פאראקריני (Paracrine) הגורם לשגשוג גם של תאים סמוכים בשד שאין להם קולטני פרוגסטרון. חומר פאראקריני זה שבודד לפני כשלוש שנים - מכונה RANKL {{כ}}
(Receptor Activator of NF-Kβ Ligand) ושייך לקבוצת TGF-β {{כ}}(Transforming Growth Factor). לחומר זה המצוי בבלוטות הלימפה, בתימוס, בעצם, בשד ועוד, ביטוי נרחב מאוד בתאי סרטן שד{{הערה|שם=הערה9|Gonzales-Suarez E, Jacob AP: Jones J, et al. RANK ligand mediates progestin-induced mammary epithelial proliferation and carcinogenesis. Nature. 2010 Nov 4;468(7320):103-7. Epub 2010 Sep 29.}}.

נוסף על כך, ה-RANKL מפעיל את הקולטן RANK וגורם להתמיינות (Differentiation) של מאקרופאגים (Macrophages) בפלסמה לאוסטאוקלאסטים (Osteoclasts) פעילים ה"מעכלים" את העצם ומפנים מקום לתאי גידול, הן מהשד והן מה[[ערמונית]] (Prostate), להתפשטות וחדירה לתוך העצם{{הערה|שם=הערה10|Schramek D, Leibbrandt A, Sigl V, et al. Osteoclast differentiation factor RANKL controls development of progestin-driven mammary cancer. Nature. 2010 Nov 4;468{7320):98-102. Epub 2010 Sep 29.}}.

הפרוגסטרון, ובמיוחד ה-MPA מפעילים מערכת זו, בעיקר כאשר תאי סרטן השד חיוביים לקולטני פרוגסטרון. מערכת זו נתפסת כיום כמקשרת ברמה המולקולרית, בין פרוגסטינים ובין תהליכים סרטניים אפיתליאליים בשד. עיכוב של מערכת זו על ידי תרופה המכונה [[t:Denosumab|Denosumab]] הוכח כטיפול יעיל מאוד בסרטן השד, [[סרטן הערמונית]] וכן בסרטן גרורתי לעצמות{{הערה|שם=הערה11|McClung MR, Lewiecki M, Cohen SB, et al. Denosumab in postmenopausal women with low hr׳nr irinrral density. N Ergl I Mod. 2006 Feb;354:821-831.}}.

מבחינה ביולוגית, כדי שתא סרטני יתנתק מהגידול המרכזי, עליו לעבור טרנספורמציה (Transformation): התא עוקף את הממברנה הבסיסית של כלי הדם ודרכי הלימפה מבלי לפגוע בשלמותם, יוצא מהם ו"נשתל" במקום מרוחק יותר, וכך נוצרות גרורות. בתהליך זה הציטופלזמה משתנה, נוצרים סיבים של מיוזין ואקטין היוצרים Filopedia ו-Lamellipodia ואז (בתנועות המזכירות תנועות אמבה) הסיבים הללו מתארכים, מוצאים את החללים בין תאי הממברנה הבסיסית, ועוברים דרכם. הליך זה משנה את מבנה התא כולו.

אחד המחקרים בהקשר של פרוגסטטיבים ותאי סרטן השד, ממנו ניתן ללמוד רבות, היה מחקר בו הוסיפו סוגים שונים של פרוגסטטיבים במינונים שונים, עם או בלי אסטרוגן, לתרביות של תאי סרטן שד{{הערה|שם=הערה12|Fu XD, Giretti MS, Goglia L, et al. Comparative actions of progesterone, medroxyprogesterone acetate, drospirenone and nestorone on breast cancer cell migration and invasion. BMC Cancer. 2008 Jun 9:8:166.}}. בניסוי זה, שנעשה בתנאי מעבדה, נמצא שכל הטרנספורמציה המתוארת לעיל נתמכת ומואצת בהשפעת פרוגסטרון. כמו כן נמצא שלפרוגסטינים שונים יכולות שונות להגביר או למזער טרנספורמציה זו. בנוסף, נמצא שתוספת אסטרוגן מאיצה את האפקט האמור של הפרוגסטרון. מכאן נוצר מושג חדש בתחום - Invasion index of progestatives.

בנוסף ובמקביל, הפרוגסטינים מפעילים את הקולטנים המינרלוקורטיקואידים (Mineralocorticoid Receptors). קולטנים אלו מהווים קו-פקטור משמעותי בהתפתחות סרטן השד. הפעלה של קולטנים אלו מאיצה את תהליך השגשוג של תאי הסרטן - זהו הבדל משמעותי בין הסוגים השונים של הפרוגסטינים. ישנם כאלו המפעילים בעוצמה רבה יותר את הקולטנים הללו, עקב אפיניות (Affinity) גבוהה אליהם, ובראשם ה-MPA המפעיל במידה רבה יותר (למעלה מפי 2,000) את הקולטנים הללו, בהשוואה ליתר הפרוגסטינים. לעומת זאת ישנם פרגוסטינים אחרים שאף מדכאים קולטנים אלו{{הערה|שם=הערה13|Reichardt HM, Horsch K, Grone HJ, et al. Mammary aland development and lactation are controlled by different glucocorticoid receptor activities. Eur J Endocrinol 2001; 145:519-527.}}


[[קובץ:סרטן שד 2.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תמונה 1: אינדקס ההתפשטות של MPA נמצא כגבוה יותר מכלל הפרוגסטטיבים שנבדקו {{ש}}Fu XD, Giretti MS, Goglia L, et al. Comparative actions of progesterone, medroxyprogesterone acetate, drospirenone and nestorone on breast cancer cell migration and invasion. BMC Cancer. 2008 Jun 9;8:166{{כ}}{{הערה|שם=הערה12}}]]

==ביבליוגרפיה==
<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">
{{הערות שוליים}}
</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://user-1723486.cld.bz/cancer-bama-204 הקשר ההורמונלי של סרטן השד]


{{ייחוס|ד"ר איתן פאר מנהל מרפאת גיל המעבר, הקריה הרפואית לבריאות האדם רמב"ם, חיפה, מכבי שירותי בריאות חיפה}}


<center>'''פורסם בכתב העת "במה", ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה, אוקטובר 2014, גיליון מסי 20'''</center>

[[קטגוריה: אונקולוגיה]]
[[קטגוריה:בריאות הציבור]]
[[קטגוריה:משפחה]]
[[קטגוריה:נשים]]