האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "סרטן השחלה - טיפול - Ovarian cancer - treatment"

מתוך ויקירפואה
שורה 33: שורה 33:
 
תוצאות טובות אלו הביאו לביצוע שני מחקרי פאזה III גדולים שבדקו את יעילות שילוב אבסטין עם פקליטקסל וקרבופלטין בטיפול ראשוני בסרטן שחלה אפיתליאלי. מחקר 0218-GOG{{הערה|שם=הערה17|Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk 3J, Huang H, Mannel RS, Homesley HD, Fowler J, Greer BE, Boente M, Birrer MJ, Liang SX; Gynecologic Oncology Group. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365:2473-2483.}} כלל 1,837 נשים עם סרטן שחלה אפיתליאלי שאובחן בשלב מתקדם לאחר ניתוח ראשוני. בקבוצת הביקורת קיבלו המטופלות פקליטקםל+קרבופלטין+פלסבו אחה ל-3 שבועות. שאר המטופלות חולקו לקבוצה שקיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין אחת ל-3 שבועות למשך תקופת מתן הכימותרפיה ולאחר מכן ניתן פלסבו אחת ל-3 שבועות במשך שנה. קבוצה נוספת קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין ובתום 6 מחזורי הכימותרפיה נמשך הטיפול באבסטין אחת ל-3 שבועות עד לתקופה מקסימלית של 15 חודשים. תוצאות ההישרדות הטובות ביותר הושגו בקבוצה זו של טיפול אחזקה ממושך עם אבסטין במינון של 15 מ"ג/ק"ג: PFS של 14.1 חודשים לעומת 10.3 חודשים בקבוצה הפלסיבו (0.001>P). מחקר דומה שנערך באירופה (ICON 7) כלל 1,528 נשים עם סרטן שחלה אפיתליאלי לאחר ניתוח ראשוני. קבוצת הביקורת קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין ואילו קבוצת המחקר קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין במינון של 7.5 מ"ג/ק"ג במשך 6 מחזורי טיפול אחת ל-3 שבועות והמשך טיפול באבסטין בלבד לתקופה מכסימלית של 12 חודשים{{הערה|שם=הערה18|Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, Kristensen G, Carey MS, Beale P, Cervantes A, Kurzeder C, du Bois A, Sehouli J, Kimmig R, Stahle A, Collinson F, Essapen S, Gourley C, Lortholary A, Selle F, Mirza MR, Leminen A, Plante M, Stark D, Qian W, Parmar MK, Oza AM; ICON7 Investigators. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.}}. גם מחקר זה הראה PFS ארוך משמעותי בקרב הנשים שקיבלו טיפול אחזקה ממושך באבסטין: 19.8 חודשים לעומת 17.4 חודשים (0.04=P). שני המחקרים לא הראו הבדל במשך ההישרדות הכללית בין זרועות הטיפול השונות, אולם במחקר ה-7 ICON, בתת קבוצה של חולות שנחשבו כבעלות סיבון גבוה להישנות בשל מחלה מפושטת שלא ניתנה להסרה מרבית, טיפול אחזקה באבסטין שיפר משמעותית הן את ה-PFS {{כ}}(18.1 חודשים לעומת 14.5 חודשים, 0.73-p=0.002 ;HR) והן את ההישרדות הכללית (36.6 חודשים לעומה 28.8 חודשים, 0.64-p=0.002 ;HR). תוצאות משמעותיות אלו של שיפור בהישרדות הכללית הביאו לכך שאבסטין הוכנס כחלק מהטיפול הראשוני בסרטן שחלה אפיתליאלי מפושט בנשים שלא ניחן היה להשיג בהן כריתה גידול מרבית.  
 
תוצאות טובות אלו הביאו לביצוע שני מחקרי פאזה III גדולים שבדקו את יעילות שילוב אבסטין עם פקליטקסל וקרבופלטין בטיפול ראשוני בסרטן שחלה אפיתליאלי. מחקר 0218-GOG{{הערה|שם=הערה17|Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk 3J, Huang H, Mannel RS, Homesley HD, Fowler J, Greer BE, Boente M, Birrer MJ, Liang SX; Gynecologic Oncology Group. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365:2473-2483.}} כלל 1,837 נשים עם סרטן שחלה אפיתליאלי שאובחן בשלב מתקדם לאחר ניתוח ראשוני. בקבוצת הביקורת קיבלו המטופלות פקליטקםל+קרבופלטין+פלסבו אחה ל-3 שבועות. שאר המטופלות חולקו לקבוצה שקיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין אחת ל-3 שבועות למשך תקופת מתן הכימותרפיה ולאחר מכן ניתן פלסבו אחת ל-3 שבועות במשך שנה. קבוצה נוספת קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין ובתום 6 מחזורי הכימותרפיה נמשך הטיפול באבסטין אחת ל-3 שבועות עד לתקופה מקסימלית של 15 חודשים. תוצאות ההישרדות הטובות ביותר הושגו בקבוצה זו של טיפול אחזקה ממושך עם אבסטין במינון של 15 מ"ג/ק"ג: PFS של 14.1 חודשים לעומת 10.3 חודשים בקבוצה הפלסיבו (0.001>P). מחקר דומה שנערך באירופה (ICON 7) כלל 1,528 נשים עם סרטן שחלה אפיתליאלי לאחר ניתוח ראשוני. קבוצת הביקורת קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין ואילו קבוצת המחקר קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין במינון של 7.5 מ"ג/ק"ג במשך 6 מחזורי טיפול אחת ל-3 שבועות והמשך טיפול באבסטין בלבד לתקופה מכסימלית של 12 חודשים{{הערה|שם=הערה18|Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, Kristensen G, Carey MS, Beale P, Cervantes A, Kurzeder C, du Bois A, Sehouli J, Kimmig R, Stahle A, Collinson F, Essapen S, Gourley C, Lortholary A, Selle F, Mirza MR, Leminen A, Plante M, Stark D, Qian W, Parmar MK, Oza AM; ICON7 Investigators. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.}}. גם מחקר זה הראה PFS ארוך משמעותי בקרב הנשים שקיבלו טיפול אחזקה ממושך באבסטין: 19.8 חודשים לעומת 17.4 חודשים (0.04=P). שני המחקרים לא הראו הבדל במשך ההישרדות הכללית בין זרועות הטיפול השונות, אולם במחקר ה-7 ICON, בתת קבוצה של חולות שנחשבו כבעלות סיבון גבוה להישנות בשל מחלה מפושטת שלא ניתנה להסרה מרבית, טיפול אחזקה באבסטין שיפר משמעותית הן את ה-PFS {{כ}}(18.1 חודשים לעומת 14.5 חודשים, 0.73-p=0.002 ;HR) והן את ההישרדות הכללית (36.6 חודשים לעומה 28.8 חודשים, 0.64-p=0.002 ;HR). תוצאות משמעותיות אלו של שיפור בהישרדות הכללית הביאו לכך שאבסטין הוכנס כחלק מהטיפול הראשוני בסרטן שחלה אפיתליאלי מפושט בנשים שלא ניחן היה להשיג בהן כריתה גידול מרבית.  
  
−
אבסטין גם הוכיח יעילות כטיפול במחלה חוזרה. מחקר OCEANS הינו מחקר השוואתי פאזה 1ז1 של טיפול בחולוח סרטן שחלה עם הישנות רגישה לפלטינום: השוואה בין טיפול בקרבופלטין וג׳מסיטבין לקרבופלטיז+ג׳מסיטביז+אבסטיןי1. במחקר נכללו 484 נשים שחולקו בשווה בץ הקבוצות. שיעור ההגובה לטיפול היו משמעותיים בקבוצת החולות שטופלה בתוספת של האבסטין (78.5% לעומת 57.4%, 0.0001<P) עם PFS ארוך משמעותיה של 12.4 חודשים לעומת 8.4 חודשים (0.484-p<0.0001 ;HR). מבחינת תופעות לוואי נצפה שיעור גבוה יותר משמעותית של יתר לחץ דם ופרוטאינוריה בקבוצה שטופלה באבםטץ. לא נצפה הבדל משמעותי בהישרדות הכללית (33.4 ו־33.7 חודשים). אולם, מסתבר שלאחר סיום המחקר, 89.3% מהנשים בזרוע של הקרבופלטץ+גמסיטבין טופלו בכימוהרפיה נוספה ו-39.4% מהן קיבלו טיפול באבסטין. כנ"ל בקבוצה המחקר שקיבלה קרכופלטין+גמסיטבין+אבסטין: 85.5% מהן קיבלו קווי כימוחרפיה נוספים וב-22.2% מהן ניחן אבםטין בשניה. אין ספק שמתן התרופות בהמשך ובעיקר מהן האבסטין בקבוצה שלא קיבלה אותו במהלך המחקר השפיע על תוצאוה ההישרדות שאינן אמינות מבחינת השוואה סטטיסטית.
+
אבסטין גם הוכיח יעילות כטיפול במחלה חוזרה. מחקר OCEANS הינו מחקר השוואתי פאזה III של טיפול בחולות סרטן שחלה עם הישנות רגישה לפלטינום: השוואה בין טיפול בקרבופלטין וג'מסיטבין לקרבופלטיז+ג'מסיטביז+אבסטין{{הערה|שם=הערה19|Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A, Sovak MA, Yi J, Nycum LR. OCEANS: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Patients With Platinum-Sensitive Recurrent Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 2039-2045.}}. במחקר נכללו 484 נשים שחולקו בשווה בין הקבוצות. שיעורי התגובה לטיפול היו משמעותיים בקבוצת החולות שטופלה בתוספת של האבסטין (78.5% לעומת 57.4%, 0.0001<P) עם PFS ארוך משמעותיה של 12.4 חודשים לעומת 8.4 חודשים (0.484-p<0.0001 ;HR). מבחינת תופעות לוואי נצפה שיעור גבוה יותר משמעותית של יתר לחץ דם ופרוטאינוריה בקבוצה שטופלה באבםטץ. לא נצפה הבדל משמעותי בהישרדות הכללית (33.4 ו־33.7 חודשים). אולם, מסתבר שלאחר סיום המחקר, 89.3% מהנשים בזרוע של הקרבופלטץ+גמסיטבין טופלו בכימוהרפיה נוספה ו-39.4% מהן קיבלו טיפול באבסטין. כנ"ל בקבוצה המחקר שקיבלה קרכופלטין+גמסיטבין+אבסטין: 85.5% מהן קיבלו קווי כימוחרפיה נוספים וב-22.2% מהן ניחן אבםטין בשניה. אין ספק שמתן התרופות בהמשך ובעיקר מהן האבסטין בקבוצה שלא קיבלה אותו במהלך המחקר השפיע על תוצאוה ההישרדות שאינן אמינות מבחינת השוואה סטטיסטית.
 +
 
 
מחקר AURELIA-H חינו מחקר רב מרכד, פאזה 111, רנדומלי בחולוה עם הישנוה סרטן שחלה עמיד לפלטינום,*. 182 חולוה קיבלו טיפול כימוהרפי בפקליטקסל שבועי, או טופוטקאן שבועי או דוקסיל אחת ל-4 שבועות והושוו ל-179 חולות שקיבלו את אחר מהטיפולים הכימוחרפיים שהוזכרו בשילוב עם אבסטין במינון של 15 מ"ג/ק"ג אחת ל-3 שבועות. תוצאוה המחקר הראו שיפור משמעותי בהגובה לטיפול בנשים שקיבלו שילוב של כימוהרפיה עם אבסטין: 30.9% לעומת 12.6% (0.001>ק). משך ההישרדוח עד להישנוח היה משמעותית ארוך יוהר בקבוצה שקיבלה את השילוב עם האבםטין: 6.7 חודשים לעומה 3.4 חודשים בקבוצת הנשים שטופלה בכימוהרפיה בלבד (0.001>HR-0.48; P). לא נצפה אומנם יתרון הישרדותי בעל משמעות סטטיסטית (16.6 חודשים לעומת 13.3 חודשים, 0.174=HR-0.85; p) אולם שוב כ-40% מקבוצת הנשים שטופלה בכימוהרפיה בלבד, טופלה לאחר סיום המחקר באבסטין, מה שמקשה על ביצוע השוואה מהימנה בהישרדות הכללית. בבדיקה של תתי קבוצות במחקר נמצא כי ההשפעה הטובה ביותר של שילוב האבסטין נמצאה עם פקליטקםל שבועי: משך ההישרדות הכללי היה 22.4 חודשים לעומח 13.2 חודשים בקבוצה שקיבלה פקליטקסל שבועי בלבד. בנוסף כחולות עם מיימח נצפה גם הבדל משמעותי כהישרדוח עד להישנות: 5.6 לעומה 2.5 חודשים (0.001>HR-0.4: p). הבדל בהישרדות הבלליה של 11.7 לעומה 7.9 חודשים והפחתה משמעותיה בכמות הריקודים לניקח מיימת בנשים שטופלו כבימוחרפיה עם אבםטין.
 
מחקר AURELIA-H חינו מחקר רב מרכד, פאזה 111, רנדומלי בחולוה עם הישנוה סרטן שחלה עמיד לפלטינום,*. 182 חולוה קיבלו טיפול כימוהרפי בפקליטקסל שבועי, או טופוטקאן שבועי או דוקסיל אחת ל-4 שבועות והושוו ל-179 חולות שקיבלו את אחר מהטיפולים הכימוחרפיים שהוזכרו בשילוב עם אבסטין במינון של 15 מ"ג/ק"ג אחת ל-3 שבועות. תוצאוה המחקר הראו שיפור משמעותי בהגובה לטיפול בנשים שקיבלו שילוב של כימוהרפיה עם אבסטין: 30.9% לעומת 12.6% (0.001>ק). משך ההישרדוח עד להישנוח היה משמעותית ארוך יוהר בקבוצה שקיבלה את השילוב עם האבםטין: 6.7 חודשים לעומה 3.4 חודשים בקבוצת הנשים שטופלה בכימוהרפיה בלבד (0.001>HR-0.48; P). לא נצפה אומנם יתרון הישרדותי בעל משמעות סטטיסטית (16.6 חודשים לעומת 13.3 חודשים, 0.174=HR-0.85; p) אולם שוב כ-40% מקבוצת הנשים שטופלה בכימוהרפיה בלבד, טופלה לאחר סיום המחקר באבסטין, מה שמקשה על ביצוע השוואה מהימנה בהישרדות הכללית. בבדיקה של תתי קבוצות במחקר נמצא כי ההשפעה הטובה ביותר של שילוב האבסטין נמצאה עם פקליטקםל שבועי: משך ההישרדות הכללי היה 22.4 חודשים לעומח 13.2 חודשים בקבוצה שקיבלה פקליטקסל שבועי בלבד. בנוסף כחולות עם מיימח נצפה גם הבדל משמעותי כהישרדוח עד להישנות: 5.6 לעומה 2.5 חודשים (0.001>HR-0.4: p). הבדל בהישרדות הבלליה של 11.7 לעומה 7.9 חודשים והפחתה משמעותיה בכמות הריקודים לניקח מיימת בנשים שטופלו כבימוחרפיה עם אבםטין.
 
מספר מחקרי פאזה 111-111 נוספים בודקים יעלוה של הכשירים אנטי אנגיוגניים אחרים בסרטן
 
מספר מחקרי פאזה 111-111 נוספים בודקים יעלוה של הכשירים אנטי אנגיוגניים אחרים בסרטן
שורה 40: שורה 41:
 
מעכבי PARP
 
מעכבי PARP
 
בשנים האחרונוה בוצעו מספר מחקרים בהחום עיכוב האנזים Poly (ADP-ribose) PARP) polymerase). לאנזים זה הפקיד מרכד בחיקון נזק חד גדילי 1־DNA. תאי סרטן נעזרים ביכולת זו על מנה לתקן נזקי DNA שנוצרים במהלך טיפול כימותרפי וכך מפתחים עמידוה לטיפולים. במיוחד תאים סרטניים עם מוטציה 3-BRCA, ללא עותק תקין של הגן בעקבות Loss of heterozygosity, שורדים בזכות פעילות אנזים PARP-H. ברור אם כן שעיכוב של אנזים זה גורם לחסר ביכולת התא הסרטני לתקן אה עצמו ולאפופטהיס של האי הגידול".
 
בשנים האחרונוה בוצעו מספר מחקרים בהחום עיכוב האנזים Poly (ADP-ribose) PARP) polymerase). לאנזים זה הפקיד מרכד בחיקון נזק חד גדילי 1־DNA. תאי סרטן נעזרים ביכולת זו על מנה לתקן נזקי DNA שנוצרים במהלך טיפול כימותרפי וכך מפתחים עמידוה לטיפולים. במיוחד תאים סרטניים עם מוטציה 3-BRCA, ללא עותק תקין של הגן בעקבות Loss of heterozygosity, שורדים בזכות פעילות אנזים PARP-H. ברור אם כן שעיכוב של אנזים זה גורם לחסר ביכולת התא הסרטני לתקן אה עצמו ולאפופטהיס של האי הגידול".
−
החכשיר olaparib הינו מעכב PARP הניתן פומיח. אולאפריב עריץ אינו בשימוש מסחרי אך תוצאוח המחקרים לגביו מבטיחות. מחקר פאזה 11, אקראי, כפול־סמיות, העריך את יעילוה התרופה אולאפריב (400 מ"ג, פעמיים ביום) בטיפול אחזקה/משמר בחולות עם הישנות רגישה לפלטינום ושטופלו כלפחוח שני קווי טיפול בימוחרפי המבוסס על פלטינום קודם לק24׳23. במחקר נכללו 265 נשים. 136 נשים קיבלו אולאפריב, 129 קיבלו פלסיבו. PFS-H היה במעט בפול בקבוצת החולות שטופלו באולאפריב בהשוואה לקבוצה החולות שטופלו בפלסבו: 8.4 חודשים לעומת 4.8 חודשים, בהתאמה (35. 0-P<0.00001 ;HR) . תוצאות טובות יותר נצפו בחת-אוכלוסיה של חולות הנושאות מוטציה בגן BRCA, שטופלו באולאפריב בהשוואה לפלסבו, שם במעט שולשה-5^ 11.2 חודשים לעומת 4.3 חודשים, בההאמה (0.18-HR; 0.00001>p). גם פרק הזמן עד לטיפולים הבאים לאחר הטיפול באולאפריב/פלסיבו היה ארוך באופן משמעותי בקבוצה החולוה שטופלו באולאפריב בהשוואה לקבוצה החולות שטופלו בפלסיבו: 15.6 חודשים לעומת 6.2 חודשים (0.00001>P), בהחאמה, עד לטיפול הראשון ו-23.8 חודשים לעומח 15.3 חודשים (0.00001>p), בהחאמה, עד לטיפול השני. זהו למעשה המחקר הראשון המראה יתרון כה ברור לטיפול אחזקה ומשמר בחולוח עם סרטן שחלה ובמיוחד בחולות נשאיוה מוטציה
+
החכשיר olaparib הינו מעכב PARP הניתן פומיח. אולאפריב עריץ אינו בשימוש מסחרי אך תוצאוח המחקרים לגביו מבטיחות. מחקר פאזה 11, אקראי, כפול־סמיות, העריך את יעילוה התרופה אולאפריב (400 מ"ג, פעמיים ביום) בטיפול אחזקה/משמר בחולות עם הישנות רגישה לפלטינום ושטופלו כלפחוח שני קווי טיפול בימוחרפי המבוסס על פלטינום קודם לק24'23. במחקר נכללו 265 נשים. 136 נשים קיבלו אולאפריב, 129 קיבלו פלסיבו. PFS-H היה במעט בפול בקבוצת החולות שטופלו באולאפריב בהשוואה לקבוצה החולות שטופלו בפלסבו: 8.4 חודשים לעומת 4.8 חודשים, בהתאמה (35. 0-P<0.00001 ;HR) . תוצאות טובות יותר נצפו בחת-אוכלוסיה של חולות הנושאות מוטציה בגן BRCA, שטופלו באולאפריב בהשוואה לפלסבו, שם במעט שולשה-5^ 11.2 חודשים לעומת 4.3 חודשים, בההאמה (0.18-HR; 0.00001>p). גם פרק הזמן עד לטיפולים הבאים לאחר הטיפול באולאפריב/פלסיבו היה ארוך באופן משמעותי בקבוצה החולוה שטופלו באולאפריב בהשוואה לקבוצה החולות שטופלו בפלסיבו: 15.6 חודשים לעומת 6.2 חודשים (0.00001>P), בהחאמה, עד לטיפול הראשון ו-23.8 חודשים לעומח 15.3 חודשים (0.00001>p), בהחאמה, עד לטיפול השני. זהו למעשה המחקר הראשון המראה יתרון כה ברור לטיפול אחזקה ומשמר בחולוח עם סרטן שחלה ובמיוחד בחולות נשאיוה מוטציה
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==

גרסה מ־10:01, 7 באוקטובר 2014

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



סרטן השחלה - טיפול
Ovarian cancer - treatment
שמות נוספים סרטן השחלה: הטיפולים המוצעים כיום למטופלות
יוצר הערך פרופ׳ טליה לוי
Themedical.png
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן השחלות

סרטן שחלה אפיתליאלי הוא הסרטן הרביעי בשכיחותו בנשים אולם מהווה את גורם התמותה הראשון בקרב גידולי מערכת המין הנשית[1]. הסיבה לשיעור התמותה הגבוה קשורה לעובדה שסרטן שחלה אפיתליאלי מתגלה בשלבים מאוחרים כאשר יש פיזור מחלה נרחב בבטן. היות שלמחלה זו אין סימנים מקדימים או בדיקות סקר, לא ניתן לאתרה בשלבים מוקדמים בהם שיעורי ההישרדות גבוהים יותר.[2]

הטיפול המקובל בסרטן שחלה הוא שילוב של כירורגיה וכימותרפיה. הכירורגיה כוללת כריתת רחם, שחלות חצוצרות פדר (אומנטום) והסרת גידול מרבית על מנת להגיע למצב של Optimal debuiking דהיינו השארת המטופלת בתום הניתוח ללא עדות מאקרוסקופית לשארית מחלה. עבודוח רטרוספקטיביות מראות כי כריחה נרחבת שכזו מאריכה משמעותית את ההישרדות[3]. אולם, היות ולא בכל חולות סרטן השחלה האפיתליאלי ניתן להגיע למצב של כריתת גידול אופטימאלית. בשנים האחרונות יש נטייה לבצע אח הניתוח לאחר מתן טיפול כימותרפי ניאו-אדג'ובנטי שמטרתו הקטנת עומס הגידול ומאפשר לבצע כריתת גידול מרבית לאחר 4-3 מחזורי טיפול. לאחר הניתוח מקבלות המטופלות 4-3 מחזורי טיפול כימותרפי נוספים. גישה זו נתמכת על ידי עבודה אירופאית רב מרכזית פרוספקטיבית רבת משתתפים שהראתה שהישרדות מטופלות לאתר טיפול כימותרפי ניאו-אדג'ובנטי וניתוח אינטרוולי בין הטיפולים הייתה זהה להישרדות של מטופלות שעברו ניתוח ראשוני וטיפול כימותרפי לאחר מכן. יתרה מכך, הנשים שטופלו בכימותרפיה הניאו-אדג'ובנטית עברו ניתוחים קלים יותר עם החלמה קצרה יותר[4].

הטיפול הכימותרפי שניתן בסרטן שחלה אפיתליאלי הוא שילוב של פקליטקסל וקרבופלטין אחת ל-3 שבועות למשך 6 מחזורי טיפול[1]. סרטן שחלה נחשב כממאירות רגישה לכימותרפיה ואכן, כ-80% מגיבות היטב לטיפול זה. אולם, שיעורי חזרת המחלה גבוהים מאד וגורמים לכך שההישרדות החציונית היא 23-15 חודשים בלבד וההישרדות ל-5 שנים היא כ-30%‏[5]. הישנות מתלה מטופלת בדרך כלל בעזרת כימותרפיה שנבחרה לפי משך הזמן שחלף מסיום הטיפול הכימותרפי הראשוני. הישנות המופיעה לאחר יותר מ-6 חודשים מוגדרת כרגישה לפלטינום או לכימותרפיה כאופן כללי[6] והטיפול המקובל הוא שילוב תרופות המכילות פלטינום כגון: קרבופלטין+פקליטקסל, קרבופלטין+דוקםיל וקרבופלטין+גימסיטבין. במחקרים פרוספקטיביים פאזה 111 כל אחד משילובים אלו הוכיח יעילות גבוהה משמעותיה בתגובה לטיפול בהשוואה לקרבופלטין בלבד[7] , [8] , [9]. במידה ומשך הזמן מהטיפול הכימותארפי הראשוני הוו פחוה מ-6 חודשים, ההישנות תוגדר כעמידה לפלטינום ולמעשה במצב זה קיימת עמידות כמעט לכל טיפול כימותרפי עם שיעורי תגובה של ב-20% בלבד[10]. מטרת הטיפול במצב זה היא לרוב פליאטיבית ונהוג לטפל בנשים אלו כעזרת תכשירים בודדים כגון דוקםיל, טופוטקאן, פקליטקסל שבועי, ג׳מסיטבין ואטופוסיד.

בשנים האחרונות נעשים ניסיונות רבים לשפר את תוצאות ההישרדות על ידי שינוי אופן מתן התרופה והוספת תרופות חדשות.

מתן פקליטקסל וציספלטינום לתוך חלל הצפק כשילוב עם טיפול תוך ורידי הראה תוצאות מבטיחות כטיפול ראשוני בנשים לאחר כריתת גידול מרבית[11]. בהשוואה לטיפול תוך ורידי בלבד, הטיפול התוך ציפקי השיג ‏ (progression free survival) ארוך משמעותית של 23.8 חודשים לעומת 18.3 תודשים (0.05=p) ומשך הישרדות כללי (Overall survival) ארוך משמעותית של 65.6 חודשים לעומת 49.7 חודשים (0.03=p). למרות תוצאות מרשימות אלו, טיפול זה לא זכה להצלחה בשל היותו מסורבל, וכרוך בתופעות לוואי קשות הקשורות הן לצנטר התוך ציפקי והן לטיפול בציספלטינום.

תוצאות מבטיחות התקבלו גם משינוי תדירות הטיפול הכימותרפי הראשוני: עבודה יפנית רב מרכזית פרוספקטיבית רבת משתתפים (637 נשים) השוותה בין מתן שבועי של פקליטקסל בשילוב של קרבופלטין אחת ל-3 שבועות (טיפול dose dense) לטיפול הרגיל של פקליטקםל וקרבופלטין אחת ל-3 שבועות[12]. טיפול dose denser שיפר את PFS-H משמעותית: 28.2 חודשים לעומת 17.5 חודשים (0.76-P=0.0037, HR). מעקב ארוך טווח גם הראה שיפור משמעותי בהישרדות הכללית: 100.5 חודשים לעומת 62.2 חודשים (,0.79-HR ‏p=0.039).

אבסטין (Bevacizumab)

אבםטין הוא נוגדן מונוקלונלי הנקשר באופן ספיציפי לקולטן לגורם הגדילה VEGF ומונע את העברת האות ליצירת כלי דם. צמצום יצירת כלי הדם מפחית את אספקת הדם לגידול ומעכב את התפתחותו[1]. מחקרים של ה-GOG של מתן אבסטין לבד הראו יעילות של 16%-21%‏[13] , [14] בנשים שרובן היו עם מחלה עמידה ולאחר קווי טיפול רבים. שילוב אבסטין עם פקליטקסל שבועי במחלה נשנית, הראה יעילות משמעותית של 63% לעומת 48% בנשים שטופלו בפקליטקסל שבועי בלבד עם PFS של 13.2 לעומת 6.2 חודשים לטובת הטיפול המשולב[15]. בדומה, מחן אבסטין עם ציקלופוםפמיד הראה גם הוא יעילות גבוהה עם תגובה של 44% בנשים עם מחלה עמידה לפלטינום לאחר קווי טיפול רבים[16].

תוצאות טובות אלו הביאו לביצוע שני מחקרי פאזה III גדולים שבדקו את יעילות שילוב אבסטין עם פקליטקסל וקרבופלטין בטיפול ראשוני בסרטן שחלה אפיתליאלי. מחקר 0218-GOG[17] כלל 1,837 נשים עם סרטן שחלה אפיתליאלי שאובחן בשלב מתקדם לאחר ניתוח ראשוני. בקבוצת הביקורת קיבלו המטופלות פקליטקםל+קרבופלטין+פלסבו אחה ל-3 שבועות. שאר המטופלות חולקו לקבוצה שקיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין אחת ל-3 שבועות למשך תקופת מתן הכימותרפיה ולאחר מכן ניתן פלסבו אחת ל-3 שבועות במשך שנה. קבוצה נוספת קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין ובתום 6 מחזורי הכימותרפיה נמשך הטיפול באבסטין אחת ל-3 שבועות עד לתקופה מקסימלית של 15 חודשים. תוצאות ההישרדות הטובות ביותר הושגו בקבוצה זו של טיפול אחזקה ממושך עם אבסטין במינון של 15 מ"ג/ק"ג: PFS של 14.1 חודשים לעומת 10.3 חודשים בקבוצה הפלסיבו (0.001>P). מחקר דומה שנערך באירופה (ICON 7) כלל 1,528 נשים עם סרטן שחלה אפיתליאלי לאחר ניתוח ראשוני. קבוצת הביקורת קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין ואילו קבוצת המחקר קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין במינון של 7.5 מ"ג/ק"ג במשך 6 מחזורי טיפול אחת ל-3 שבועות והמשך טיפול באבסטין בלבד לתקופה מכסימלית של 12 חודשים[18]. גם מחקר זה הראה PFS ארוך משמעותי בקרב הנשים שקיבלו טיפול אחזקה ממושך באבסטין: 19.8 חודשים לעומת 17.4 חודשים (0.04=P). שני המחקרים לא הראו הבדל במשך ההישרדות הכללית בין זרועות הטיפול השונות, אולם במחקר ה-7 ICON, בתת קבוצה של חולות שנחשבו כבעלות סיבון גבוה להישנות בשל מחלה מפושטת שלא ניתנה להסרה מרבית, טיפול אחזקה באבסטין שיפר משמעותית הן את ה-PFS ‏(18.1 חודשים לעומת 14.5 חודשים, 0.73-p=0.002 ;HR) והן את ההישרדות הכללית (36.6 חודשים לעומה 28.8 חודשים, 0.64-p=0.002 ;HR). תוצאות משמעותיות אלו של שיפור בהישרדות הכללית הביאו לכך שאבסטין הוכנס כחלק מהטיפול הראשוני בסרטן שחלה אפיתליאלי מפושט בנשים שלא ניחן היה להשיג בהן כריתה גידול מרבית.

אבסטין גם הוכיח יעילות כטיפול במחלה חוזרה. מחקר OCEANS הינו מחקר השוואתי פאזה III של טיפול בחולות סרטן שחלה עם הישנות רגישה לפלטינום: השוואה בין טיפול בקרבופלטין וג'מסיטבין לקרבופלטיז+ג'מסיטביז+אבסטין[19]. במחקר נכללו 484 נשים שחולקו בשווה בין הקבוצות. שיעורי התגובה לטיפול היו משמעותיים בקבוצת החולות שטופלה בתוספת של האבסטין (78.5% לעומת 57.4%, 0.0001<P) עם PFS ארוך משמעותיה של 12.4 חודשים לעומת 8.4 חודשים (0.484-p<0.0001 ;HR). מבחינת תופעות לוואי נצפה שיעור גבוה יותר משמעותית של יתר לחץ דם ופרוטאינוריה בקבוצה שטופלה באבםטץ. לא נצפה הבדל משמעותי בהישרדות הכללית (33.4 ו־33.7 חודשים). אולם, מסתבר שלאחר סיום המחקר, 89.3% מהנשים בזרוע של הקרבופלטץ+גמסיטבין טופלו בכימוהרפיה נוספה ו-39.4% מהן קיבלו טיפול באבסטין. כנ"ל בקבוצה המחקר שקיבלה קרכופלטין+גמסיטבין+אבסטין: 85.5% מהן קיבלו קווי כימוחרפיה נוספים וב-22.2% מהן ניחן אבםטין בשניה. אין ספק שמתן התרופות בהמשך ובעיקר מהן האבסטין בקבוצה שלא קיבלה אותו במהלך המחקר השפיע על תוצאוה ההישרדות שאינן אמינות מבחינת השוואה סטטיסטית.

מחקר AURELIA-H חינו מחקר רב מרכד, פאזה 111, רנדומלי בחולוה עם הישנוה סרטן שחלה עמיד לפלטינום,*. 182 חולוה קיבלו טיפול כימוהרפי בפקליטקסל שבועי, או טופוטקאן שבועי או דוקסיל אחת ל-4 שבועות והושוו ל-179 חולות שקיבלו את אחר מהטיפולים הכימוחרפיים שהוזכרו בשילוב עם אבסטין במינון של 15 מ"ג/ק"ג אחת ל-3 שבועות. תוצאוה המחקר הראו שיפור משמעותי בהגובה לטיפול בנשים שקיבלו שילוב של כימוהרפיה עם אבסטין: 30.9% לעומת 12.6% (0.001>ק). משך ההישרדוח עד להישנוח היה משמעותית ארוך יוהר בקבוצה שקיבלה את השילוב עם האבםטין: 6.7 חודשים לעומה 3.4 חודשים בקבוצת הנשים שטופלה בכימוהרפיה בלבד (0.001>HR-0.48; P). לא נצפה אומנם יתרון הישרדותי בעל משמעות סטטיסטית (16.6 חודשים לעומת 13.3 חודשים, 0.174=HR-0.85; p) אולם שוב כ-40% מקבוצת הנשים שטופלה בכימוהרפיה בלבד, טופלה לאחר סיום המחקר באבסטין, מה שמקשה על ביצוע השוואה מהימנה בהישרדות הכללית. בבדיקה של תתי קבוצות במחקר נמצא כי ההשפעה הטובה ביותר של שילוב האבסטין נמצאה עם פקליטקםל שבועי: משך ההישרדות הכללי היה 22.4 חודשים לעומח 13.2 חודשים בקבוצה שקיבלה פקליטקסל שבועי בלבד. בנוסף כחולות עם מיימח נצפה גם הבדל משמעותי כהישרדוח עד להישנות: 5.6 לעומה 2.5 חודשים (0.001>HR-0.4: p). הבדל בהישרדות הבלליה של 11.7 לעומה 7.9 חודשים והפחתה משמעותיה בכמות הריקודים לניקח מיימת בנשים שטופלו כבימוחרפיה עם אבםטין. מספר מחקרי פאזה 111-111 נוספים בודקים יעלוה של הכשירים אנטי אנגיוגניים אחרים בסרטן שחלה אפיתליאלי": ,Afilibercept, Nintedanib ,Cediranib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib AMG 486) Terabanib) . תכשירים אלה עדיין אינם כשימוש מסחרי בסרטן שחלה. מעכבי PARP בשנים האחרונוה בוצעו מספר מחקרים בהחום עיכוב האנזים Poly (ADP-ribose) PARP) polymerase). לאנזים זה הפקיד מרכד בחיקון נזק חד גדילי 1־DNA. תאי סרטן נעזרים ביכולת זו על מנה לתקן נזקי DNA שנוצרים במהלך טיפול כימותרפי וכך מפתחים עמידוה לטיפולים. במיוחד תאים סרטניים עם מוטציה 3-BRCA, ללא עותק תקין של הגן בעקבות Loss of heterozygosity, שורדים בזכות פעילות אנזים PARP-H. ברור אם כן שעיכוב של אנזים זה גורם לחסר ביכולת התא הסרטני לתקן אה עצמו ולאפופטהיס של האי הגידול". החכשיר olaparib הינו מעכב PARP הניתן פומיח. אולאפריב עריץ אינו בשימוש מסחרי אך תוצאוח המחקרים לגביו מבטיחות. מחקר פאזה 11, אקראי, כפול־סמיות, העריך את יעילוה התרופה אולאפריב (400 מ"ג, פעמיים ביום) בטיפול אחזקה/משמר בחולות עם הישנות רגישה לפלטינום ושטופלו כלפחוח שני קווי טיפול בימוחרפי המבוסס על פלטינום קודם לק24'23. במחקר נכללו 265 נשים. 136 נשים קיבלו אולאפריב, 129 קיבלו פלסיבו. PFS-H היה במעט בפול בקבוצת החולות שטופלו באולאפריב בהשוואה לקבוצה החולות שטופלו בפלסבו: 8.4 חודשים לעומת 4.8 חודשים, בהתאמה (35. 0-P<0.00001 ;HR) . תוצאות טובות יותר נצפו בחת-אוכלוסיה של חולות הנושאות מוטציה בגן BRCA, שטופלו באולאפריב בהשוואה לפלסבו, שם במעט שולשה-5^ 11.2 חודשים לעומת 4.3 חודשים, בההאמה (0.18-HR; 0.00001>p). גם פרק הזמן עד לטיפולים הבאים לאחר הטיפול באולאפריב/פלסיבו היה ארוך באופן משמעותי בקבוצה החולוה שטופלו באולאפריב בהשוואה לקבוצה החולות שטופלו בפלסיבו: 15.6 חודשים לעומת 6.2 חודשים (0.00001>P), בהחאמה, עד לטיפול הראשון ו-23.8 חודשים לעומח 15.3 חודשים (0.00001>p), בהחאמה, עד לטיפול השני. זהו למעשה המחקר הראשון המראה יתרון כה ברור לטיפול אחזקה ומשמר בחולוח עם סרטן שחלה ובמיוחד בחולות נשאיוה מוטציה

ביבליוגרפיה

  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC, LedermannJA. Ovarian Cancer. Lancet. 2014 Apr 17.
  2. ↑ Cragun JM. Screening for ovarian cancer. Cancer Control 2011;18:16-21.
  3. ↑ du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, Harter P, Ray-Coquard I, Pfi sterer J. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer; a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d'lnvestigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de I'Ovaire (GINECO). Cancer 2009; 115: 1234-44.
  4. ↑ 4. Vergote I, Trope CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, Verheijen RH, van der Burg ME, Laeave AJ, Panici PB, Kenter GG, Casado A, Mendiola C, Coens C, Verleye L, Stuart GC, Pecorelli S, Reed NS; European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group; NCIC Clinical Trials Group. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IMC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363(10):943-53.
  5. ↑ American Cancer Society. Cancer facts and figures 2011. Atlanta GA: American Cancer Society; 2011.
  6. ↑ Thipgen T. A rational approach to the management of recurrent or persistent ovarian carcinoma. Clin Obsts Gynecol 2012; 55(1): 114-130
  7. ↑ Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson G, Lamont A, Trope C; ICON and AGO Collaborators. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4 AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet. 2003;361:2099-2106.
  8. ↑ Pfisterer J, Plante M, Vergote I, du Bois A, Hirte H, Lacave AJ, Wagner U, Stahle A, Stuart G, Kimmig R, Olbricht S, LeT, Emerich J, Kuhn W, Bentley J, Jackisch C, Luck HJ, Rochon J, Zimmermann AH, Eisenhauer E; AGO-OVAR; NCIC CTG; EORTC GCG. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR,the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.
  9. ↑ 9. Ferrero JM, Weber B, Geay JF, Lepille D, Orfeuvre H, Combe M, Mayer F, Leduc B, Bourgeois H, Paraiso D, Pujade-Lauraine E. Second line chemotherapy with pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin is highly effective in patients with advanced ovarian cancer in late relapse. Ann Oncol. 2007;18:263-268.
  10. ↑ Pinato DJ, Graham J, Gabra H, Sharma R. Evolving concepts in the management of drug resistant ovarian cancer: Dose dense chemotherapy and the reversal of clinical platinum resistance. Cancer Treatment Reviews, 2013; 39(2):153-160.
  11. ↑ Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, Copeland LJ, Walker JL, Burger R A; Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006; 354(11:34-43.
  12. ↑ Katsumata N, Vasuda M, Isonishi S, Takahashi F, Michimae H, Kimura E, Aoki D, Jobo T, Kodama S, Terauchi F, Sugiyama T, Ochiai K; Japanese Gynecologic Oncology Group. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary
  13. ↑ Burger RA, Sill MW, Monk BJ, Greer BE, Sorosky Jl. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171.
  14. ↑ Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, Hambleton J, Dupont J, Mackey H, Douglas J, Burger RA, Armstrong D, Wenham R, McGuire W. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol. 2007;25:5180-5186.
  15. ↑ O'Malley DM, Richardson DL, Rheaume PS, Salani R, Eisenhauer EL, McCann GA, Fowler JM, Copeland LJ, Cohn DE, Backes FJ. Addition of bevacizumab to weekly paclitaxel significantly improves progression-free survival in heavily pretreated recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol, 121 (2011), pp. 269-272
  16. ↑ Barber EL, Zsiros E, Lurain JR, Rademaker A, Schink JC, Neubauer NL. The combination of intravenous bevacizumab and metronomic oral cyclophosphamide is an effective regimen for platinum-resistant recurrent ovarian cancer. J Gynecol Oncol. 2013 Jul;24(3):258-64.
  17. ↑ Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk 3J, Huang H, Mannel RS, Homesley HD, Fowler J, Greer BE, Boente M, Birrer MJ, Liang SX; Gynecologic Oncology Group. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365:2473-2483.
  18. ↑ Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, Kristensen G, Carey MS, Beale P, Cervantes A, Kurzeder C, du Bois A, Sehouli J, Kimmig R, Stahle A, Collinson F, Essapen S, Gourley C, Lortholary A, Selle F, Mirza MR, Leminen A, Plante M, Stark D, Qian W, Parmar MK, Oza AM; ICON7 Investigators. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.
  19. ↑ Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A, Sovak MA, Yi J, Nycum LR. OCEANS: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Patients With Platinum-Sensitive Recurrent Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 2039-2045.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ טליה לוי, מנהלת היחידה לגינקולוגיה אונקולוגית, אגף נשים ויולדות, המרכז הרפואי וולפסון, חולון ויו״ר החברה הישראלית לגינקולוגיה אונקולוגית



פורסם בכתב העת "MEDICAL", יולי-אוגוסט 2014, גיליון מס' 47, TheMEDICAL