כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "סרטן מעי גס גרורתי - טיפול - Metastatic colon cancer - treatment"
אורלי אגמון (שיחה | תרומות) |
|||
| שורה 14: | שורה 14: | ||
}} | }} | ||
{{הרחבה|סרטן מעי גס וחלחולת}} | {{הרחבה|סרטן מעי גס וחלחולת}} | ||
| − | סרטן המעי הגס הוא הגידול השלישי בשכיחותו מבין הגידולים הממאירים בקרב נשים וגברים. באוכלוסיה הכללית הסיכוי לחלות במחלה זו עומד על 1:19 בגברים ו-1:21 בנשים, לפי סיכום נתוני האיגוד האונקולוגי האמריקאי לשנת 2013. | + | [[סרטן המעי הגס]] הוא הגידול השלישי בשכיחותו מבין הגידולים הממאירים בקרב נשים וגברים. באוכלוסיה הכללית הסיכוי לחלות במחלה זו עומד על 1:19 בגברים ו-1:21 בנשים, לפי סיכום נתוני האיגוד האונקולוגי האמריקאי לשנת 2013. |
| − | סיפור משפחתי של | + | סיפור משפחתי של סרטן המי הגס קשור ל-20% ממקרי התחלואה בלבד {{הערה|שם=הערה1|NCCN Guidelines Version 3.2014}}. מרבית החולים מאובחנים בשלב מוקדם של המחלה ומטופלים באופן ניתוחי עם או בלי טיפול כימותרפי מונע על בסיס [[פלאורופירימידינים]] (Fluoropyrimidine) למשך שישה חודשים. עם זאת, כרבע מכלל החולים מאובחנים עם סרטן מעי גס גרורתי (מחלה סינכרונית). כמחצית מבין אלה שטופלו במחלה מקומית יפתחו בהמשך גרורות (מחלה מטאכרונית) והם יטופלו כחולי סרטן מעי גרורתי. סיבת התמותה העיקרית ממחלה זו הינה גרורות בכבד. מעריכים שבשליש מן המקרים הגרורות הן בכבד בלבד {{הערה|שם=הערה1}}. ממוצע ההישרדות בחמש שנים לאחר כריתת גרורות כבדיות ללא שארית מחלה עומד על 38% {{כ}}{{הערה|שם=הערה2|Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors . Clin Epidemiol. 2012;4:283-301. Kanas et al}}. במקרים נבחרים בלבד יש יתרון גם בכריתת גרורות ריאתיות. במקרים אלה ובמקרים של כריתה נוספת ,לאחר הישנות מחלה, הפרוגנוזה פחות טובה ויש לשקול בקפידה ובדיון רב צוותי לפני קבלת החלטה מסוג זה. |
[[קובץ:Metastatic colon cancer1.jpg|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 1. (מתוך www.cancer.org)]] | [[קובץ:Metastatic colon cancer1.jpg|ממוזער|מרכז|520 פיקסלים|תמונה 1. (מתוך www.cancer.org)]] | ||
| שורה 24: | שורה 24: | ||
ראשית עלינו להגדיר האם מדובר במחלה נתיחה. החלטה זו דורשת כמובן דיון משותף עם כירורגים ואנשי הדמיה. מחלה נחשבת לנתיחה כאשר מעריכים שניתן להסיר את הגרורות עם שוליים נקיים (RO) ולהשאיר שייר כבדי מספק מבחינה תפקודית. במידה שהמחלה מוגדרת כנתיחה, ניתן להתחיל בניתוח. | ראשית עלינו להגדיר האם מדובר במחלה נתיחה. החלטה זו דורשת כמובן דיון משותף עם כירורגים ואנשי הדמיה. מחלה נחשבת לנתיחה כאשר מעריכים שניתן להסיר את הגרורות עם שוליים נקיים (RO) ולהשאיר שייר כבדי מספק מבחינה תפקודית. במידה שהמחלה מוגדרת כנתיחה, ניתן להתחיל בניתוח. | ||
| − | אפשרות טיפולית נוספת מקובלת למחלה נתיחה היא מתן כימותרפיה טרום ניתוחית למשך כשלושה חודשים על בסיס פלאורופירימידינים (FU5) באחד המשלבים המקובלים כקו טיפולי ראשון למחלה גרורתית, ניתוח ולאחריו יש להשלים כימותרפיה עוד שלושה חודשים. מומלץ לתת טיפול טרום ניתוחי 3-2 חודשים ולא יותר מכך מחשש לנזק שומני או סינוסיאדלי שעלול להיגרם לכבד מהכימותרפיה. | + | אפשרות טיפולית נוספת מקובלת למחלה נתיחה היא מתן [[כימותרפיה]] טרום ניתוחית למשך כשלושה חודשים על בסיס [[פלאורופירימידינים]] (FU5) באחד המשלבים המקובלים כקו טיפולי ראשון למחלה גרורתית, ניתוח ולאחריו יש להשלים כימותרפיה עוד שלושה חודשים. מומלץ לתת טיפול טרום ניתוחי 3-2 חודשים ולא יותר מכך מחשש לנזק שומני או סינוסיאדלי שעלול להיגרם לכבד מהכימותרפיה. |
| − | הבחירה במתן כימותרפיה טרום ניתוחית, ולא בניתוח מיידי, מסייעת בטיפול במחלה | + | הבחירה במתן [[כימותרפיה טרום ניתוחית]], ולא בניתוח מיידי, מסייעת בטיפול במחלה מיקרו-גרורתית אם קיימת ומאפשרת להעריך את התגובתיות של הגידול לטיפול שנבחר, מידע שיתרום בהמשך להחלטה על טיפול בתר ניתוחי. |
יש לציין שהגישה לחולה גרורתי עם גידול ממקור רקטלי היא זהה לזו של החולה הגרורתי ממקור מעי גס, בשונה מהגישה האונקולוגית לשתי המחלות כשמדובר במחלה מקומית. | יש לציין שהגישה לחולה גרורתי עם גידול ממקור רקטלי היא זהה לזו של החולה הגרורתי ממקור מעי גס, בשונה מהגישה האונקולוגית לשתי המחלות כשמדובר במחלה מקומית. | ||
| שורה 32: | שורה 32: | ||
==טיפול מקומי לגרורות כבדיות לא נתיחות עם פוטנציאל עתידי לניתוח== | ==טיפול מקומי לגרורות כבדיות לא נתיחות עם פוטנציאל עתידי לניתוח== | ||
| − | כאמור, הטיפול המועדף הוא הטיפול | + | כאמור, הטיפול המועדף הוא הטיפול הניתוחי אך במקרים שבהם האפשרות הכירורגית אינה קיימת נוכח מעורבות כלי דם חיוניים או חשש מפגיעה בתפקוד איברים חיוניים וכאשר המחלה הגרורתית מוגבלת לכבד, יש לשקול מתן טיפול כימותרפי שישיג תגובה מירבית מתוך כוונה לצמצם את גודל הגרורות ולהפוך את המחלה לנתיחה. |
| − | בעבודה | + | בעבודה אקראית ומבוקרת שפורסמה בשנה האחרונה, תוספת תרופה ביולוגית [[Erbitux]] {{כ}}(Cetuximab) למשלב כימותרפי מקובל למחלה גרורתית (FOLFOX או FOLFIRI) הניבה 57.1% שיעורי תגובה, 29% שהפכו לנתיחים תחת הטיפול המשולב ו-25.7% שבתוצאת הניתוח שלהם נצפו שוליים נקיים (RO). זמן החיים הממוצע בזרוע של אותם מטופלים עם מחלה גרורתית לא נתיחה, שטופלו ומחלתם הפכה לנתיחה והם נותחו, עמד על 46.4 חודשים {{הערה|שם=הערה3|Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8. Ye LC et al.}}. |
==טיפול מקומי לגרורות כבדיות לא נתיחות בשלב מתקדם של המחלה== | ==טיפול מקומי לגרורות כבדיות לא נתיחות בשלב מתקדם של המחלה== | ||
| שורה 40: | שורה 40: | ||
כאשר המחלה הלא נתיחה היא בעיקרה בכבד ולאחר מיצוי קווי הטיפול המקובלים, ניתן לשקול טיפול ממוקד לגרורות בכבד. | כאשר המחלה הלא נתיחה היא בעיקרה בכבד ולאחר מיצוי קווי הטיפול המקובלים, ניתן לשקול טיפול ממוקד לגרורות בכבד. | ||
| − | בסל הבריאות נרשם ב-2014 תכשיר בשם [[SIR-Spheres]] המורכב מחלקיקים המכילים חומר רדיואקטיבי, איטריום 90, בהתוויה לחולי סרטן מעי גס גרורתי לכבד בלבד לאחר שמוצו קווי הטיפול המקובלים עבור חולים אלה. הטיפול נקרא SIRT {{כ}}(Selective Internal Radiation Therapy) והוא למעשה טיפול קרינתי חד פעמי וממוקד הניתן באמצעות צנתר לעורק הכבד. הגרגירים המכילים את החומר הרדיואקטיבי מגיעים לכלי הדם המזינים את הגרורות וחוסמים אותם. הגרגירים פולטים את הקרינה האצורה בהם ישירות לתוך הגרורות, תוך פגיעה מזערית וזניחה ברקמת הכבד הבריאה. הגרגירים מוזרקים באמצעות | + | בסל הבריאות נרשם ב-2014 תכשיר בשם [[SIR-Spheres]] המורכב מחלקיקים המכילים חומר רדיואקטיבי, איטריום 90, בהתוויה לחולי [[סרטן מעי גס]] גרורתי לכבד בלבד לאחר שמוצו קווי הטיפול המקובלים עבור חולים אלה. הטיפול נקרא SIRT {{כ}}(Selective Internal Radiation Therapy) והוא למעשה [[קרינה|טיפול קרינתי]] חד פעמי וממוקד הניתן באמצעות צנתר לעורק הכבד. הגרגירים המכילים את החומר הרדיואקטיבי מגיעים לכלי הדם המזינים את הגרורות וחוסמים אותם. הגרגירים פולטים את הקרינה האצורה בהם ישירות לתוך הגרורות, תוך פגיעה מזערית וזניחה ברקמת הכבד הבריאה. הגרגירים מוזרקים באמצעות צנטר מיוחד המוחדר דרך חתך קטן בירך לעורק הכבד. בפאזה שנייה פרוספקטיבית שפורסמה השנה נבדק טיפול זה בחולי סרטן מעי גרורתי העמידים לטיפול המקובל והודגם זמן ממוצע של 2.9 חודשים עד להתקדמות המחלה {{הערה|שם=הערה4|Radioembolisation for liver metastases: results from a prospective 151 patient multi-institutional phase II study. Eur J Cancer. 2013 Oct;49(15):3122-30. Benson A et al}}. |
[[קובץ:Metastatic colon cancer2.jpg|ממוזער|מרכז|450 פיקסלים|תמונה 2. חלקיקים המכילים איטריום 90 מוזרקים לגרורות בכבד]] | [[קובץ:Metastatic colon cancer2.jpg|ממוזער|מרכז|450 פיקסלים|תמונה 2. חלקיקים המכילים איטריום 90 מוזרקים לגרורות בכבד]] | ||
| שורה 46: | שורה 46: | ||
==כימותרפיה וטיפול ביולוגי למחלה מתקדמת או גרורתית== | ==כימותרפיה וטיפול ביולוגי למחלה מתקדמת או גרורתית== | ||
| − | זה מעל כעשור התרופות הכימותרפיות המשמשות אותנו במחלה זו לא השתנו. | + | זה מעל כעשור התרופות הכימותרפיות המשמשות אותנו במחלה זו לא השתנו. [[לוקובורין|Leucovorin]]{{כ}} (Calcium folinate),{{כ}} [[Fluorouracil]], {{כ}}[[Oxaliplatin]] ו- [[Irinotecan]] משמשות אותנו כיחידים או במשלב (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI). אליהן החלו להצטרף לפני כעשור התרופות הביולוגיות. התרופות הביולוגיות המקובלות היום: |
*([[Aflibercept]] (ZALTRAP | *([[Aflibercept]] (ZALTRAP | ||
גרסה מ־18:55, 11 ביוני 2014
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| סרטן מעי גס גרורתי - טיפול | ||
|---|---|---|
| Metastatic colon cancer - treatment | ||
| שמות נוספים | סרטן מעי גס גרורתי – עדכונים אחרונים בטיפול במחלה | |
| יוצר הערך | ד"ר שרון פלס | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן מעי גס וחלחולת
סרטן המעי הגס הוא הגידול השלישי בשכיחותו מבין הגידולים הממאירים בקרב נשים וגברים. באוכלוסיה הכללית הסיכוי לחלות במחלה זו עומד על 1:19 בגברים ו-1:21 בנשים, לפי סיכום נתוני האיגוד האונקולוגי האמריקאי לשנת 2013.
סיפור משפחתי של סרטן המי הגס קשור ל-20% ממקרי התחלואה בלבד [1]. מרבית החולים מאובחנים בשלב מוקדם של המחלה ומטופלים באופן ניתוחי עם או בלי טיפול כימותרפי מונע על בסיס פלאורופירימידינים (Fluoropyrimidine) למשך שישה חודשים. עם זאת, כרבע מכלל החולים מאובחנים עם סרטן מעי גס גרורתי (מחלה סינכרונית). כמחצית מבין אלה שטופלו במחלה מקומית יפתחו בהמשך גרורות (מחלה מטאכרונית) והם יטופלו כחולי סרטן מעי גרורתי. סיבת התמותה העיקרית ממחלה זו הינה גרורות בכבד. מעריכים שבשליש מן המקרים הגרורות הן בכבד בלבד [1]. ממוצע ההישרדות בחמש שנים לאחר כריתת גרורות כבדיות ללא שארית מחלה עומד על 38% [2]. במקרים נבחרים בלבד יש יתרון גם בכריתת גרורות ריאתיות. במקרים אלה ובמקרים של כריתה נוספת ,לאחר הישנות מחלה, הפרוגנוזה פחות טובה ויש לשקול בקפידה ובדיון רב צוותי לפני קבלת החלטה מסוג זה.
הגישה לחולה הגרורתי
ראשית עלינו להגדיר האם מדובר במחלה נתיחה. החלטה זו דורשת כמובן דיון משותף עם כירורגים ואנשי הדמיה. מחלה נחשבת לנתיחה כאשר מעריכים שניתן להסיר את הגרורות עם שוליים נקיים (RO) ולהשאיר שייר כבדי מספק מבחינה תפקודית. במידה שהמחלה מוגדרת כנתיחה, ניתן להתחיל בניתוח.
אפשרות טיפולית נוספת מקובלת למחלה נתיחה היא מתן כימותרפיה טרום ניתוחית למשך כשלושה חודשים על בסיס פלאורופירימידינים (FU5) באחד המשלבים המקובלים כקו טיפולי ראשון למחלה גרורתית, ניתוח ולאחריו יש להשלים כימותרפיה עוד שלושה חודשים. מומלץ לתת טיפול טרום ניתוחי 3-2 חודשים ולא יותר מכך מחשש לנזק שומני או סינוסיאדלי שעלול להיגרם לכבד מהכימותרפיה.
הבחירה במתן כימותרפיה טרום ניתוחית, ולא בניתוח מיידי, מסייעת בטיפול במחלה מיקרו-גרורתית אם קיימת ומאפשרת להעריך את התגובתיות של הגידול לטיפול שנבחר, מידע שיתרום בהמשך להחלטה על טיפול בתר ניתוחי.
יש לציין שהגישה לחולה גרורתי עם גידול ממקור רקטלי היא זהה לזו של החולה הגרורתי ממקור מעי גס, בשונה מהגישה האונקולוגית לשתי המחלות כשמדובר במחלה מקומית.
טיפול מקומי לגרורות כבדיות לא נתיחות עם פוטנציאל עתידי לניתוח
כאמור, הטיפול המועדף הוא הטיפול הניתוחי אך במקרים שבהם האפשרות הכירורגית אינה קיימת נוכח מעורבות כלי דם חיוניים או חשש מפגיעה בתפקוד איברים חיוניים וכאשר המחלה הגרורתית מוגבלת לכבד, יש לשקול מתן טיפול כימותרפי שישיג תגובה מירבית מתוך כוונה לצמצם את גודל הגרורות ולהפוך את המחלה לנתיחה.
בעבודה אקראית ומבוקרת שפורסמה בשנה האחרונה, תוספת תרופה ביולוגית Erbitux (Cetuximab) למשלב כימותרפי מקובל למחלה גרורתית (FOLFOX או FOLFIRI) הניבה 57.1% שיעורי תגובה, 29% שהפכו לנתיחים תחת הטיפול המשולב ו-25.7% שבתוצאת הניתוח שלהם נצפו שוליים נקיים (RO). זמן החיים הממוצע בזרוע של אותם מטופלים עם מחלה גרורתית לא נתיחה, שטופלו ומחלתם הפכה לנתיחה והם נותחו, עמד על 46.4 חודשים [3].
טיפול מקומי לגרורות כבדיות לא נתיחות בשלב מתקדם של המחלה
כאשר המחלה הלא נתיחה היא בעיקרה בכבד ולאחר מיצוי קווי הטיפול המקובלים, ניתן לשקול טיפול ממוקד לגרורות בכבד.
בסל הבריאות נרשם ב-2014 תכשיר בשם SIR-Spheres המורכב מחלקיקים המכילים חומר רדיואקטיבי, איטריום 90, בהתוויה לחולי סרטן מעי גס גרורתי לכבד בלבד לאחר שמוצו קווי הטיפול המקובלים עבור חולים אלה. הטיפול נקרא SIRT (Selective Internal Radiation Therapy) והוא למעשה טיפול קרינתי חד פעמי וממוקד הניתן באמצעות צנתר לעורק הכבד. הגרגירים המכילים את החומר הרדיואקטיבי מגיעים לכלי הדם המזינים את הגרורות וחוסמים אותם. הגרגירים פולטים את הקרינה האצורה בהם ישירות לתוך הגרורות, תוך פגיעה מזערית וזניחה ברקמת הכבד הבריאה. הגרגירים מוזרקים באמצעות צנטר מיוחד המוחדר דרך חתך קטן בירך לעורק הכבד. בפאזה שנייה פרוספקטיבית שפורסמה השנה נבדק טיפול זה בחולי סרטן מעי גרורתי העמידים לטיפול המקובל והודגם זמן ממוצע של 2.9 חודשים עד להתקדמות המחלה [4].
כימותרפיה וטיפול ביולוגי למחלה מתקדמת או גרורתית
זה מעל כעשור התרופות הכימותרפיות המשמשות אותנו במחלה זו לא השתנו. Leucovorin (Calcium folinate), Fluorouracil, Oxaliplatin ו- Irinotecan משמשות אותנו כיחידים או במשלב (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI). אליהן החלו להצטרף לפני כעשור התרופות הביולוגיות. התרופות הביולוגיות המקובלות היום:
- (Aflibercept (ZALTRAP
- (Panitumumab (VECTIBIX
- (Cetuximab (ERBITUX
- (Bevcizumab (AVASTIN
- (Regorafenib (STIVARGA
ניתן לסווג את התרופות הביולוגיות לפי מנגנון הפעולה, אוכלוסיות החולים המתאימים לטיפולים אלה, הקו הטיפולי בו הן ניתנות והשילובים שבהם ניתן לתת אותן.
- מנגנוני פעולה
- מעכבי אנגיוגנזה - Bevacizumab היא נוגדן מונוקלונלי הומני הניתן דרך הווריד כנגד גורם גדילה וסקולרי אפיתליילי ( VEGF- Vascular Epithelial Growth Factor), Aflibercept הוא חלבון מאוחה (Fusion protein) הניתן דרך הווריד כנגד VEGF ו- Regorafenib, תרופה פומית המשתייכת למשפחת מעכבי המולטי-קינאזות.
- מעכבי EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor) - Cetuximab, נוגדן כימרי מונוקלונלי ו-Panitumumab, נוגדן הומני מונוקלונלי - שניהם ניתנים דרך הווריד.
- אוכלוסיית החולים - נוגדי האנגיוגנזה מתאימים לכלל החולים בסרטן המעי הגרורתי בעוד שמעכבי ה-EGFR מתאימים רק לחלק מהחולים וזאת על פי סמנים ביולוגיים כפי שיפורט בהמשך.
- קווי טיפול מקובלים היום
- בקו הטיפול הראשון מקובל לשלב כימותרפיה עם אחת מן התרופות הבאות: Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab
- בקו טיפול שני שהוא כמובן מושפע מקו הטיפול הראשון, מקובל להוסיף לכימותרפיה: Aflibercept, Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab
- בקו טיפול שלישי ומעלה ניתן להשתמש ב- Cetuximab, Panitumumab, Regorafenib
- ניתן לשלב כל אחת מהתרופות הביולוגיות Aflibercept, Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab עם כימותרפיה. התרופות Cetuximab, Panitumumab יכולות להינתן במשלב עם כימותרפיה אך גם כתרופה בודדת ללא כימותרפיה. Regorafenib ניתנת רק כתרופה בודדת ולא ניתן לשלבה נכון להיום עם כימותרפיה אלא במסגרת מחקר קליני.
יש לציין שלא מקובל לתת שתי תרופות ביולוגיות יחד באותו קו טיפול.
סמנים ביולוגיים (Biomarkers)
סמנים ביולוגים (Biomarkers) הם מאפיינים מדידים המשמשים כאינדיקטורים במצבים ביולוגיים ומשמשים היום ככלי בידי האונקולוגים לצורך בחירת הטיפולים הביולוגיים. יש מספר אפשרויות טיפול ביולוגיות בסרטן מעי גס גרורתי כשעל פי רוב חולה שאובחן בשלב זה של המחלה יטופל בקו ראשון המשלב כימותרפיה ותרופה ביולוגית אחת. לאחר כישלון של טיפול זה, בשל התקדמות המחלה או במקרה של תופעות לוואי שאינן מאפשרות המשך טיפול זה, יוחלף הטיפול הכימותרפי ויהיה צורך לשקול החלפה גם של הטיפול הביולוגי.
מיד לאחר האבחנה של סרטן מעי גס, לצורך החלטה על טיפול ביולוגי, המטופל מתבקש לחתום על טופס ויתור סודיות רפואית לצורך שליחת דגימה מרקמת הגידול שנלקחה ממנו בזמן ביצוע קולונוסקופיה או במהלך ביופסיה מכוונת מגרורה בכבד או מכל איבר אחר נגיש שממנו נלקחה הביופסיה. דגימה זו נשלחת לצורך בדיקת מוטציה בגנים ממשפחת RAS.
RAS היא משפחה של אונקוגנים. גנים ממשפחת RAS מתורגמים לחלבונים המעבירים סיגנלים תוך תאיים המובילים בסופו של דבר לתהליכי גדילה סרטניים. במשפחה זו מוכרים KRAS, NRAS ו-HRAS. בעוד שמוטציות ב-HRAS כמעט אינן מופיעות בגידולי המעי הגס, הרי שמוטציות בגנים של KRAS ו-NRAS מצויות בגידולי המעי הגס ויש להן חלק בהתהוות התהליך הסרטני ובהמשך קיומו.
מידע קליני המוכר לנו כבר מספר שנים הראה שמוטציה ב-KRAS בקודון 2 הינה סמן ביולוגי המנבא עמידות לטיפול במעכבי EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). שימוש בסמן ביולוגי זה מסייעת בידי האונקולוגים לבחור אוכלוסיית חולים שיתאימו לטיפול במעכבי EGFR. מטופלים ללא מוטציה ב-KRAS מכונים בז'רגון המקצועי KRAS WILD TYPE והם מועמדים טובים לטיפול במעכבי EGFR (CETUXIMAB, PANITUMUMAB).
למרות שבדיקת KRAS מסייעת בבחירת מטופלים עם סבירות גבוהה לתגובה בטיפול במעכבי EGFR, עדיין מצויים, בקבוצת החולים שבהם לא היתה מוטציה בקודון 2 של KRAS, מטופלים שטופלו במעכבי EGFR ולא מרוויחים מהטיפול. נתון זה הוביל לחיפוש אחרי סמנים ביולוגיים נוספים שיסייעו באיתור מדויק יותר של המטופלים שירוויחו מהטיפול במעכבי EGFR. חיפוש זה הוא למעשה חלק מבניית רפואה מותאמת אישית, המקום אליו הולכת היום האונקולוגיה המודרנית. המטרה היא להתאים טיפול מסוים לחולים שצפויים להגיב לטיפול זה תוך הימנעות ממתן טיפול המלווה ברעילות באותם מטופלים שלא סביר שיגיבו לטיפול זה ואף עלולים להיפגע במדדי ההישרדות מטיפול זה.
החידושים המשמעותיים בטיפול בסרטן מעי גס גרורתי בשנת 2013 היו גילויים של סמנים ביולוגיים נוספים מעבר לאקסון 2 של KRAS. סמנים ביולוגיים אלה כוללים מוטציות נוספות במסלול ה-EGFR שנוכחותם יכולה לנבא לא רק חוסר תגובה לטיפול במעכבי EGFR אלא גם תוצאות פחות טובות למול טיפול בכימותרפיה בלבד.
בספטמבר 2013 פורסמה ב-NEMJ אנליזה רטרוספקטיבית ואקספלורטורית של מחקר ה-PRIME שבדק יעילות ובטיחות של מתן תשלובת כימותרפית על בסיס אוקסליפלטין (FOLFOX) עם או בלי מעכבי EGFR (Panitumumab) בהתחשב במוטציות KRAS , NRAS ו-BRAF באוכלוסיה שכללה 639 חולי סרטן מעי גס גרורתי שבהם נשללו מראש מוטציות באקסון 2 של KRAS (WILD TYPE). בעבודה זו נחשפה אוכלוסיית מטופלים שתוספת מעכבי EGFR לא תרמה להישרדותם הכללית (overall survival) וגם לא להישרדות ללא התקדמות מחלתם (progression free survival) ואף פגעה בהם. באוכלוסיה זו זוהו מוטציות בגנים ממשפחת RAS שאינם באקסון 2 של KRAS אך ללא ספק מנבאות, בצורה דומה לזו המוכרת לנו ממוטציות באקסון 2 של KRAS , את חוסר התגובה למעכבי EGFR. אוכלוסייה זו היוותה 17% מכלל הנבדקים במחקר זה.
ראוי לציין שההישרדות הכללית באוכלוסיית החולים שבהם לא היו מוטציות ב- RAS וב-BRAF הגיעה ל-28.3 חודשים בתוספת של Panitumumab לתשלובת הכימותרפית Folfox, לעומת 20.9 חודשים בלבד במתן Folfox בלבד. מטופלים שבהם אובחנו מוטציות אלו הגיעו להישרדות ממוצעת של 15.3 חודשים בתוספת של Panitumumab לתשלובת הכימותרפית Folfox לעומת 18 חודשים במתן Folfox בלבד. גם זמן ההישרדות ללא התקדמות המחלה פחת משמונה חודשים ל-7.3 חודשים בתוספת של מעכבי EGFR לאותה קבוצת חולים עם מוטציה ב-RAS או BRAF.
בכינוס האונקולוגי האירופאי השנתי באמסטרדם (ESMO) 2013 פורסמו נתונים נוספים מהמחקר הגרמני בראשותו של היינמן, ה-FIRE-3 , שהדגישו את חשיבותם של הסמנים הביולוגיים נוסף על אקסון 2 של KRAS. FIRE-3 הוא המחקר הגדול הראשון שהשווה ראש בראש בין התרופות הביולוגיות Beavcizumab ו-Cetuximab כתוספת למשלב הכימותרפי על בסיס אירינותקן (Folfiri). אוכלוסיית המחקר כללה 592 חולים שבהם לא היתה מוטציה באקסון 2 של KRAS. בכינוס האונקולוגי האמריקאי בשיקגו ביוני 2013 התפרסמו לראשונה תוצאות מחקר זה שהראו יתרון בהישרדות למתן Cetuximab כתוספת ל-Folfiri וזאת למרות שלא נצפה יתרון בהישרדות ללא התקדמות מחלה או בשיעור התגובה שתוכנן מראש כמטרה עיקרית של הטיפול.
האנליזה המרתקת שפורסמה ב-ESMO ובה נבדקו סמנים ביולוגיים הכוללים מוטציות באקסון 3 ו-4 של KRAS ואקסון 2 ו-3 של NRAS, באוכלוסיית המחקר של 'FIRE-3 הראתה שעל ידי אלימינציה של כל אותם מטופלים עם מוטציה ב-RAS ניתן להגיע להישרדות ממוצעת של 33.1 חודשים במתן Folfiri ו-Cetuximab. שוב לא נצפה יתרון בהישרדות ללא התקדמות מחלה או בשיעור התגובה אך ללא ספק נתוני ההישרדות הכללית מרשימים והצורך בבדיקת מוטציות נוספות על אקסון 2 של KRAS, לצורך זיהוי המטופלים המתאימים לטיפול במעכבי EGFR , הוא מחויב המציאות כעת.
בחירת קווי הטיפול בחולה הגרורתי
ההחלטה על קווי הטיפול תלויה בשיח שבין האונקולוג המטפל והמטופל עצמו היות שעדיין אין מספיק כמידע מבוסס על מנת להחליט מהו סדר הטיפולים והמשלב האופטימליים שיאריכו את חיי המטופל עם מינימום תופעות לוואי. יש מספר מחקרים שאמורים להתפרסם בעתיד ותוצאותיהם הן אלו שיעזרו להחליט מהו השילוב הנכון. ביניהם עבודה של ה-80405Intergroup שמשווה מתן Folfox/Folfiri עםCetuximab או Bevacizumab בקו ראשון, וה-Stretegic של הקבוצה הצרפתית שבודק מהו סדר הטיפולים האופטימלי.
עבודות נוספות שפורסמו השנה ותרמו להבנת הטיפול:
מחקר TRIBE, פאזה שלישית - המחקר בדק תשלובת של שלוש תרופות כימותרפיות (Folfoxiri) עם תרופה ביולוגית (Bevacizumab) למול האפשרות של שתי תרופות כימותרפיות (Folfiri) עם תרופה ביולוגית (Bevacizumab) והדגים זמן תגובה עד להתקדמות מחלה של 12.2 חודשים ושיעור תגובה של 65% בקבוצה שקיבלה טיפול אגרסיבי לעומת 9.7 חודשים ו-53% בהתאמה בקבוצה השנייה. תופעות לוואי הכוללות שלשולים, פצעים בפה, רעילות עצבית והמטולוגית היו יותר משמעותיות בקבוצה שקיבלה טיפול אגרסיבי של שלוש תרופות כימותרפיות [5].
מחקר AVEX שבדק מתן Capecitabine (Xeloda) עם או ללא Bevacizumab במטופלים מעל גיל 70 והראה יתרון סטטיסטי מובהק בזמן עד להתקדמות המחלה שעמד על 9.1 חודשים עם תוספת Bevacizumab לעומת מתן Capecitabine לבד. עבודה זו הוכיחה שמתן תשלובת זו במטופלים מבוגרים היא יעילה ובטוחה [6].
מחקר TML - עבודה שפורסמה קו שני פאזה שלישית ובה נבדק המשך טיפול ביולוגי ב- Bevacizumab ושינוי הכימותרפיה בלבד מול כימותרפיה ללא טיפול ביולוגי אחרי התקדמות בקו ראשון על כימותרפיה ו-Bevacizumab. בעבודה זו זמן ההישרדות הממוצע היה 11.1 חודשים לעומת 9.8 חודשים בלבד לטובת הקבוצה שהמשיכה טיפול את אותו הטיפול הביולוגי לעומת הקבוצה שטופלה בכימותרפיה בלבד בקו שני [7].
מחקר ה-CORRECT - ב-LANCET בשנת 2013 פורסם מחקר ה-CORRECT, פאזה שלישית, שבדקה מתן רגורפניב מול טיפול תומך בלבד בחולים שהתקדמו על טיפול סטנדרטי והוכיחו יתרון מובהק סטטיסטית בזמן הישרדות ממוצע של 6.4 חודשים אל מול 5 חודשים לטובת הטיפול ברגורפניב [8]. תופעות לוואי מדרגה 3 ומעלה שנצפו בעבודה זו היו: תגובה עורית ידיים-רגליים (17%), עייפות (10%), יתר לחץ דם (7%), שלשול (7%), פריחה (6%) ורעילות כבדית פטאלית (0.3%).
סיכום
שילוב של טיפול כימותרפי על בסיס פלאורופירימידינים, עם טיפול ביולוגי בגידולי מעי גס גרורתי, הוא הטיפול המקובל מזה כעשור. השילוב האופטימלי, זה שיאפשר יעילות מרבית עם מינימום תופעות לוואי, טרם הוכתר.
בשנה האחרונה למדנו שניתן לשלב את כל שלוש הכימותרפיות עם תרופה ביולוגית בקו טיפול ראשון עם תגובה טובה אך במחיר כבד של תופעות לוואי וסימן שאלה לגבי קווי הטיפול הבאים לאחר שזה ייכשל. עוד למדנו שתשלובת כימותרפיה עם ביולוגיה היא אפשרות בטוחה גם בחולים מבוגרים. למדנו שייתכן שלא צריך להחליף גם כימותרפיה וגם טיפול ביולוגי לאחר כישלון הטיפול ולעתים ניתן להסתפק בהחלפת הכימותרפיה ולשמר אותו טיפול ביולוגי גם בקו שני.
תרופה ביולוגית חדשה שהצטרפה רשמית לקו טיפולי מתקדם היא הרגורפניב אך לצערנו היא אינה כלולה בסל שירותי הבריאות. לעומתה כן נכללת בסל אפשרות של הזרקת חומר רדיואקטיבי לגרורות בכבד לאחר שמוצו קווי הטיפול המקובלים.
ולסיום, החידוש העיקרי של שנת 2013 בטיפול בסרטן המעי הגס הגרורתי הוא באיתור מוטציות ב- RASו(KRAS או NRAS) נוסף על מוטציות של KRAS באקסון 2 שהוכחו כסמנים ביולוגיים המנבאים חוסר תגובה לטיפול במעכבי EGFR. מידע זה מסייע לנו היום לבחור באופן מדויק יותר את אוכלוסיית המטופלים המתאימים לטיפול ביולוגי במעכבי EGFR. בימים אלה נערכות המעבדות בישראל כדי לאפשר בדיקות אלו למבוטחי כל קופות החולים.
ביבליוגרפיה
- ↑ 1.0 1.1 NCCN Guidelines Version 3.2014
- ↑ Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors . Clin Epidemiol. 2012;4:283-301. Kanas et al
- ↑ Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1931-8. Ye LC et al.
- ↑ Radioembolisation for liver metastases: results from a prospective 151 patient multi-institutional phase II study. Eur J Cancer. 2013 Oct;49(15):3122-30. Benson A et al
- ↑ FOLFOXIRI/bevacizumab (bev) versus FOLFIRI/bev as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts): Results of the phase III TRIBE trial by GONO group. ASCO 2013 Falcone et al
- ↑ Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology, Volume 14, Issue 11, Pages 1077 - 1085, October 2013. Cunningham D et al
- ↑ Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology, Volume 14, Issue 1, Pages 29 - 37, January 2013. Bennouna J et al
- ↑ Lancet. 2013 Jan 26;381(9863): Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Grothey A et al
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שרון פלס ,רופאה בכירה, המרכז לגידולי מערכת העיכול, המרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי