האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "סרטן ריאה - טיפולים חדשים - טיפולים ביולוגיים וטיפולים אימונותרפיים - Lung cancer - immunotherapy"

מתוך ויקירפואה
שורה 102: שורה 102:
  
 
===טיפול קו ראשון ב-NSCLC מתקדם עם התוויות נגד שונות===
 
===טיפול קו ראשון ב-NSCLC מתקדם עם התוויות נגד שונות===
−
יש חולים שאצלם קיימת התווית נגד למתן טיפול במעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors ). כאן נכללים חולים עם מחלות אוטואימוניות חמורות הדורשות טיפול אימונוסופרסיבי וכן חולים לאחר השתלת איברים חיוניים, כגון השתלת ריאה או לב. בהם ולאור קיום התוויית נגד כנ"ל הטיפול מתבסס על כימותרפיה על בסיס פלטינום (חוזק גבוה של ההמלצה הנובע מאיכות הגבוהה של הדאטה) (1).
+
יש חולים שאצלם קיימת התווית נגד למתן טיפול במעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors). כאן נכללים חולים עם מחלות אוטואימוניות חמורות הדורשות טיפול אימונוסופרסיבי וכן חולים לאחר השתלת איברים חיוניים, כגון השתלת ריאה או לב. בהם ולאור קיום התוויית נגד כנ"ל הטיפול מתבסס על כימותרפיה על בסיס פלטינום (חוזק גבוה של ההמלצה הנובע מאיכות הגבוהה של הדאטה) {{הערה|שם=הערה401}}.
−
אוכלוסייה אחרת של המטופלים היא חולים שמצד אחד, גידולם אינו מבטא PD-L1 ברמה גבוהה (Tumor proportion score <50%), ומצד שני – הם לא מהווים קנדידטים טובים לטיפול כימותרפי על בסיס פלטינום, כגון חולים שבריריים וחולים במצב תפקודי גבולי, בהם טיפול זה כרוך ביעילות מינורית ורעילות קשה. יש גם לא מעט חולים עם ביטוי נמוך של PD-L1 בתאי השאת שמסרבים מתן טיפול כימותרפי, וזאת בשל חשש מתופעות הלוואי הכרוכות בו. בחולים אלו, שילוב של ניבולומאב ואיפילימומאב מהווה אופציה טיפולית חיונית (דירוג ההמלצה – 2A (4)), היא היחידה שמקנה יתרון הישרדותי מוכח על פני כימותרפיה מבוססת פלטינום (15, 16). אופציה נוספת טיפולית עבור חולים אלו היא טיפול בפמברוליזומאב כתכשיר בודד ( דירוג ההמלצה2B ]4[) אשר לפי תוצאות מחקר KEYNOTE-042, מביא לשיעורי הישרדות דומים לאלו שהושגו עם כימותרפיה על בסיס פלטינום עם HR -0.92 ( 95% CI, 0.77-1.11) (6).
+
 
 +
אוכלוסייה אחרת של המטופלים הם חולים שמצד אחד, גידולם אינו מבטא PD-L1 ברמה גבוהה (Tumor proportion score <50%), ומצד שני – הם לא מהווים קנדידטים טובים לטיפול כימותרפי על בסיס פלטינום, כגון חולים שבריריים וחולים במצב תפקודי גבולי, בהם טיפול זה כרוך ביעילות מינורית ורעילות קשה. יש גם לא מעט חולים עם ביטוי נמוך של PD-L1 בתאי השאת שמסרבים מתן טיפול כימותרפי, וזאת בשל חשש מתופעות הלוואי הכרוכות בו. בחולים אלו, שילוב של ניבולומאב ואיפילימומאב מהווה אופציה טיפולית חיונית (דירוג ההמלצה – 2A) {{כ}}{{הערה|שם=הערה404}}, היא היחידה שמקנה יתרון הישרדותי מוכח על פני כימותרפיה מבוססת פלטינום {{הערה|שם=הערה415}}{{הערה|שם=הערה416}}. אופציה נוספת טיפולית עבור חולים אלו היא טיפול בפמברוליזומאב כתכשיר בודד (דירוג ההמלצה2B) {{כ}}{{הערה|שם=הערה404}} אשר לפי תוצאות מחקר KEYNOTE-042, מביא לשיעורי הישרדות דומים לאלו שהושגו עם כימותרפיה על בסיס פלטינום עם (HR -0.92 (95% CI, 0.77-1.11 {{כ}}{{הערה|שם=הערה406}}.
  
 
===טיפולים אימונותרפיים בסרטן ריאה מתקדם מקומי מסוג תאים שאינם קטנים===
 
===טיפולים אימונותרפיים בסרטן ריאה מתקדם מקומי מסוג תאים שאינם קטנים===

גרסה מ־05:24, 26 בפברואר 2021


סרטן הריאה - טיפול אימונולוגי
Lung cancer - immunotherapy
566326345.jpg
יוצר הערך ד"ר מיה גוטפריד, ד"ר משה משאלי, ד"ר נטלי מימון רבינוביץ.
הערך עודכן ב-2021 על ידי ד"ר אליזבטה דודניק
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סרטן ריאה , סל תרופות 2016

NSCLC‏ (Non Small Cell Carcinoma) מהווה בעיית תחלואה עיקרית עולמית וגורם מוביל בתמותה מסרטן. ברוב החולים מאובחנת המחלה בשלב מפושט שאינו ניתן לכריתה בניתוח. במיעוט החולים, המחלה מאובחנת בשלבים מוקדמים ונתיחים, ורק כ-15 אחוזים מכלל חולי סרטן הריאות נרפאים. שני שלישים מהחולים מאובחנים עם מחלה מוקדית מתקדמת או עם גרורות, הפרוגנוזה (Prognosis) שלהם גרועה ושיעורי ההישרדות לחמש שנים הם נמוכים[1].

גורם הסיכון העיקרי לסרטן הריאה הוא עישון, אשר מעלה את הסיכון לכל סוגי סרטן הריאה. גורמים נוספים כוללים עישון סביל, חשיפה לגז Radon וכן חשיפה ל-Asbestos ולחומרי תעשייה שונים[2].

קיימים שלושה תת-סוגים עיקריים של סרטן ריאה מסוג NSCLC:

  1. Squamous cell carcinoma (סרטן תאי קשקש)
  2. Adenocarcinoma (סרטן מסוג אדנוקרצינומה)
  3. (Large cell (anaplastic carcinoma (סרטן מסוג תאים גדולים)

ישנה חשיבות בהפרדה בין הסוגים השונים, מאחר שזהו גורם חשוב בהחלטה על המשך בירור מולקולארי (Molecular) וטיפול מערכתי.

מטרות הטיפול בחולים בשלב מחלה מפושטת כוללות הקלה בתסמיני המחלה (שיעול, קוצר נשימה, כאבים וכדומה), שליטה בסרטן, הארכת הזמן עד התקדמות המחלה והארכת ההישרדות[3]. כימותרפיה (Chemotherapy) היא מבסיסי הטיפול המערכתי בחולים אלה ואנו עדים, לאחר שנות האלפיים, למחקרים קליניים רבים שמטרתם למצוא את השילובים היעילים ביותר. נמצא שמשלב של שתי תרופות כימותרפיות הכולל Platinum הביא לשיפור בתגובה לטיפול, בהישרדות ובאיכות החיים[4]. עם זאת, נמצא שאין יתרון לתרופה מסוימת במשלב עם Platinum, וכי כל המשלבים מביאים לזמן הישרדות זהה של 9–10 חודשים בלבד. משלב של יותר משתי תרופות נבדק במחקרים קליניים רבים, אולם לא הביא לשיפור בהישרדות אלא רק לעלייה ברעילות[5]. משלב המכיל Pemetrexed‏ (Alimta) ו-Cisplatin הוא המועדף בסוג ההיסטולוגי (Histology) של NSCLC‏[6].

שיעורי הישרדות נמוכים של חולים עם מחלה גרורתית המטופלים בכימותרפיה, יחד עם הבנה טובה יותר של התהליכים המעורבים בהיווצרות שאתות של סרטן הריאה, מביאים למחקר ולפיתוח תרופות חדשות.

התרופות החדשות, לרוב עם רעילות נמוכה, משפרות בצורה משמעותית את הישרדות החולים. הבנת המנגנון החיסוני של הסביבה הגידולית ומנגנוני ההישרדות של הגידול אפשרה פיתוח תרופות חדשות. תרופות הפועלות במנגנון של חסימת 1-Anti PD-1) PD), מסלול המווסת את פעילות מערכת החיסון כנגד הגידול, מדגימות שיעורי תגובה גבוהים וממושכים.

תרופות אונקולוגיות מותאמות אישית מאפשרות טיפול אופטימלי בחולה בהתאם למאפיינים ייחודיים שלו ושל הגידול. רפואה מותאמת אישית חשובה ברפואה בכלל ובאונקולוגיה בפרט בגלל ההשפעה הישירה של בחירת הטיפול על הישרדות החולה והשונות הגדולה במאפייני המחלה והחולים.

Epidermal Growth Factor Receptor‏ (EGFR)

בשאתות ריאה מסוג NSCLC קיימות מוטציות (Mutations) ספציפיות ב-Tyrosine kinase שב-EGFR (הנקרא גם HER1). הפעלת הקולטן ורצף הסיגנלים (Signals) בעקבותיו מעודדים שגשוג תאים. קולטנים עם מוטציה בתאים ממאירים מגיבים ביתר לגורמי גדילה באופן המגביר את ההתנהגות הממאירה של התא. קיימות מספר מוטציות כאשר שתיים מהן הן השכיחות ביותר ומאותרות בכ-90 אחוזים מהשאתות[6].

דור ראשון

Gefitinib ,Erlotinib

Gefitinib ו-Erlotinib הן תרופות פורצות דרך בטיפול הממוקד בסרטן הריאה. התרופות פועלות על ידי חסימה הפיכה, תוך תאית, של הקולטן על ידי עיכוב של ה-Tyrosine kinase [בחלק הפנימי של הקרום (Membrane)]. התוצאה היא בלימת הקולטן, בלימת מעבר אותות הגדילה התוך תאיים ומוות תאי מתוכנת (Apoptosis). התרופות פועלות כטיפול קו ראשון רק בחולים עם מוטציה ב-EGFR‏[7]. המוטציות שכיחות בעיקר בשאתות מסוג Adenocarcinoma, בנשים ובלא מעשנים[8]. במחקר שלב שלישי, שבו הושווה טיפול ב-Geftinib לעומת טיפול במשלב כימותרפיה [[[Carboplatin]] ו-Paclitaxel‏ (Taxol)] במטופלים עם סרטן ריאה מפושט שלא טופלו לפני כן, הודגם יתרון הישרדותי לטיפול ב-Geftinib לעומת כימותרפיה בחולים עם מוטציה ב-EGFR. בחולים אלה, הזמן עד התקדמות המחלה (Progression Free Survival ,PFS) היה ארוך באופן משמעותי ושיעור התגובה לטיפול היה גבוה יותר. במטופלים ללא מוטציה ב-EGFR היה יתרון הישרדותי לקבוצה שטופלה בכימותרפיה[9].

דור שני

Afatinib

Afatinib היא מולקולה (Molecule) קטנה, המעכבת באופן בלתי הפיך את EGFR. התרופה נבדקה, במחקר בינלאומי שלב שלישי, מול טיפול כימי במשלב עם Pemetrexed‏ (Alimta), ונמצא יתרון של כ-4 חודשים בזמן עד להתקדמות המחלה בטיפול ב-Afatinib‏[10]. כמו כן, Afatinib הראתה יתרון בהישרדות הכוללת של למעלה משנה לעומת משלב הטיפול הכימי Pemetrexed ו-Cisplatin, בחולים עם מוטציה ב-Axon19.

המגבלה העיקרית בטיפול במעכבי Tyrosine kinase,‏ EGFR היא העמידות הנרכשת לטיפול, המתפתחת ברוב המקרים. הגורם העיקרי לעמידות הוא מוטציה נרכשת בשם T790M, המתרחשת בכמחצית מהחולים. שתי תרופות חדשות הדגימו, במחקר שלב 1, פעילות כנגד מוטציה זו. תרופות אלו שייכות לדור השלישי של מעכבי EGFR.

Vascular endothelial growth factor‏ (VEGF)‏ ו- Angiogenesis

אנגיוגנזה (Angiogenesis, יצירת כלי דם חדשים) היא תהליך המאפשר לתאים לקבל אספקת חמצן וחומרי מזון, ולפיכך חיוני לצמיחתם. בתאים סרטניים יש חשיבות לתהליך גם ביכולת שליחת גרורות לאיברים מרוחקים. תהליך זה משופעל בשאתות על ידי הפרשת החלבון VEGF. עיכוב התהליך מביא להפרעה ביצירת כלי דם חדשים עם פגיעה בגדילה, חדירה ופיזור של התאים הסרטניים[11].

Bevacizumab

Bevacizumab היא התרופה הראשונה שנכנסה לטיפול קליני הפועלת במנגנון של עיכוב אנגיוגנזה. זהו נוגדן חד שבטי (Monoclonal) הנקשר ספציפית ל-VEGF ומונע ממנו להיקשר לקולטנים על פני תאי האנדותל (Endothelium) ולשפעלם, וכך מעכב את תהליך האנגיוגנזה. בנוסף, התרופה משפרת את הגעת הכימותרפיה לשאת על ידי הפחתת החדירות הגבוהה המאפיינת את דופן כלי הדם שנוצרו בתהליך האנגיוגנזה. במחקר שלב שלישי, נבדקה יעילות ה-Bevacizumab במשלב עם כימותרפיה מקובלת של Carboplatin ו-Paclitaxel‏ בקרב חולי סרטן ריאה עם גרורות, Non-squamous NSCLC, בקו טיפול ראשון. המחקר העלה כי הוספת התרופה לכימותרפיה הביאה להארכה מובהקת בהישרדות החציונית של החולים בהשוואה לכימותרפיה בלבד (12.3 לעומת 10.3 חודשים) ולשיפור המדדים[12].

Nintedanib

במחקר אקראי, שלב שלישי, השילוב של Nintedanib עם Docetaxel נמצא יעיל כטיפול קו שני לחולי NSCLC מתקדמים שטופלו לפני כן במשלב כימי מבוסס Platinum. היעילות נצפתה במיוחד בחולים עם Adenocarcioma. הזמן החציוני ללא התקדמות מחלה היה גבוה יותר בקבוצה שטופלה בשילוב, לעומת הקבוצה שטופלה ב-Docetaxel לבד (3.4 חודשים לעומת 2.7 חודשים בהתאמה). כמו כן, Nintedanib מוסיפה להישרדות הכוללת חודשיים, בחולים עם Adenocarcinoma, בהשוואה ל-Docetaxel לבד[13].

Ramucirumab

Ramucirumab היא תרופה נוספת הפועלת על ידי עיכוב אנגיוגנזה. במחקר אקראי, שלב שלישי, נמצא שהשילוב של Ramucirumab עם Docetaxel משפר שרידות בחולי NSCLC מתקדמים שקיבלו את הטיפול כקו שני[14].

EML4-ALK fusion protein

נמצאה התמרה (Transformation) גנטית חדשה אשר תוצאתה היא חיבור של שני גנים (Genes) - הגן ALK‏ (Anaplastic Lymphoma Kinase) וה-EML4‏ (Echinoderm Microtubule associatedprotein-Like 4) ב-Chromosome‏ p2‏[15].‏ החיבור מביא ליצירת חלבון עם פעילות סרטנית והפעלה בלתי תקינה של מסלולים תוך תאיים[16]. נכון להיום, FISH‏ (Fluorescence In Situ Hybridization) היא בדיקת הבחירה של החיבור ALK-EML4. תוצאה חיובית (ALK חיובי) מוגדרת כאשר מוצאים את החיבור לפחות ב-15 אחוזים מהתאים[17]. פגם זה נמצא בעיקר בחולים לא מעשנים, בשאתות מסוג Adenocarcinoma (שכיחות של 2–5 אחוזים), בקבוצת גיל צעירה יחסית ובשאתות ללא מוטציה בגורם הגדילה EGFR‏[18].

Crizotinib

Crizotinib היא התרופה הראשונה מסוגה שאושרה לטיפול בחולים עם ALK חיובי. זוהי מולקולה קטנה ובררנית, הניטלת בדרך פומית ומעכבת תחרותית של ALK וקינאזות (Kinases) נוספות [כגון MET‏ (Mesenchymal Epithelial Transition) ו-ROS]. התרופה מעכבת את שגשוג התא וכך גורמת ל-Apoptosis של התא הסרטני. במחקר שלב שלישי, בחולים עם ALK חיובי, נבדקה התרופה לעומת כימותרפיה כקו טיפול שני ונמצא שיפור משמעותי בזמן עד להתקדמות המחלה (מ-3 חודשים ל-7.7 חודשים). אולם, לא נמצא שיפור בהישרדות הכללית, קרוב לוודאי עקב מעבר של חולים מזרוע מחקר הכימותרפיה לזרוע ה-Crizotinib‏[19].

Ceritinib

Ceritinib היא תרופה שאושרה באפריל 2014 על ידי ה-FDA‏ (Food and Drug Administration) כטיפול בחולים עם ALK חיובי לאחר כישלון טיפולי ב-Crizotinib.

Alectinib

בדומה ל-Ceritinib, מטרת ה-Alectinib לפעול באותם המקרים אשר מפתחים עמידות לאחר השימוש ב-Crizotinib. מחקר שלב ראשון שנערך בארצות הברית, על חולי NSCLC חיוביים ל-ALK ושטופלו לפני כן ב-Crizotinib, הראה שיעור תגובה של 54.5 אחוזים ל-Alectinib‏[20].

אימונותרפיה - תרופות המשפעלות את מערכת החיסון

טיפולים אימונותרפיים בסרטן ריאה מתקדם מסוג תאים שאינם קטנים

סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים (Non-small-cell lung cancer - NSCLC) נמצא במקום שני מבחינת ההיארעות ובמקום ראשון מבחינת סיבות התמותה מבין הגידולים הסולידיים, כאשר רוב המקרים החדשים מאובחנים עם מחלה בשלב מתקדם. בשני שלישים מהמקרים, גידולים אלה לא נושאים מוטציות הפעלתיות הניתנות לטיפול ביולוגי במעכבי טירוזין-קינאז, ואילו כימותרפיה היוותה בסיס טיפולי במרביתם.

התחדש הארממנטריום הטיפולי במחלה קטלנית זו עם הכללת מעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors) בשיטות הטיפול המקובלות. בין התכשירים הנמצאים בשימוש בטיפול קו ראשון במחלה מתקדמת הם מעכבי קולטנים PD-1 (פמברוליזומאב, ניבולומאב), PD-L1 (אטזוליזומאב) ו-CTLA-4 (איפילימומאב). אלה הוכיחו את יעילותם במספר מחקרים פרוספקטיביים בהם נבדקו כתכשיר בודד או לחלופין בשילובים עם כימותרפיה, מעכבי נקודות בקרה חיסונית אחרים ותכשירים אנטי-אנגיאוגניים.

הקווים המנחים השונים באו להגדיר את מיקומם של כל תכשיר/שילוב שפורט לעיל בטיפול קו ראשון ב-NSCLC מתקדם ולהסדיר את השימוש בהם בהתאם לתת-הסוג ההיסטולוגי של המחלה, דרגת הביטוי של PD-L1 בתאי הגידול, קצב ונפח המחלה, נוכחות/היעדר התסמינים, התוויות נגד לטיפולים שונים והעדפות המטופל. מאחד שמדובר בחידושים רסנטיים, נעשתה התייחסות אך ורק לקווים המנחים שעודכנו ורלוונטיים לנושא, בהם הקווים המנחים שפותחו על ידי (American Society of Clinical Oncology (ASCO) and Ontario Health (Cancer Care Ontario ועודכנו ב–2019‏[21], ‏(European Society for Medical Oncology (ESMO ועודכנו ב–2019 ‏[22][23]ו-(National Comprehensive Cancer Network (NCCN - שעודכנו ב-2020 ‏[24].

עם זאת:

  • הקווים המנחים אינם כוללניים, ולאור קצב התפתחות המדע המהיר עדיין לוקים בחסר בנוגע לטיפולים שתוצאותיהם פורסמו במהלך חודשים אחרונים
  • הקווים המנחים לא באו להחליף את הפעלת שיקול דעת רפואי בקבלת החלטות טיפוליות

טיפול קו ראשון ב-NSCLC מתקדם עם ביטוי גובה של PD-L1 בתאי הגידול (Tumor proportion score ≥50%)

לגבי הטיפול המועדף ב-NSCLC מתקדם עם ביטוי גבוה של PD-L1 בתאי הגידול (Tumor proportion score ≥50%) בחולים נאיביים לטיפול קיימת הסכמה בין הקווים המנחים השונים הממליצים על פמברוליזומאב כטיפול הבחירה ללא קשר לסוג ההיסטולוגי (עבור גידולים מטיפוס קשקשי וגידולים שלא מטיפוס קשקשי). המלצה זו מקבלת דירוג 1 מועדף [24], דירוג IA ‏[22][23] עם חוזק גבוה של ההמלצה הנובע מאיכות הגבוהה של הדאטה [21]. המלצה זו מבוססת על תוצאות מחקרים KEYNOTE-024 ו-KEYNOTE-042 שהראו כי הטיפול בפמברוליזומאב בקבוצת חולים זו בהשוואה לטיפול כימותרפי על בסיס פלטינום מקנה יתרון הישרדותי HR-0.65 (95% CI, 0.50-0.86) p=0.001 ‏[25] ו-HR-0.69 (95% CI, 0.56-0.85) p=0.0003 ‏[26]. יתרון הישרדותי דומה בקבוצת חולים זו נראה גם במחקר IMpower110 שהשווה אטזוליזומאב לטיפול כימותרפי על בסיס פלטינום - HR- 0.59 (95% CI, 0.40, 0.89) p= 0.01 ‏[27]. לכן, טיפול באטזוליזומאב לאינדיקציה זו מדורג גם הוא בתור 1 מועדף [24].

אופציות אחרות שהוכיחו יתרון הישרדותי בקבוצת חולים זו הם שילובים שונים אשר נבדקו בכלל הגידולים לרבות אלו עם ביטוי גבוה, נמוך או שלילי של PD-L1 בתאי השאת. יעילותם מפורטת בסעיף הבא. ובפרט, שילוב של פמברוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום יכול לשמש גם חולים עם ביטוי גבוה של PD-L1 בתאי השאת [28][29][30][31] (חוזק גבוה של ההמלצה עבור גידולים מטיפוס הלא קשקשי וחוזק בינוני של ההמלצה עבור גידולים קשקשיים [21], דירוג IA ‏[22][23], דירוג 1 מועדף עבור שניהם)[24]. שילובים של אטזוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום עם או ללא בבציזומאב יכולים לבוא גם הם בחשבון בטיפול בגידולים מטיפוס הלא קשקשי עם דרגת ביטוי גבוהה של PD-L1 בתאי השאת[32][33] (חוזק בינוני/חלש של ההמלצה [21], דירוג IA‏[22][23], דירוג 2A/1) ‏[24]. אפשרויות נוספות כאן הן שילוב של ניבולומאב, איפילימומאב וכימותרפיה על בסיס פלטינום [34] וגם שילוב של ניבולומב ואיפילימומאב ללא כימותרפיה [35][36] - שניהם מדורגים 2A לאינדיקציה זו [24].

שילובים אלה לא השוו אמנם לפמברוליזומאב או אטזוליזומאב במחקרים פרוספקטיביים רנדומליים, אך יעילותם לטווח ארוך דומה ליעילותו של פמברוליזומאב הניתן כתכשיר בודד (כך לדוגמה, חציון ההישרדות של 20.0-26.3 חודש עם פמברוליזומאב [25][26] ו- 17.1-27.7 חודש עם השילובים של פמברוליזומאב וכימותרפיה על בסיס פלטינום [30][31]. לעומת זאת, סבילותם של השילובים הללו היא לרוב קשה יותר, ולכן מונותרפיה עם פמברוליזומאב או אטזוליזומאב, בתור טיפול קל יותר, נחשבת לאופציה מועדפת במרבית המקרים. עם זאת, במקרים של מחלה סוערת, סימפטומטית, עם מעורבות ויסצראלית מאסיבית יש העדפה לשימוש בשילובים עם כימותרפיה המקנים שיעור תגובה גבוה יותר (כך לדוגמה, 63%-62% עם השילובים של פמברוליזומאב עם כימותרפיה [30][31] ו-45% עם פמברוליזומאב הניתן כתכשיר בודד [25]. כמו כן, שילובים של פמברוליזומאב או אטזוליזומאב עם כימותרפיה עדיפים על פני מונותרפיה עם תכשירים אלו בטיפול בחולים שלא עישנו מעולם.

טיפול קו ראשון ב-NSCLC מתקדם עם ביטוי נמוך או שלילי של PD-L1 בתאי הגידול (Tumor proportion score1-49% or <1%)

בגידולים הלא קשקשיים עם ביטוי נמוך או שלילי של PD-L1 בתאי הגידול האופציה המועדפת לטיפול קו ראשון היא שילוב של פמברוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום (חוזק גבוה של ההמלצה הנובע מאיכות הגבוהה של הדאטה [21], דירוג IA‏[22][23], דירוג 1 מועדף [24]. המלצה זו מבוססת על תוצאות מחקר KEYNOTE-189 שהראה עדיפות לטיפול זה על פני טיפול כימותרפי על בסיס פלטינום הניתן לבדו עם HR עבור ההישרדות p<0.001‏ (0.38 - 0.64)‏ 0.49 -HR באנליזה הראשונית [28], ו- (HR - 0.56 (95% CI, 0.46-0.69 במעקב ארוך טווח [30]. טיפול משולב במחקר זה כרוך היה בשיפור הישרדותי הן בגידולים עם ביטוי נמוך ((HR -0.66 (95% CI, 0.46-0.96) והן בגידולים עם ביטוי שלילי של (PD-L1 (HR -0.51 (95% CI, (0.36-0.71, ולכן תקף לכל אחת מקבוצות אלו [30].

אופציות נוספות טיפוליות קיימות בקבוצת חולים זו הן שילובים של אטזוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום עם או ללא בבציזומאב. זאת, בהתאם לתוצאות מחקרי IMpower150, ו-IMpower130 (דירוג IA [22][23] עבור השילוב של אטזוליזומאב, בבציזומאב וכימותרפיה על בסיס פלטינום, חוזק בינוני של ההמלצה ואיכות בינונית של הדאטה [21], דירוג 1 עבור שילוב של אטזוליזומאב, בבציזומאב וכימותרפיה על בסיס פלטינום, ודירוג 2A עבור שילוב של אטזוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום[24]. כל אחד מהמחקרים הללו הראה יתרון הישרדותי לטובת השילוב הנבדק בהשוואה לכימותרפיה על בסיס פלטינום עם HR-0.80 (95% CI, 0.67-0.95) p=0.01 (12), ו- HR- 0.79 (95% CI, 0.64–0.98) p=0.033 (13).

בגידולים מטיפוס קשקשי עם ביטוי נמוך או שלילי של PD-L1 בתאי הגידול האופציה המועדפת לטיפול קו ראשון היא שילוב של פמברוליזומאב עם כימותרפיה על בסיס פלטינום (חוזק גבוה של ההמלצה, איכות בינונית של הדאטה[21], דירוג IA ‏[22][23], דירוג 1 מועדף [24]). המלצה זו מבוססת על תוצאות מחקר KEYNOTE-407 שהראה עדיפות לשילוב זה על פני טיפול כימותרפי על בסיס פלטינום הניתן לבדו עם HR עבור ההישרדות HR-0.64 (95% CI, 0.49 – 0.85) p<0.001 - באנליזה הראשונית [29] ו- HR עבור ההישרדות (HR -0.71 (95% CI, 0.58-0.88 במעקב ארוך טווח [31].

אפשרות נוספת טיפולית קיימת בגידולים מתקדמים עם ביטוי נמוך או שלילי של PD-L1 בתאי השאת היא שילוב של ניבולומאב, איפילימומאב וכימותרפיה על בסיס פלטינום המתבססת על תוצאות מחקר CheckMate 9LA שהראה יתרון הישרדותי לטובת שילוב זה בהשוואה לטיפול כימותרפי על בסיס פלטינום - וזאת ללא קשר לתת-סוג ההיסטולוגי של השאת או דרגת הביטוי של PD-L1, עם HR עבור ההישרדות HR 0.69 (96.71% CI, 0.55–0.87) p= 0.0006 ‏ [34]. אופציה זו מדורגת כ־2A בהמלצות NCCN ‏[24].

אופציה טיפולית חשובה נוספת המאפשרת לחסוך מתן טיפול כימותרפי בחולים המובחרים למרות הביטוי הנמוך של PD-L1 היא שילוב של ניבולומאב ואיפילימומאב [24], שגם הוא הוכיח יתרון הישרדותי על פני טיפול כימותרפי על בסיס פלטינום במחקר CheckMate 227 עם HR עבור ההישרדות בגידולים עם PD-L1 ≥ 1% של HR- 0.79 (95% CI, 0.65- 0.96) p=0.007 ‏[35].

יתרון הישרדותי זה נצפה הן בגידולים קשקשיים והן בגידולים הלא קשקשיים ונשמר עם מעקב חציוני של 43.1 חודש עם HR עבור הישרדות בגידולים עם PD-L1 ≥ 1% של (HR-0.79 (95% CI, 0.67-0.93 ‏[36]. שימוש בשילוב זה, לפי ההתוויה, מוגבל לגידולים עם PD-L1 ≥ 1% (תוצא ראשוני של המחקר). הוא גם אינו מתאים למטופלים עם מחלה סוערת, סימפטומטית, עם מעורבות מאסיבית ויסצראלית – במקרים אלה ישנה העדפה לשימוש בשילובים עם כימותרפיה המקנים שיעור תגובה גבוה יותר.

טיפול קו ראשון ב-NSCLC מתקדם עם התוויות נגד שונות

יש חולים שאצלם קיימת התווית נגד למתן טיפול במעכבי נקודות בקרה חיסונית (Immune check-point inhibitors). כאן נכללים חולים עם מחלות אוטואימוניות חמורות הדורשות טיפול אימונוסופרסיבי וכן חולים לאחר השתלת איברים חיוניים, כגון השתלת ריאה או לב. בהם ולאור קיום התוויית נגד כנ"ל הטיפול מתבסס על כימותרפיה על בסיס פלטינום (חוזק גבוה של ההמלצה הנובע מאיכות הגבוהה של הדאטה) [21].

אוכלוסייה אחרת של המטופלים הם חולים שמצד אחד, גידולם אינו מבטא PD-L1 ברמה גבוהה (Tumor proportion score <50%), ומצד שני – הם לא מהווים קנדידטים טובים לטיפול כימותרפי על בסיס פלטינום, כגון חולים שבריריים וחולים במצב תפקודי גבולי, בהם טיפול זה כרוך ביעילות מינורית ורעילות קשה. יש גם לא מעט חולים עם ביטוי נמוך של PD-L1 בתאי השאת שמסרבים מתן טיפול כימותרפי, וזאת בשל חשש מתופעות הלוואי הכרוכות בו. בחולים אלו, שילוב של ניבולומאב ואיפילימומאב מהווה אופציה טיפולית חיונית (דירוג ההמלצה – 2A) ‏[24], היא היחידה שמקנה יתרון הישרדותי מוכח על פני כימותרפיה מבוססת פלטינום [35][36]. אופציה נוספת טיפולית עבור חולים אלו היא טיפול בפמברוליזומאב כתכשיר בודד (דירוג ההמלצה2B) ‏[24] אשר לפי תוצאות מחקר KEYNOTE-042, מביא לשיעורי הישרדות דומים לאלו שהושגו עם כימותרפיה על בסיס פלטינום עם (HR -0.92 (95% CI, 0.77-1.11 ‏[26].

טיפולים אימונותרפיים בסרטן ריאה מתקדם מקומי מסוג תאים שאינם קטנים

סרטן ריאה NSCLC מתקדם מקומית (שלב 3) במרבית המקרים מאובחן בשלב הבלתי נתיח. עד לפני כ-4 שנים הטיפול הסטנדרטי במחלה התבסס על שילוב של קרינה וכימותרפיה על בסיס פלטינום. שיעור ההישרדות בתום 5 שנים ממועד האבחון עם טיפול משולב זה עמד על 15% בלבד; ב-40% מהמקרים המחלה הייתה חוזרת עם פיזור גרורתי (17).

הטיפול המועדף במקרים אלו משלב מתן דורבאלומאב למשך שנה לאחר סיום טיפול קרינתי כימותרפי משולב, וזאת בהתאם לקווים המנחים הבינלאומיים ( דירוג ההמלצה – 1 (4)). המלצה זו מתבססת על תוצאות מחקר PACIFIC אשר בדק את תוספת של טיפול בדורבאלומב לטיפול המשולב ומצא כי טיפול זה משפר משמעותית את סיכויי הריפוי ושיעורי ההישרדות עם HR, 0.71 ( 95% CI, 0.57-0.88) (18,19). כך, סיכויי ההישרדות בתום 4 שנים ממועד האבחון בזכות הכללת טיפול בדורבאלומאב עלו מ-36% ל-50% וחציון ההישרדות עלה מ-29 חודשים ליותר מ-47 חודשים (19). מדובר בטיפול קורטיבי אשר מוריד משמעותית גם את הסיכון לחזרה/התקמדות המחלה עם HR, 0.55 95% CI, 0.44-0.67)); כך בתום 4 שנים ממועד האבחון סיכון למחלה לחזור עלה בזכות הטיפול בדורבלומאב מ-19% ל-35% (19).

דורבלומאב מוריד את הסיכון למחלה לחזור לא רק באזור בית החזה אלא גם באיברים אחרים, לרבות מוח ואפקט זה אינו קשור לדרגת הביטוי של PD-L1 (20).

טיפולים אימונותרפיים בסרטן ריאה מתקדם מסוג תאים קטנים

סרטן ריאה מסוג תאים קטנים (Small-cell lung cancer - SCLC) מתאפיין במהלך אגרסיבי והתפתחות פיזור מרוחק בשני שלישים מהמקרים כבר בעת האבחון הראשוני (Extensive stage). בעבר התבסס הטיפול בסרטן ריאה מתקדם מסוג SCLC על מתן כימותרפיה על בסיס פלטינום (שילוב של פלטינום ואטופוסיד). חציון ההישרדות עם טיפול זה נע בין 7 ל-11 חודש, והחולים בודדים היו שורדים את 3 שנים ממועד האבחון (21). נכון ל-2021 מקובל להוסיף לטיפול כימותרפי זה טיפול אימונותרפי במעכבי קולטניםPD-L1 (אטזוליזומאב, דורבלומאב) – טיפול בשילובים אלה מומלץ על פי הקוים המנחים הבינלאומיים ( דירוג ההמלצה – 1 (22)). המלצה זו מבוססת על שני מחקרים שבדקו תכשירים אלו כתוספת לטיפול כימותרפיה על בסיס פלטינום (שילוב של פלטינום ואטופוסיד) ומצאו כי שניהם מביאים לשיפור הישרדותי משמעותי. כך, לפי תוצאות מחקר IMPOWER 133, תוספת של אטזוליזומאב משפרת הישרדות עם HR-0.76 (95% CI, 0.60-0.95) p=0.0154, ומעלה שיעורי הישרדות בתום 18 חודש ממועד האבחון מ-21% ל-34% (23,24).

לפי תוצאות מחקר CASPIAN, תוספת של דורבלומאב לטיפול כימותרפי משפרת הישרדות גם היא עםHR-0.75 (95% CI, 0.62-0.91) p=0.0032, ומעלה שיעורי הישרדות בתום שנתיים ממועד האבחון מ-14% ל-22% (25, 26). טיפול משלב דורבאלומאב מביא גם לשיפור במדדי איכות החיים (27). חשוב להדגיש כי אפקט של שני טיפולים אלו אינו מושפע מדרגת הביטוי של PD-L1 בתאי השאת (27, 28).

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Ferlay J, Shin HR, Bray F et al, Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008. Int J Cancer, 2010;127:2893-917.
  2. ↑ Hecht SS, Tobacco Smoke Carcinogens and Lung Cancer. Review. NCI J Natl Cancer Inst, 1999;91: 11941210.
  3. ↑ Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol, 2008; 26:4617.
  4. ↑ Delbaldo C, Michiels S, Syz N et al, Benefits of adding a drug to a single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. JAMA, 2004; 292:470.
  5. ↑ Schiller JH, Harrington D & Belani CP, Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non-Small- Cell Lung Cancer N Engl J Med. 2002; 346:92-98.
  6. ↑ 6.0 6.1 Li AR, Chitale D, Riely GJ et al, EGFR mutations in lung adenocarcinomas: clinical testing experience and relationship to EGFR gene copy number and immunohistochemical expression. J Mol Diagn,. 2008;10:242-8
  7. ↑ Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al, Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med, 2004;350:2129-39.
  8. ↑ Pao W, Miller V, Zakowski M et al, EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "neve rsmokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA,. 2004;101:13306-11
  9. ↑ Mok T, Wu YP, Thongprasert S et al, Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009;361:1018-1020.
  10. ↑ Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al, Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31:3327-3334;2013.
  11. ↑ Aggarwal C, Somaiah N &Simon G, Antiangiogenic agents in the management of non-small cell lung cancer: where do we stand now and where are we headed? Cancer Biol Ther, 2012;13:247-63.
  12. ↑ Sandler A, Gray R &Perry MC, Paclitaxel-Carboplatin : Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med,. 2006;355:2542-50
  13. ↑ Martin R et al, Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. The Lancet, Vol 15, No. 2, p143-155, 2014.
  14. ↑ Garon EB et al, Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. The Lancet. Vol 384, No. 9944, p665-673, 2014.
  15. ↑ Soda M, Choi YL, Enomoto M et al, Identification of the : transforming EML4-ALKfusion gene innon-small-cell lung cancer. Nature, 2007; 448: 561-566.
  16. ↑ Kwak EL, Bang YJ &Camidge R, Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-smallcell lung cancer. N Engl J Med, 363: 1693-1703.
  17. ↑ Sholl LM, Weremowicz S, Gray SW et al, Combined use of ALK Immunohistochemistry and FISH for Optimal Detection of ALK-Rearranged Lung Adenocarcinomas. J Thoraci Oncol, 2013;8:322-328.
  18. ↑ Koh Y, Kim DW, K im TM et al, Clinicopathologic characteristics and outcomes of patients with anaplastic lymphoma kinase-positive advanced pulmonary adenocarcinoma: suggestion for an effective screening strategy for these tumors. J Thorac Oncol,. 2011;6:905 12
  19. ↑ Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al, Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2013; 368:2385.
  20. ↑ Mark MA & Alice TS, ALK Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Crizotinib and Beyond, Clin Adv Hematol Oncol. 2014 Jul; 12(7): 429^39.
  21. ↑ 21.0 21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7 Hanna HN, et al.Therapy for Stage IV Non–Small-Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update Summary. J Clin Oncol 38:1608-1632.
  22. ↑ 22.0 22.1 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6 Planchard D, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 30: 863–870, 2019.
  23. ↑ 23.0 23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.6 Planchard D, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018.
  24. ↑ 24.00 24.01 24.02 24.03 24.04 24.05 24.06 24.07 24.08 24.09 24.10 24.11 24.12 NCCN Guidelines, v. 06.2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf
  25. ↑ 25.0 25.1 25.2 Reck M, et al. KEYNOTE-024 3-year survival update: Pembrolizumab vs platinum-based chemotherapy for advanced non–small-cell lung cancer. IASLC 2019.
  26. ↑ 26.0 26.1 26.2 Lopes G, et al. Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS)≥1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. ASCO 2018.
  27. ↑ Spigel D, et al. IMpower110: Interim overall survival (OS) analysis of a phase III study of atezolizumab (atezo) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment (tx) in PD-L1–selected NSCLC. ESMO 2019.
  28. ↑ 28.0 28.1 Gandhi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092.
  29. ↑ 29.0 29.1 Paz-Ares L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2040-2051.
  30. ↑ 30.0 30.1 30.2 30.3 30.4 Gadgeel S, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. ASCO 2020.
  31. ↑ 31.0 31.1 31.2 31.3 Paz-Ares L, et al. Pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) in metastatic squamous NSCLC: final analysis and progression after the next line of therapy (PFS2) in KEYNOTE-407. ESMO 2019.
  32. ↑ Socinsky M, et al. IMpower150 Final Analysis: Efficacy of Atezolizumab and Chemotherapy ± Bevacizumab in First-Line Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer Across Key Subgroups. AACR 2020.
  33. ↑ West H, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20: 924–37.
  34. ↑ 34.0 34.1 Reck M, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) + 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as 1stline (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA. ASCO 2020.
  35. ↑ 35.0 35.1 35.2 Hellmann MD, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2019;381(21):2020-2031.
  36. ↑ 36.0 36.1 36.2 Ramalingam S, et al. Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as 1st-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227 Part 1. ASCO 2020.

קישורים חיצוניים

פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2016, נובמבר 2015, medic


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מיה גוטפריד, ד"ר משה משאלי, ד"ר נטלי מימון רבינוביץ - יחידת ריאות, המכון לאונקולוגיה, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא, 2016. הערך עודכן ב-2021 על ידי ד"ר אליזבטה דודניק, רופאה בכירה, שירות גידולי ריאה, מרכז דוידוף, בית החולים בילינסון; מזכירת החוג הישראלי לסרטן ריאה; עורכת האתר הרשמי של החוג הישראלי לסרטן ריאה