האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

סרטן ריאה - טיפולים חדשים - טיפולים ביולוגיים וטיפולים אימונותרפיים - Lung cancer - immunotherapy

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



סרטן הריאה - טיפול אימונולוגי
Lung cancer - immunotherapy
יוצר הערך ד"ר מיה גוטפריד, ד"ר משה משאלי, ד"ר נטלי מימון רבינוביץ
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – סרטן ריאה , סל תרופות 2016

NSCLC‏ (Non Small Cell Carcinoma) מהווה בעיית תחלואה עיקרית עולמית וגורם מוביל בתמותה מסרטן. ברוב החולים מאובחנת המחלה בשלב מפושט שאינו ניתן לכריתה בניתוח. במיעוט החולים, המחלה מאובחנת בשלבים מוקדמים ונתיחים, ורק כ-15 אחוזים מכלל חולי סרטן הריאות נרפאים. שני שלישים מהחולים מאובחנים עם מחלה מוקדית מתקדמת או עם גרורות, הפרוגנוזה (Prognosis) שלהם גרועה ושיעורי ההישרדות לחמש שנים הם נמוכים[1].

גורם הסיכון העיקרי לסרטן הריאה הוא עישון, אשר מעלה את הסיכון לכל סוגי סרטן הריאה. גורמים נוספים כוללים עישון סביל, חשיפה לגז Radon וכן חשיפה ל-Asbestos ולחומרי תעשיה שונים[2].

קיימים שלושה תת סוגים עיקריים של סרטן ריאה מסוג NSCLC:

  1. Squamous cell carcinoma (סרטן תאי קשקש)
  2. Adenocarcinoma (סרטן מסוג אדנוקרצינומה)
  3. (Large cell (anaplastic carcinoma (סרטן מסוג תאים גדולים)


ישנה חשיבות בהפרדה בין הסוגים השונים, מאחר שזהו גורם חשוב בהחלטה על המשך בירור מולקולארי (Molecular) וטיפול מערכתי.

מטרות הטיפול בחולים בשלב מחלה מפושטת כוללות הקלה בתסמיני המחלה (שיעול, קוצר נשימה, כאבים וכדומה), שליטה בסרטן, הארכת הזמן עד התקדמות המחלה והארכת ההישרדות[3]. כימותרפיה (Chemotherapy) היא מבסיסי הטיפול המערכתי בחולים אלה ואנו עדים, לאחר שנות האלפיים, למחקרים קליניים רבים שמטרתם למצוא את השילובים היעילים ביותר. נמצא שמשלב של שתי תרופות כימותרפיות הכולל Platinum הביא לשיפור בתגובה לטיפול, בהישרדות ובאיכות החיים[4]. עם זאת, נמצא שאין יתרון לתרופה מסוימת במשלב עם Platinum, וכי כל המשלבים מביאים לזמן הישרדות זהה של 10-9 חודשים בלבד. משלב של יותר משתי תרופות נבדק במחקרים קליניים רבים, אולם לא הביא לשיפור בהישרדות אלא רק לעלייה ברעילות[5]. משלב המכיל Pemetrexed‏ (Alimta) ו-Cisplatin הוא המועדף בסוג ההיסטולוגי (Histology) של NSCLC‏[6].

שיעורי הישרדות נמוכים של חולים עם מחלה גרורתית המטופלים בכימותרפיה, יחד עם הבנה טובה יותר של התהליכים המעורבים בהיווצרות שאתות של סרטן הריאה, מביאים למחקר ולפיתוח תרופות חדשות.

Epidermal Growth Factor Receptor‏ (EGFR)

בשאתות ריאה מסוג NSCLC קיימות מוטציות (Mutations) ספציפיות ב-Tyrosine kinase שב-EGFR (הנקרא גם HER1). הפעלת הקולטן ורצף הסיגנלים (Signals) בעקבותיו מעודדים שגשוג תאים. קולטנים עם מוטציה בתאים ממאירים מגיבים ביתר לגורמי גדילה באופן המגביר את ההתנהגות הממאירה של התא. קיימות מספר מוטציות כאשר שתיים מהן הן השכיחות ביותר ומאותרות בכ-90 אחוזים מהשאתות[6].

דור ראשון: Gefitinib ,Erlotinib: הן תרופות פורצות דרך בטיפול הממוקד בסרטן הריאה. התרופות פועלות על ידי חסימה הפיכה, תוך תאית, של הקולטן על ידי עיכוב של ה-Tyrosine kinase [בחלק הפנימי של הקרום (Membrane)]. התוצאה היא בלימת הקולטן, בלימת מעבר אותות הגדילה התוך תאיים ומוות תאי מתוכנת (Apoptosis). התרופות פועלות כטיפול קו ראשון רק בחולים עם מוטציה ב-EGFR‏[7]. המוטציות שכיחות בעיקר בשאתות מסוג Adenocarcinoma, בנשים ובלא מעשנים[8]. במחקר שלב שלישי, שבו הושווה טיפול ב-Geftinib לעומת טיפול במשלב כימותרפיה [[[Carboplatin]] ו-Paclitaxel‏ (Taxol)] במטופלים עם סרטן ריאה מפושט שלא טופלו לפני כן, הודגם יתרון הישרדותי לטיפול ב-Geftinib לעומת כימותרפיה בחולים עם מוטציה ב-EGFR. בחולים אלה, הזמן עד התקדמות המחלה (Progression Free Survival ,PFS) היה ארוך באופן משמעותי ושיעור התגובה לטיפול היה גבוה יותר. במטופלים ללא מוטציה ב-EGFR היה יתרון הישרדותי לקבוצה שטופלה בכימותרפיה[9].

דור שני: Afatinib: אפטיניב הינה מולקולה (Molecule) קטנה, המעכבת באופן בלתי הפיך את EGFR. התרופה נבדקה, במחקר בינלאומי שלב שלישי, מול טיפול כימי במשלב עם Pemetrexed‏ (Alimta), ונמצא יתרון של כ-4 חודשים בזמן עד להתקדמות המחלה בטיפול ב-Afatinib‏[10]. כמו כן, Afatinib הראתה יתרון בהישרדות הכוללת של למעלה משנה לעומת משלב הטיפול הכימי Pemetrexed ו-Cisplatin, בחולים עם מוטציה ב-Axon19.

המגבלה העיקרית בטיפול במעכבי Tyrosine kinase,‏ EGFR הינה העמידות הנרכשת לטיפול, המתפתחת ברוב המקרים. הגורם העיקרי לעמידות הוא מוטציה נרכשת בשם T790M, המתרחשת בכמחצית מהחולים. שתי תרופות חדשות הדגימו, במחקר שלב 1, פעילות כנגד מוטציה זו. תרופות אלו שייכות לדור השלישי של מעכבי EGFR.

Vascular endothelial growth factor‏ (VEGF)‏ ו- Angiogenesis

אנגיוגנזה (Angiogenesis, יצירת כלי דם חדשים) היא תהליך המאפשר לתאים לקבל אספקת חמצן וחומרי מזון, ולפיכך חיוני לצמיחתם. בתאים סרטניים יש חשיבות לתהליך גם ביכולת שליחת גרורות לאיברים מרוחקים. תהליך זה משופעל בשאתות על ידי הפרשת החלבון VEGF. עיכוב התהליך מביא להפרעה ביצירת כלי דם חדשים עם פגיעה בגדילה, חדירה ופיזור של התאים הסרטניים[11].

Bevacizumab: היא התרופה הראשונה שנכנסה לטיפול קליני הפועלת במנגנון של עיכוב אנגיוגנזה. זהו נוגדן חד שבטי הנקשר ספציפית ל-VEGF ומונע ממנו להיקשר לקולטנים על פני תאי האנדותל (Endothelium) ולשפעלם, וכך מעכב את תהליך האנגיוגנזה. בנוסף, התרופה משפרת את הגעת הכימותרפיה לשאת על ידי הפחתת החדירות הגבוהה המאפיינת את דופן כלי הדם שנוצרו בתהליך האנגיוגנזה. במחקר שלב שלישי, נבדקה יעילות ה-Bevacizumab במשלב עם כימותרפיה מקובלת של Carboplatin ו-Paclitaxel‏ בקרב חולי סרטן ריאה עם גרורות, Non-squamous NSCLC, בקו טיפול ראשון. המחקר העלה כי הוספת התרופה לכימותרפיה הביאה להארכה מובהקת בהישרדות החציונית של החולים בהשוואה לכימותרפיה בלבד (12.3 לעומת 10.3 חודשים) ולשיפור המדדים[12].

Nintedanib: במחקר אקראי, שלב שלישי, השילוב של Nintedanib עם Docetaxel נמצא יעיל כטיפול קו שני לחולי NSCLC מתקדמים שטופלו לפני כן במשלב כימי מבוסס Platinum. היעילות נצפתה במיוחד בחולים עם Adenocarcioma. הזמן החציוני ללא התקדמות מחלה היה גבוה יותר בקבוצה שטופלה בשילוב, לעומת הקבוצה שטופלה ב-Docetaxel לבד (3.4 חודשים לעומת 2.7 חודשים בהתאמה). כמו כן, Nintedanib מוסיפה להישרדות הכוללת חודשיים, בחולים עם Adenocarcinoma, בהשוואה ל-Docetaxel לבד[13].

Ramucirumab: תרופה נוספת הפועלת על ידי עיכוב אנגיוגנזה. במחקר אקראי, שלב שלישי, נמצא שהשילוב של Ramucirumab עם Docetaxel משפר שרידות בחולי NSCLC מתקדמים שקיבלו את הטיפול כקו שני[14].

EML4-ALK fusion protein

לאחרונה נמצאה טרנספורמציה גנטית חדשה אשר תוצאתה היא חיבור של שני גנים - הגן Anaplstic ALK) Lymphomakinase) וה-EML4 בכרומוזום p2‏[15]. החיבור מביא ליצירת חלבון עם פעילות סרטנית והפעלה בלתי תקינה של מסלולים תוך תאיים [16]. נכון להיום, FISH היא בדיקת הבחירה של החיבור ALK-EML4. תוצאה חיובית (ALK חיובי) מוגדרת כאשר מוצאים את החיבור לפחות ב־15% מהתאים [17]. פגם זה נמצא בעיקר בחולים לא מעשנים, בשאתות מסוג אדנוקרצינומה (שכיחות של 5%-2%), בקבוצת גיל צעירה יחסית ובשאתות ללא מוטציה בגורם הגדילה EGFR‏[18].

Crizotinib: קריזוטיניב היא תרופה ראשונה מסוגה שאושרה לטיפול בחולים עם ALK חיובי. זוהי מולקולה קטנה ובררנית, הניטלת בדרך פומית ומעכבת תחרותית של ALK וקינאזות נוספות (כגון MET ו-ROS). התרופה מעכבת את שגשוג התא וכך גורמת לאפופטוזיס של התא הסרטני. במחקר שלב שלישי, בחולים עם ALK חיובי, נבדקה התרופה לעומת כימותרפיה כקו טיפול שני ונמצא שיפור משמעותי בזמן עד להתקדמות המחלה (מ־3 חודשים ל־7.7 חודשים). אולם, לא נמצא שיפור בהישרדות הכללית, קרוב לוודאי עקב מעבר של חולים מזרוע מחקר הכימותרפיה לזרוע הקריזוטיניב [19].

Ceritinib: סריטיניב היא תרופה שאושרה בחודש אפריל 2014 על ידי ה-FDA כטיפול בחולים עם ALK חיובי לאחר כישלון טיפולי בקריזוטיניב.

Alectinib: בדומה לסריטיניב, מטרת האלקטיניב לפעול באותם המקרים אשר מפתחים עמידות לאחר השימוש בקריזוטיניב. מחקר שלב ראשון שנערך בארצות הברית, על חולי NSCLC חיוביים ל-ALK ושטופלו לפני כן בקריזוטיניב, הראה שיעור תגובה של 54.5% לאלקטיניב [20].

אימונותרפיה - תרופות המשפעלות את מערכת החיסון

בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בתחום האימונותרפיה בסרטן, שבין היתר מהווה בשורה לחולי סרטן הריאה המתקדם. מטרת הטיפולים האימוניים בסרטן הינה לעורר את פעילות מערכת החיסון כנגד תאי הסרטן.

הבנת המנגנון האימוני של הסביבה הגידולית ומנגנוני ההישרדות של הגידול אפשרה פיתוח תרופות חדשות. השינוי התפישתי שחל הוא הכרה והבנה של מסלולי הבקרה של התגובה החיסונית, ה-immune checkpoints.

משפחת הנוגדנים מסוג ה-PD-1 וה-PD-L1

מספר תרופות בתת קבוצה זאת נמצאות בשלבים מתקדמים של מחקר קליני. בהן 1-Anti PD (פמברוליזומאב וניבולומאב) ו־Anti PD-L1 (אטזוליזומאב).

1-Anti PD (פמברוליזומאב וניבולומאב): מסלול 1-PD הוא אחד מנקודות הבקרה של התגובה החיסונית. 1-Anti PD הוא נוגדן מונוקלונלי שאושר במספר מדינות לשימוש במלנומה גרורתית ובסרטן ריאות מסוג NSCLC. התרופות ממשפחת ה־1-Anti PD עובדות בצומת שבין הלימפוציט המשופעל לתאי הגידול הסרטני, בסביבת הגידול. תאי הלימפוציטים מסוג- T מבטאים את הרצפטור 1-pD, ואילו הליגנדים (מולקולות הקישור) שלו, PDL-20 PD-L1 מבוטאים על ידי תאי הגידול. אינטראקציה בין הרצפטור לליגנד מעכבת את פעילות הלימפוציט.

ניסויים פרה-קליניים הראו כי חסימת הקישור בין 1-PD לאחד הליגנדים באמצעות נוגדנים מונוקלונליים מובילה לאקטיבציה של מערכת החיסון ולפעילות אנטי סרטנית.

מחקר רב מרכזי ובינלאומי (001 Keynote) שבחן את יעילות ובטיחות הטיפול ב-Pembrolizumab בחולי NSCLC הוצג בכנס ה־AACR האחרון ופורסם במאמר ב-NEJM על ידי Garon וחבריו במאי 2015. 495 חולים השתתפו במחקר, מתוכם כ־20% טופלו ב-Pembrolizumab כקו ראשון למחלה מתקדמת.

שיעור התגובה בכלל אוכלוסיית המחקר היה 19.4% ומשך התגובה בחולים שהגיבו היה מעל שנה (12.5 חודשים). שיעור התגובה בחולים הנאיביים (101 מטופלים) עמד על 24.8% (תמונה מס׳ 1)‏[21].


תמונה 1 - תוצאות מחקר 001 Keynote, שבחן את יעילות ובטיחות הטיפול ב-Pembroiizumabr בחולי NSCLC


שימוש בביומרקרים לאפיון החולים והתאמת הטיפול מאפשרים טיפול ממוקד בחולים אשר להם סיכוי מרבי להגיב. בניסיון לחפש אחרי גורמים מנבאי תגובה לטיפול (predictive factors) נבדק ביטוי הליגנד PD-L1 ברקמות הגידול של החולים.

במסגרת המחקר של Garon וחבריו דגימות הביופסיה שנלקחו מהחולים עברו הערכה לסטטוס צביעה ל-PD-L1 באמצעות נוגדן הקרוי C322. ביטוי PD-L1 הוגדר חיובי אם נצבעו לפחות 1% מתאי הגידול. לאחר שנמצא קשר ראשוני בין ביטוי PD-L171 ליעילות של פמברוליזומאב, אושר הקשר בצורה פרוספקטיבית במחקר [21].

ניתן להתרשם מגרף השרידות הכוללת (OS), המצורף (תמונה מסי 2), ששיעור גבוה מהחולים מפיקים תועלת ארוכת טווח מהטיפול, וכי התועלת משמעותית יותר באוכלוסיה לה צביעה חיובית לביומרקר.


תמונה 2 - גרף שרידות כולל בטיפול ב-Pembrotizumab בחולי NSCLC


תופעות הלוואי הנפוצות ביותר שנצפו במחקר של Garon כללו: תשישות, גרד וירידה בתיאבון [21]. כמו כן, נצפו תופעות לוואי אימוניות, שלרוב ניתנו לשליטה טובה עם טיפול הולם. הטיפול ב-anti 1-PD הוא בעל פרופיל בטיחות סביר ואף משביע רצון בהשוואה לטיפולים הקיימים. חשיבות רבה יש למודעות, לזיהוי ולניהול נכון של תופעות הלוואי האימוניות.

על סמך הנתונים שהתקבלו ממחקר Keynote 001, קיטרודה (פמברוליזומאב) קיבלה את אישור ה־ FDA בתחילת חודש אוקטובר 2015 לחולי סרטן ריאה מתקדם מסוג NSCLC, אשר הגידול שלהם מבטא PD-L1 חיובי, כפי שנקבע בבדיקת ביומרקר מאושרת FDA , ואשר מחלתם מתקדמת במהלך או אחרי טיפול כימי מבוסס פלטינום. חולים עם מוטציה ב־ EGFR או כאלו שהם ALK חיוביים יטופלו תחילה באחד מהטיפולים, מאושרי ה־ FDA, המיועדים למוטציות אלו.

במהלך 2016 צפויים להתפרסם נתונים ראשוניים מתוך ה־ 010 Keynote שמטרתו להשוות את מדדי השרידות לאחר טיפול ב־ Pembrolizumab לעומת טיפול ב-Docetaxet בחולי NSCLC שטופלו בעבר ויש להם ביטוי גבוה של PD-L1, ובנוסף, להעריך את בטיחות וסבילות התרופה.

מחקר שלב שלישי, רנדומלי, אשר השווה טיפול בניבולומאב לעומת דוקסטקסל בחולים עם .nsq NSCLC, לאחר שמחלתם התקדמה תוך כדי או אחרי טיפול כימי מבוסס פלטינום, הראה יתרון שרידותי לניבולומאב (שרידות כוללת חציונית 12.2 חודשים לעומת 9.4 חודשים בקבוצה שטופלה בדוקסטקסל). שרידות לאחר שנה בקבוצה שקיבלה ניבולומאב עמדה על שיעור של 51% בהשוואה ל־39% בקבוצה שטופלה בדוקסטקסל. היתרון השרידותי אינו נצפה בחולים עם מוטציה ב-EGFR. שיעור התגובה, גם כן, היה גבוה באופן מובהק בחולים שקיבלו ניבולומאב (19% לעומת 12%). לא נמצאו הבדלים מובהקים בין הקבוצות בזמן עד להתקדמות המחלה (PFS) (תמונה מס׳ 3) [22].


תמונה 3 שרידות החולים במתן ניבולומאב לעומת דוקסטקסל


בניתוח התוצאות על פי אחוזי הצביעה של PD-L1 השרידות הכוללת החציונית, בחולים שטופלו בניבולומאב, היתה 17.2, 18.2 ו־19.4 חודשים בחולים עם צביעה חיובית של 1% ומעלה, 5% ומעלה ו־10% ומעלה בהתאמה, בהשוואה ל־9, 8 ו־8 חודשים לדוקסטקסל [22].

השרידות הכוללת החציונית של חולים עם ביטוי PD-L1 נמוך מ־1%, נמוך מ־5% ונמוך מ־10% נמצאה זהה לניבולומאב (10.4-9.7 חודשים) ולדוקסטקסל (10.3-10.1 חודשים) [22].

ניבולומאב קיבלה את אישור ה-FDA בחודש מרץ 2015 לטיפול בחולי sq. NSCLC גרורתי, אשר מחלתם התקדמה תוך כדי או לאחר הטיפול הכימי. האישור התבסס על תוצאות מחקר בינלאומי, רנדומלי, אשר השווה טיפול בניבולומאב לעומת דוקסטקסל. התוצאות הראו יתרון לניבולומאב, אשר הציגה שיפור מובהק סטטיסטית בשרידות הכוללת (שרידות כוללת חציונית 9.2 חודשים לעומת 6 חודשים באלה שטופלו בדוקסטקסל) (תמונה מס׳ 4) [23].


תמונה 4 שרידות החוליים הכוללת במתן םבולומאב לעומת דוקסטקסל


סיכום

התרופות החדשות משפרות בצורה משמעותית את הישרדות החולים, לרוב עם רעילות נמוכה. הבנת המנגנון האימוני של הסביבה הגידולית ומנגנוני ההישרדות של הגידול אפשרה פיתוח תרופות חדשות. תרופות הפועלות במנגנון של חסימת 1-anti PD-1) PD), מסלול המווסת את פעילות מערכת החיסון כנגד הגידול, מדגימות שיעורי תגובה גבוהים וממושכים.

תרופות אונקולוגיות מותאמות אישית מאפשרות טיפול אופטימלי בחולה בהתאם למאפיינים ייחודיים שלו ושל הגידול. רפואה מותאמת אישית חשובה ברפואה בכלל ובאונקולוגיה בפרט בגלל ההשפעה הישירה של בחירת הטיפול על הישרדות החולה והשונות הגדולה במאפייני המחלה והחולים.

שימוש בביומרקרים לאפיון החולים והתאמת הטיפול מאפשרים טיפול ממוקד בחולים אשר צפויים להגיב לטיפול באופן מיטבי. ניתן לסכם ולומר שבשנים האחרונות הצלחנו להאריך את הישרדות החולים בסרטן ריאה מסוג NSCLC. בעתיד, יש למצוא מרקרים נוספים, לפתח טיפולים ביולוגיים ואימוניים חדשים ולמצוא את השילובים אשר יאפשרו לכמה שיותר חולים להגיב לטיפול, ועל מנת שנצליח להאריך חיים בצורה משמעותית תוך שמירה על איכות חייהם של החולים.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Ferlay J, Shin HR, Bray F et al, Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008. Int J Cancer, 2010;127:2893-917.
  2. ↑ Hecht SS, Tobacco Smoke Carcinogens and Lung Cancer. Review. NCI J Natl Cancer Inst, 1999;91: 11941210.
  3. ↑ Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol, 2008; 26:4617.
  4. ↑ Delbaldo C, Michiels S, Syz N et al, Benefits of adding a drug to a single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. JAMA, 2004; 292:470.
  5. ↑ Schiller JH, Harrington D & Belani CP, Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non-Small- Cell Lung Cancer N Engl J Med. 2002; 346:92-98.
  6. ↑ 6.0 6.1 Li AR, Chitale D, Riely GJ et al, EGFR mutations in lung adenocarcinomas: clinical testing experience and relationship to EGFR gene copy number and immunohistochemical expression. J Mol Diagn,. 2008;10:242-8
  7. ↑ Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al, Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med, 2004;350:2129-39.
  8. ↑ Pao W, Miller V, Zakowski M et al, EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "neve rsmokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA,. 2004;101:13306-11
  9. ↑ Mok T, Wu YP, Thongprasert S et al, Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009;361:1018-1020.
  10. ↑ Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al, Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31:3327-3334;2013.
  11. ↑ Aggarwal C, Somaiah N &Simon G, Antiangiogenic agents in the management of non-small cell lung cancer: where do we stand now and where are we headed? Cancer Biol Ther, 2012;13:247-63.
  12. ↑ Sandler A, Gray R &Perry MC, Paclitaxel-Carboplatin : Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med,. 2006;355:2542-50
  13. ↑ Martin R et al, Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. The Lancet, Vol 15, No. 2, p143-155, 2014.
  14. ↑ Garon EB et al, Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. The Lancet. Vol 384, No. 9944, p665-673, 2014.
  15. ↑ Soda M, Choi YL, Enomoto M et al, Identification of the : transforming EML4-ALKfusion gene innon-small-cell lung cancer. Nature, 2007; 448: 561-566.
  16. ↑ Kwak EL, Bang YJ &Camidge R, Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-smallcell lung cancer. N Engl J Med, 363: 1693-1703.
  17. ↑ Sholl LM, Weremowicz S, Gray SW et al, Combined use of ALK Immunohistochemistry and FISH for Optimal Detection of ALK-Rearranged Lung Adenocarcinomas. J Thoraci Oncol, 2013;8:322-328.
  18. ↑ Koh Y, Kim DW, K im TM et al, Clinicopathologic characteristics and outcomes of patients with anaplastic lymphoma kinase-positive advanced pulmonary adenocarcinoma: suggestion for an effective screening strategy for these tumors. J Thorac Oncol,. 2011;6:905 12
  19. ↑ Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al, Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2013; 368:2385.
  20. ↑ Mark MA & Alice TS, ALK Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Crizotinib and Beyond, Clin Adv Hematol Oncol. 2014 Jul; 12(7): 429^39.
  21. ↑ 21.0 21.1 21.2 Garon EB et al, Pembrolizumab for the Treatment of Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 372:2018-2028.
  22. ↑ 22.0 22.1 22.2 Paz-Ares L et al, Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 33, 2015.
  23. ↑ Brahmer J et al, Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:123-135.

קישורים חיצוניים

פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2016, נובמבר 2015, medic


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מיה גוטפריד, ד"ר משה משאלי, ד"ר נטלי מימון רבינוביץ - יחידת ריאות, המכון לאונקולוגיה, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא