כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק סרטן שד מסוג triple negative - טיפול - Triple negative breast cancer - treatment
| סרטן שד מסוג Triple negative - טיפול | ||
|---|---|---|
| Triple negative breast cancer - treatment | ||
| ||
| יוצר הערך | ד"ר רינת ירושלמי, עדכון הערך: ד"ר שלומית סטרולוב שחר | |
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן השד
סרטן השד מחולק למספר תתי סוגים, בהם הסוג המכונה מבחינה היסטורית Triple Negative (השילוש השלילי - TNBC), המהווה כ-15% ממקרי סרטן השד[1]. מחלה זו, מתאפיינת בהיעדר קולטנים לאסטרוגן (<1%), לפרוגסטרון (<1%) ובהיעדר קולטנים מסוג HER2 (אם תוצאת הבדיקה האימונוהיסטוכימית היא +2 יש צורך בבדיקת FISH שלילית לפי הנחיות האיגוד הפתולוגי[2].
אף על פי שעקרונות הטיפול הבסיסיים בסרטן שד מסוג TNBC דומים לשאר סוגי סרטן השד עדיין ישנם אספקטים מולקולריים, פתולוגים וטיפוליים ייחודיים וכמו כן מהלך מחלה שונה אשר נסקור כאן.
מחלה זו מתאפיינת בדרגת התמיינות גבוהה (High Grade) בשל קצב החלוקה המהיר של התאים, רוב מקרי ה TNBC שייכים לתת סוג פתולוגי BASAL LIKE אשר מאופיין בביטוי של גנים שונים כגון epidermal growth factor receptor (EGFR, also called HER1) ,basal cytokeratins 5/6, c-Kit[3].
ממוצע גיל האבחנה הוא צעיר בהשוואה לתת הסוגים האחרים (מתחת לגיל 40)[4] ובכ-20% מהמטופלות תמצא נשאות לגן BRCA[5] (כאשר בכל סוגי סרטן השד פחות מ-6% הן נשאיות) (החל משנת 2020 הוכנסה לסל הבריאות בדיקת סקר ל-BRCA לנשים ממוצא אשכנזי). מאפיין נוסף הוא השיעור הגבוה של חזרת המחלה בסמיכות יחסית לזמן האבחנה (שיא החזרות תוך 3 שנים)[6].
כמו בכל סרטן שד -בדיקה על ידי אונקולוג מומלצת בעת אבחון המחלה, ובדיקת המקרה בישיבה מולטידסיפלינארית היא חשובה - לתכנון מיטבי של התוכנית הטיפולית [7].
טיפול במחלה לא גרורתית
כימותרפיה מומלצת לטיפול בגידולים הגדולים מ-0.5 ס"מ או בלוטות חיוביות. תזמון הכימותרפיה- מתן כימותרפיה טרום-ניתוחית או בתר-ניתוחית מתן טיפול כימותרפי טרום ניתוחי זו האפשרות המועדפת בסרטן שד מתקדם מקומית, או לכאלו אשר זקוקות לגישה זו על מנת להשיג תוצאה קוסמטית טובה יותר על ידי הקטנת הגידול. השגת תגובה פתולוגית מלאה לאחר טיפול טרום ניתוחי, קשורה להישרדות ללא מחלה ממושכת יותר 8. במטופלות אשר לא השיגו תגובה פתולוגית מלאה – ישנה אפשרות להציע טיפולים נוספים כמפורט בהמשך. בחירת משלב כימותרפי- בסוג סרטן זה נציע משלב אשר יכיל אנתרציקלינים וטקסנים. תוספת כימותרפיה מסוג פלטינום- ישנם חילוקי דעות לגבי תוספת פלטינום למשלב הכימותרפי הטרום ניתוחי. התועלת של תוספת זו נבדקה במספר מחקרים פרוספקטיביים, בהם נבדק האם תוספת של תרופות ממשפחת ה-Platinum משפרת את התגובה לטיפול ומעלה את הסיכוי לתגובה פתולוגית מלאה. המחקרים השוו בין טיפול סטנדרטי בתוספת Carboplatin לטיפול סטנדרטי ללא תוספת זו. ישנם מספר מחקרים אשר הצביעו על יתרון במתן התוספת והעלאת אחוזי תגובה מלאה, למשל במחקרBRIGHTNESS עלו אחוזי התגובה המלאה מ-22-39% ל48-60% עם תוספת 9Carboplatin. מחקר הGEPARSIXTO הראה שיפור בהשרדות ללא מחלה בתוספת של Carboplatin (0.56=HR) 10עם זאת מחקרCancer and Leukemia Group B (CALGB) 40603 לא מצא תועלת בהוספת Carboplatin לטיפול המקובל להארכת ההשרדות. לסיכום נאסף מידע רב שמדגים כי תוספת Carboplatin הראתה שיפור של כ-20% בתגובה פתולוגית מלאה ולכן במחלה מתקדמת מקומית מקובל לשלב Carboplatin בטיפול הטרום-ניתוחי. המשך טיפול כאשר לא הושגה תגובה פתולוגית מלאה במטופלות עם המצאות של שארית מחלה (residual disease) לאחר טיפול טרום ניתוחי, מחקר פרופסקטיבי הדגים כי תוספת של מתן טיפול פומי בכימותרפיה מסוג קסלודה ( (capecitabine למשך כ 4–6 חודשים הראתה הפחתה בהישנות המחלה11. תוצאות אילו גם קבלו חיזוק במטה אנליזה נוספת שסיכמה מספר מחקרים נוספים והראתה כי ישנו שיפור בהישרדות כוללת וללא מחלה במתן טיפול זה למטופלות עם שארית מחלה לאחר טיפול ניאואגבונטי.
טיפול במחלה גרורתית
סרטן שד מסוג TN גרורתי הוא סרטן אגרסיבי, כאשר זמן ההישרדות החציוני הוא בין 18–25 חודשים ומאופיין בהתפשטות מהירה לאיברים פנימיים14. בזמן האבחנה של סרטן שד גרורתי מומלץ לחזור על ביופסיה על מנת לוודא שמדובר שוב במחלה מסוג TNBC – מכיוון שלעיתים יש שוני ברצפטורים בין המחלה המקורית להשנות הגרורתית15 כמו כן לוודא שיש רקמה על מנת לבדוק התאמה לטיפולים השונים דוגמת צביעה ל PD-L1. טיפול סיסטמי ב TNBC גרורתי ללא ביטוי יתר של PD-L1 במטופלות ללא ביטוי יתר של PD-L1 מקובל לטפל בטיפול כימותרפי – בדרך כלל תרופה בודדת, למעט מקרים בהם יש צורך בתגובה מהירה למחלה סוערת. טיפול סיסטמי ב TNBC גרורתי עם ביטוי יתר של PD-L1 התוספת של טיפול אימונותרפי נבדקה במספר מחקרים: לפי מחקר 130IMpassion בו טופלו מטופלות בקו ראשון ב Nab-Paclitaxel עם פלסבו לעומת Nab-Paclitaxel עם ATEZOLIZUMAB היה שיפור מובהק בהשרדות ללא התקדמות מחלה והשרדות כוללת (שיפור של 7 חודשים, מ-18 ל-25 חודשים)14. בעקבות זאת טיסנטריק בשילוב עם נאב-פאקליטקסל קיבל אישור של ה-FDA ונכלל בסל הבריאות החל משנת 2020. במחקר נוסף אשר השווה תוספת של ATEZOLIZUMAB או פלסבו ל Paclitaxel (131 IMpassion) לא נצפה שיפור בהשרדות ללא התקדמות מחלה או בהישרדות הכוללת בזרוע המחקר לעומת זרוע הביקורת. בשל תוצאות אלו יש להקפיד לתת את המשלב עם Nab-Paclitaxel. לבדיקת התאמה לATEZOLIZAUMAB יש לבצע צביעה ל PD-L1 עם נוגדן מסוג SP-142. לסיכום -נכון לכתיבת שורות אלו, במטופלת עם צביעה חיובית ל PD-L1 יש להציע טיפול ב ATEZOLIZUMAB יחד עם כימותרפיה מסוג Nab-Paclitaxel.
אפשרויות טיפול נוספות ב TNBC גרורתי טיפול במטופלות עם סרטן שד TNBC הנשאיות למוטציות ב BRCA למטופלות אילו ישנן אופציות טיפול נוספות המאושרות בסל הבריאות: מעכבי PARP. מעכבי PARP הדגימו יתרון בהישרדות ללא התקדמות מחלה לעומת טיפול בכימותרפיה16 17. שני מעכבי PARP הכלולים בסל הבריאות הם :OLAPARIB ו TALAZOPARIB.
מאמר סקירה על טיפול בסרטן שד מסוג TRIPLE NEGATIVE בנשים מבוגרות ניתן למצוא כאן19.
8. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014;384(9938):164-172. 9. Loibl S, O'Shaughnessy J, Untch M, et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(4):497-509. 10. Loibl S, Weber KE, Timms KM, et al. Survival analysis of carboplatin added to an anthracycline/taxane-based neoadjuvant chemotherapy and HRD score as predictor of response-final results from GeparSixto. Ann Oncol. 2018;29(12):2341-2347. 11. Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376(22):2147-2159. 12. Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2020. 13. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-821. 14. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(22):2108-2121. 15. Shachar SS, Mashiach T, Fried G, et al. Biopsy of breast cancer metastases: patient characteristics and survival. BMC Cancer. 2017;17(1):7. 16. Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377(6):523-533. 17. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in Patients with Advanced Breast Cancer and a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2018;379(8):753-763. 18. Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751. 19. Shachar SS, Jolly TA, Jones E, Muss HB. Management of Triple-Negative Breast Cancer in Older Patients: How Is It Different? Oncology (Williston Park). 2018;32(2):58-63.
ערך קודם
מרבית מקרי ה-Triple Negative שייכים לתת קבוצה של סרטן השד, המכונה Basal-Like. קבוצה זו מאופיינת על ידי חותם גנטי הכולל Cytokeratin 5/6 וביטוי גבוה של גנים הקשורים לשגשוג התאים. במחקרים שהתמקדו בגנים העלולים לגרום לסרטן השד נמצא כי בגידולים מסוג Basal-Like מתרחשים שינויים במספר מסלולים תוך-תאיים כגון אלו של TP53 ,PIK3CA/PTEN ,RB1 ועוד רבים אחרים. החוקרים Lehmann וחבריו בדקו את הפרופיל הגנטי של 587 נשים שחלו בסרטן השד מסוג Triple Negative ומצאו שישה תתי-סוגים השייכים לקבוצה זו, כאשר לכל אחד מהם מאפיינים ייחודיים וסיכויי החלמה שונים[2].
טיפול תרופתי
הפנייה לאונקולוג תיעשה באחד מהשלבים הבאים:
- לפני הניתוח - אז יוצע לאשה (לעיתים) טיפול טרום ניתוחי בהתאם למצב הגידול
- לאחר הניתוח - במהלכו הוסר הגידול הסרטני
- במצב של מחלה גרורתית - המחלה התפשטה מעבר לשד ולבלוטות הלימפה השכנות (במצב כזה על פי רוב לא מתוכנן ניתוח)
המצב השכיח ביותר הוא פנייה של המטופלת לאונקולוג לאחר הניתוח במטרה לדון באסטרטגיה הטיפולית, שתמנע את חזרת המחלה. הטיפול שניתן לאחר הניתוח כרוך לרוב בטיפול כימי, הכולל מתן תרופות כימיות מסוג Anthracyclines ו-Taxoids. לטיפול בקרינה תפקיד חשוב בהפחתת שיעורי הישנות המחלה הן במצב בו הגידול אובחן בשלב מוקדם, והן במצבים בהם הגידול היה גדול עד כדי צורך בכריתת שד.
לעיתים בשל היקף הגידול או במצבים בהם יש צורך להתחיל מיד בטיפול הסיסטמי, עוד לפני הניתוח, יינתן למטופלת (על פי שיקול הצוות המטפל) טיפול טרום-ניתוחי, המכונה טיפול נאו-אדג'ובנטי (Neoadjuvant).
מחקר B-40 NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) בדק אם תוספת של תרופות אנטי גידוליות כמו Gemcitabine או Capecitabine לטיפול הסטנדרטי, הכולל מתן תרופות כימיות מסוג Anthracyclines ו-Taxoids, תעלה את שיעור נסיגת המחלה בשד. למרבה האכזבה לא נצפה רווח כלשהו מתוספת זו.
מספר מחקרים פרוספקטיביים, שבדקו את אופן הטיפול וסוגי התרופות, רמזו שייתכן שתוספת של תרופות ממשפחת ה-Platinum תשפר את התגובה לטיפול. המחקרים השוו בין טיפול סטנדרטי בתוספת Carboplatin לטיפול סטנדרטי ללא תוספת זו. שני מחקרים הצביעו על יתרון במתן התוספת, ואילו מחקר אחר לא מצא תועלת בהוספת ה-Carboplatin לטיפול המקובל[3].
נבדקה תוספת של טיפול ביולוגי לטיפול הסטנדרטי - גם כאן התוצאה אינה חד משמעית. שלושה מחקרים בדקו תוספת של הטיפול הביולוגי ב-Avastin (Bevacizumab), המכוון ישירות לכלי הדם של הגידול. מחקר גרמני הצביע על יתרון בתוספת זו לטיפול הרגיל, ואילו שניים אחרים שללו זאת.
במסגרת הניסיונות לשפר את שיעורי נסיגת המחלה לפני הניתוח, נוסתה גם הגישה המבוססת על התאמת הפרוטוקול הכימי במהלך הטיפול, בהתאם לתגובת הגידול לטיפול. המחקר גילה שני ממצאים חשובים: האחד, תגובה ברורה שנצפית זמן קצר לאחר תחילת הטיפול (במהלך שני המחזורים הראשונים של הטיפול), מנבאת רווח משמעותי מהטיפול כולו. הממצא השני: אין יתרון משמעותי בהחלפת הטיפול הראשוני אצל נשים אשר המחלה לא נסוגה אצלן בעקבות הטיפול.
סרטן שד בשלב גרורתי
לכל תת-סוג של סרטן השד יש ביטוי שונה גם כאשר המחלה הופכת לגרורתית (שלב 4 בסרטן השד). האזורים הראשונים לחזרת המחלה משתנים בהתאם לתת-הסוג של סרטן השד. הגרורות יכולות להופיע בשד עצמו, בעצמות או באיברים פנימיים כמו כבד, ריאות, שערי ריאות, המוח ועוד. גידול מסוג Triple Negative נוטה לחזור קודם באיברים הפנימיים[4].
כיון שסרטן שד גרורתי מסוג Triple Negative אינו ניתן (לרוב) לריפוי, חוקרים רבים בעולם התגייסו למציאת תרופות חדשות למחלה ספציפית זו. התרופות הקיימות ניתנות להארכת חייה של החולה, תוך שמירה על איכות חיים טובה, ככל שניתן.
מחקרים שבדקו אם תרופות הפוגעות בכלי דם יעילות כנגד גידולים מסוג Triple Negative, הראו תוצאות מעודדות. דוגמה לכך מהווה אנאליזה שכללה שלוש עבודות בפאזה שלישית, בהן נבדק שימוש בטיפול בתרופה הביולוגית Avastin, בשילוב עם טיפול כימי בקו ראשון. תוצאות המחקרים הראו שיפור בשליטה במחלה למספר חודשים, אולם לא היה שיפור בהישרדות. שימוש בתרופות נוספות כמו מעכבי פארפ (PARP inhibitors) ומעכבי אם-תור (mTOR inhibitors) הביא עמו תקוות חדשות, אך אלה טרם התממשו (אלא אם כן מדובר בנשאיות BRCA).
מדענים העוסקים בסרטן השד מייחסים חשיבות רבה לאבחנה בין תתי-הסוג השונים ואיתור מטרות לתרופות חדשות, המאפיינות את הסוגים השונים של המחלה. קולטן הלפטין (Leptin) שהוא הורמון המיוצר ברקמת השומן, נחשב על ידי חלק מהחוקרים כאתר מטרה לטיפול במחלה זו.
מערכת Notch מהווה אף היא תחום מחקר עבור המדענים: זאת מכיוון שחלבוני התא המשתתפים במסלול זה הם בעלי תפקיד קריטי בשימור האיזון בין שגשוג התא, התמיינותו ומותו. מכאן חשיבותה של המערכת בהתפתחות גידול סרטני, ומשום כך נבדקות תרופות שתפקידן להתערב במסלול זה[5][6].
דרך ניסיונית נוספת לטיפול בגידולי סרטן שד מסוג Triple Negative, היא באמצעות פיתוח חיסונים המשלבים ידע על מערכת החיסון ושימוש בווירוסים מוכרים. נכון ל-2015, המחקרים המתמקדים בנושא זה נמצאים בשלבים הראשונים בלבד.
ביבליוגרפיה
- ↑ Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5).
- ↑ 2.0 2.1 Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer (unabridged version). Arch Pathol Lab Med. 2010;134(7):e48-72. שגיאת ציטוט: תג
<ref>בלתי־תקין; השם "הערה2" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה- ↑ 3.0 3.1 Livasy CA, Karaca G, Nanda R, et al. Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol. 2006;19(2):264-271. שגיאת ציטוט: תג
<ref>בלתי־תקין; השם "הערה3" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה- ↑ 4.0 4.1 Trivers KF, Lund MJ, Porter PL, et al. The epidemiology of triple-negative breast cancer, including race. Cancer Causes Control. 2009;20(7):1071-1082. שגיאת ציטוט: תג
<ref>בלתי־תקין; השם "הערה4" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה- ↑ 5.0 5.1 Gonzalez-Angulo AM, Timms KM, Liu S, et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer. Clin Cancer Res. 2011;17(5):1082-1089. שגיאת ציטוט: תג
<ref>בלתי־תקין; השם "הערה5" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה- ↑ 6.0 6.1 Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26(8):1275-1281. שגיאת ציטוט: תג
<ref>בלתי־תקין; השם "הערה6" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה- ↑ [https://wwwnccnorg/professionals/physician_gls/pdf/breastpdf Guidelines N. NCCN 2020 BREAST CANCER VERSION 5 2020.
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רינת ירושלמי - היחידה לאונקולוגיה של השד, מרכז דוידוף, מרכז רפואי רבין - קמפוס בילינסון, פתח תקווה, ד"ר שלומית סטרולוב שחר, רופאה בכירה במרכז האונקולוגי על שם יוסף פישמן במרכז הרפואי רמב"ם