האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "סרטן שד - טיפול הורמונלי - Breast cancer - hormone therapy"

מתוך ויקירפואה

שורה 61: שורה 61:
 
==הטיפול ההורמונלי בסרטן שד גרורתי==
 
==הטיפול ההורמונלי בסרטן שד גרורתי==
  
על אף שניתן טיפול מפחית סיכון כחלק מהטיפול הראשוני בסרטן השד, באחוז לא מבוטל מהנשים מתפתחת במשך השנים הישנות מקומית של הגידול, או מחלה גרורתית. האיברים השכיחים ביותר בהם מתפתחות גרורות של סרטן השד הם העצמות, הריאות, הכבד והמוח.  
+
על אף שכחלק מהטיפול הראשוני בסרטן השד ניתן טיפול מפחית סיכון, באחוז לא מבוטל מהנשים מתפתחת במשך השנים הישנות מקומית של הגידול, או מחלה גרורתית. האיברים השכיחים ביותר בהם מתפתחות גרורות של סרטן השד הם העצמות, הריאות, הכבד והמוח.  
  
הופעה של מחלה גרורתית שנים אחרי אבחון המחלה הראשונית מחייבת כמעט תמיד ביופסיה של הממצא או של אחד הממצאים החשודים כגרורות. מטרת הביופסיה אינה רק לקבל הוכחה חד משמעית להופעת גרורות, אלא גם לבדוק את מאפייני אותן גרורות. תופעה ידועה היא שהגרורות של סרטן השד עלולות להיות שונות מהסרטן בשד ובפרט, עלולים לחול שינויים בביטוי של הקולטנים להורמונים ולהרספטין.
+
הופעה של מחלה גרורתית שנים אחרי אבחון המחלה הראשונית מחייבת כמעט תמיד ביופסיה של הממצא או של אחד הממצאים החשודים כגרורות. מטרת הביופסיה איננה רק קבלת הוכחה חד משמעית להופעת גרורות, אלא גם בדיקת מאפייני הגרורות. תופעה ידועה היא, שהגרורות של סרטן השד עלולות להיות שונות מהסרטן המקורי בשד. בפרט, לעיתים חלים שינויים בביטוי הקולטנים להורמונים ובתגובה ל-Herceptin.
  
למאפייני הגרורות, מיקומן, כמותן ומצבה הכללי של האשה השפעה מכרעת על בחירת הטיפול במחלה הגרורתית. כאשר הביופסיה מהגרורות מצביעה על רגישות להורמונים (ER ו/או PR חיוביים), אחת ההחלטות הטיפוליות החשובות ביותר היא הבחירה בין טיפול כימותרפי לטיפול הורמונלי. הטיפול הכימותרפי לרוב קשה יותר לאשה, אך השפעתו מיידית יותר. הטיפול ההורמונלי לרוב קל בהרבה ומאפשר, ברוב המקרים, קיום חיים נורמליים במשך חודשים או שנים. התחלת השפעת הטיפול ההורמונלי מופיעה כעבור מספר שבועות. קיימת עדיפות ברורה להתחלת הטיפול במחלה הגרורתית בגורמים הורמונליים כל עוד מצב האשה ונתוני הגרורות מאפשרים זאת. התגובה לטיפול ההורמונלי יכולה להימשך שנים וכאשר המחלה מתקדמת, ניתן להחליף את הגורם ההורמונלי בגורם הורמונלי אחר עם סיכויים טובים לתגובה.  
+
למאפייני הגרורות, למיקומן, לכמותן וכמו כן למצבה הכללי של האישה השפעה מכרעת על בחירת הטיפול במחלה הגרורתית. כאשר הביופסיה מהגרורות מצביעה על רגישות להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון (ER ו/או PR חיוביים, בהתאמה), אחת ההחלטות הטיפוליות החשובות ביותר היא הבחירה בין טיפול כימותרפי לטיפול הורמונלי. הטיפול הכימותרפי לרוב קשה יותר לאישה, אך השפעתו היא מיידית. הטיפול ההורמונלי לרוב קל בהרבה, והוא מאפשר ברוב המקרים לחיות חיים נורמליים למשך חודשים או שנים. עם זאת השפעתו מופיעה רק כעבור מספר שבועות.  
 +
כל עוד מצב האישה ונתוני הגרורות מאפשרים זאת, קיימת עדיפות ברורה להתחלת הטיפול במחלה הגרורתית בגורמים הורמונליים. התגובה לטיפול ההורמונלי יכולה להימשך שנים, וכאשר המחלה מתקדמת, ניתן להחליף את הגורם ההורמונלי הניתן בגורם הורמונלי אחר בעל סיכויים טובים לתגובה.  
  
היום מצוי בידינו מבחר לא קטן של טיפולים הורמונליים במחלה הגרורתית, כך שלאחר קבלה ההחלטה על טיפול הורמונלי השאלה הבאה הנדרשת היא בחירת הגורם ההורמונלי להתחלת הטיפול. בחירה זו תלויה, בין היתר, בהיות האשה לפני או אחרי הפסקה המחזור, במחלותיה הנוספות, בטיפולים קודמים וגם בהעדפות האישה והמטפל בה.
+
כיום קיים מבחר לא קטן של טיפולים הורמונליים במחלות הגרורתית, כך שלאחר קבלה ההחלטה על טיפול הורמונלי נדרשת בחירת הגורם ההורמונלי שיתחיל את הטיפול. הבחירה תלויה בין היתר בגיל האישה (תקופת הפוריות או גיל הבלות), במחלות הרקע שלה, בטיפולים הקודמים שקיבלה ובהעדפות האישה והרופא המטפל. מקובל להתחיל בתרופות ממשפחת מעכבי הארומטאז. בנשים שעדיין מקבלות וסת, או בסמוך מאד להפסקת הוסת נדרשת הוספת טיפול מדכא של פעולת השחלות (אין הכרח לבצע כריתה שחלות וניתן לדכא את פעולתן בעזרת [[Zoladex]] {{כ}}(Goserelin) או בעזרת גורמים אחרים, המשפיעים על הורמונים המופרשים מבלוטות מוחיות).  
  
התחלת הטיפול ההורמונלי המקובלת ביותר במחלה גרורתית היא בתרופה ממשפחת מעכבי הארומטז. בנשים עם מחזור או סמוך מאד לחדילתו נדרש להוסיף לטיפול זה דיכוי של פעולת השחלות (אין הכרח לבצע כריתה שחלות וניתן לדכא את פעולתן בעזרת [[זולדקס]] או גורמים אחרים, המדכאים את הפעלת השחלות ע"י הורמונים המופרשים מבלוטות מוחיות).  
+
הטיפול במעכבי ארומטאז תורם לתגובה של חודשים עד שנים אצל הרבה מהנשים המקבלות אותו. עם זאת, בשלב כלשהו נוצרת עמידות לטיפול ויש צורך להחליפו. כאן המקום להבדיל בין עמידות ראשונית של הגידול לטיפול במעכבי הארומטאז, ובין עמידות משנית, המתפתחת תוך כדי הטיפול. ההנחה המקובלת היום היא שלפחות חלק ממקרי העמידות המשנית מקורם במסלולים תאיים, ויש אפשרות לפעול נגדה. נגד אחד המסלולים הללו, מסלול ה-P13K/AKT/mT0R, פועלת התרופה [[Everolimus]] {{כ}}(Afinitor), שהוכללה בסל הבריאות בשנת 2013.
  
הטיפול במעכבי ארומטז מביא לתגובה של חודשים עד שנים אצל רבות מהמקבלות אותו. עם זאת, בשלב כלשהוא נוצרת עמידות לטיפול ויש צורך להחליפו. כאן המקום להדגיש את ההבדל בין עמידות ראשונית של הגידול למעכבי הארומטז לבין עמידות משנית המתפתחת תוך כדי הטיפול. ההנחה המקובלת היום היא שלפחות חלק ממקרי העמידות המשנית נגרמים ע"י מסלולים בתא ויש אפשרות לפעול נגדה. נגד אחד המסלולים הללו, מסלול ־-P13K/AKT/mT0R, פועלת התרופה [[אברולימוס]] (אפיניטור), שהוכללה בסל הבריאות לשנת 2013.
+
מכאן, שלאישה עם מחלה גרורתית החיובית לקולטנים להורמונים שהחלה טיפול במעכב ארומטאז לא סטרואידלי (לטרזול או אנאסטרוזול) יש מספר אפשרויות לטיפול הורמונלי עתידי. האפשרויות הן מעבר לטמוקסיפן או לפסלודקס, או מתן ארומזין + אפיניטור.  
  
מכאן, שלאשה עם מחלה גרורתית חיובית לקולטני הורמונים שהחלה טיפול במעכב ארומטז לא סטרואידלי (לטרזול או אנאסטרוזול) יש מספר אפשרויות לטיפול הורמונלי בקו שני ובקוים מתקדמים יותד. האפשרויות הן מעבר לטמוקסיפן או לפסלודקס או מתן ארומזין+אפיניטור.  
+
במחקר המבוקר 2־BOLERO (מחקר פאזה 3) שכלל 724 נשים פוסטמנופאוזליות הסובלות ממחלה גרורתית חיובית לקולטני הורמונים ושלילית ל-HER2 שמחלתן התקדמה בזמן טיפול במעכב ארומטאז לא סטרואידלי, נמצא שטיפול בשילוב של ארומזין עם אפיניטור הניב שיפור באחוזי התגובה לטיפול ובמשך הזמן עד התקדמות המחלה (בהשוואה לטיפול בארומזין בלבד). תופעות הלוואי שנצפו בקרב הקבוצה שקיבלה את הטיפול המשולב היו קשות בהרבה{{הערה|שם=הערה3|Jose Baselga, M.D., Ph.Det al," [[t:Everolimus|Everolimus]] in Postmenopausal Hormone-Recep¬tor-Positive Advanced Breast Cancer", N Engl J Med 2012; 366:520-529February 9, 2012}}. במחקר TAMRAD (מחקר קטן יחסית, פאזה 2) נבחן באותה אוכלוסיית חולות השילוב של אברולימוס עם טמוקסיפן בהשוואה לטיפול בטמוקסיפן בלבד. גם במחקר זה נמצאה יעילות רבה יותר לטיפול המשולב.  
  
במחקר המבוקר (פאזה 3) 2־BOLERO שכלל 724 נשים פוסטמנופאוזליות עם מחלה גרורתית חיובית לקולטני הורמונים ושלילית ל-HER2 שמחלתן התקדמה דרך טיפול במעכב ארומטז לא סטרואידלי, טיפול בשלוב ארומזין-אפיניטור לעומת טיפול בארומזין בלבד הניב שיפור באחוזי התגובה לטיפול ובמשך הזמן עד ההקדמות המחלה. תופעות הלוואי בקרב הקבוצה שקבלה את השלוב היו קשות בהרבה{{הערה|שם=הערה3|Jose Baselga, M.D., Ph.Det al," [[t:Everolimus|Everolimus]] in Postmenopausal Hormone-Recep¬tor-Positive Advanced Breast Cancer", N Engl J Med 2012; 366:520-529February 9, 2012}}. במחקר TAMRAD (מחקר קטן יחסית, פאזה 2) ניבחן השלוב אברולימוס-טמוקסיפן מול טיפול בטמוקסיפן לבד באותה אוכלוסיית חולות ואף בו נתקבלו תוצאות טובות יותר לשילוב.  
+
לעומת שני המחקרים הללו, מחקר HORIZON (מחקר גדול, פאזה 3) נכשל בהוכחת יתרון בטיפול קו ראשון בשילוב של מעכב ה-mT0R {{כ}}[[Torisel]] {{כ}} (Temsirolimus) עם לטרזול, לעומת טיפול בלטרזול בלבד. אחד ההסברים העיקריים לכישלון היה שאוכלוסיית המחקר לא כללה  נשים עם עמידות נרכשת לטיפול במעכבי ארומטאז. הסבר אחר, וכנראה לא פחות חשוב, הוא השוני במבנה הגנטי של גידולים החיוביים לרצפטור לאסטרוגן, המוביל לשוני ניכר בתגובה לטיפול.
  
לעומת שני מחקרים אלה, מחקר HORIZON (מחקר גדול, פאזה 3) נכשל בהוכחת יתרון בטיפול קו ראשון במעכב ה-mT0R טמסירולימוס בשילוב עם לטרזול, לעומת טיפול בלטרזול בלבד. אחד ההסברים העיקריים לכישלון היה שאוכלוסיית המחקר לא כללה דווקא נשים עם עמידות נרכשת לטיפול במעכבי ארומטז. הסבר אחר, וכנראה לא פחות חשוב, הוא שוני במבנה הגנטי של גידולים חיוביים לרצפטור לאסטרוגן, המוביל לשוני ניכר בתגובה לטיפול בהם.
+
תופעות הלוואי של האפיניטור אינן זניחות וכללות [[אפטות]] בפה (Aphthous stomatitis), [[פריחה]], [[עייפות]], [[שלשול]], פגיעה ריאתית לא זיהומית ([[פנאוימוניטיס]], Pneumonitis) ועוד. העלות הגבוהה של התרופה, יחד עם חוסר היכולת הקלינית כיום לבחור יותר במדויק את הנשים הצפויות להגיב לה, מהוות בעיות לא פשוטות הדורשות פתרון.
  
תופעות הלוואי של האפיניטור אינן זניחות וכללות פצעים בפה(םטומטיטיס), פריחה, עייפות, שלשול, פגיעה ריאתית לא זיהומית (פנוימוניטיס) ועוד. העלות הגבוהה של התרופה ביחד עם חוסר היכולת הקלינית כיום לבחור יותר במדוייק את הנשים הצפויות להגיב לה, מהוות בעיות לא פשוטות הדורשות פתרון.
+
תרופה הורמונלית נוספת המשמשת לטיפול במחלה גרורתית חיובית להורמונים היא ה-[[Faslodex]]{{כ}} (Fulvestrant). גם הפסלודקס, בדומה לטמוקסיפן, פועל על הרצפטורים לאסטרוגן, אלא שמנגנון הפעולה שלו שונה. התרופה ניתנת כיום לנשים ללא פעילות שחלתית לאחר התקדמות המחלה תוך טיפול הורמונלי אחר. התרופה ניתנת בהזרקה חודשית של 500 מ"ג. תרופה זו דוחה את התקדמות המחלה, אך אינה מאריכה את ההישרדות הכוללת. מחקרים שבדקו שילוב של פסלודקס עם תרופות הורמונליות שונות, דוגמת אנאסטרוזול, הניבו תוצאות סותרות. תופעות הלוואי של הפסלודקס כוללות כאבי פרקים ושרירים, גלי חום וכאב במקום ההזרקה.
 
 
תרופה הורמונלית נוספת שמשמשת כמ מספר שנים לטיפול במחלה גרורתית חיובית להורמונים היא ה[[פסלודקס]] (fuivestrant). גם הפםלודקס, בדומה לטמוקסיפן, פועל על הרצפטורים לאםטרוגן, אלא שמנגנון הפעולה שלו שונה. התרופה ניתנת לנשים ללא פעילות שחלתית לאחר התקדמות המחלה תוך טיפול הורמונלי אחר. התרופה ניתנת בהזרקה חודשית של 500 מ"ג. תרופה זו דוחה את התקדמות המחלה, אך אינה מאריכה את סך כל ההישרדות.  
 
 
 
מחקרים שבדקו שילוב של הפסלודקם עם תרופות הורמונליות שונות, דוגמת אנאםטרוזול, הניבו תוצאות סותרות. תופעות הלוואי של הפסלודקם כוללות כאבי פרקים ושרירים, גלי חום וכאב במקום ההזרקה.
 
  
 
==סיכום==
 
==סיכום==
  
הטיפול ההורמונלי בסרטן שד גרורתי המבטא את הקולטנים להורמונים יכול לכלול כל אחד מהטיפולים הבאים: מעכבי ארומטז לא סטרואידלים (לטרזול אנאסטרוזול) או סטרואידלים (אקסמסתן), טמוקסיפן, פסלרדקס, שילוב של מעכבי ארומטז עם אפיניטור.
+
הטיפול ההורמונלי בסרטן שד גרורתי המבטא את הקולטנים להורמונים כולל כל אחד מהטיפולים הבאים: מעכבי ארומטאז לא סטרואידלים ׁׁ(Anastrozole ו-Letrozole), מעכבי ארומטאז סטרואידלים (Exemestane), טמוקסיפן, פסלרדקס ושילוב של מעכבי ארומטאז עם Afinitor.
 
+
בגידולים עם רצפטורים חיוביים להורמונים ול-HER2 יתכן שיש מקום לשילוב של טיפול הורמונלי עם גורם החוסם את מסלול ה-HER2.
בגידולים עם רצפטורים חיוביים להורמונים HER2-1 חיובי יתכן שיש מקום לשילוב של טיפול הורמונלי ביחד עם גורם החוסם את מסלול HER2-n.
 
  
 
==ביבליוגרפיה==
 
==ביבליוגרפיה==

גרסה מ־12:30, 16 בינואר 2015

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



סרטן שד - טיפול הורמונלי
Breast cancer - hormone therapy
שמות נוספים הטיפול ההורמונלי בסרטן השד
יוצר הערך ד"ר רותי לאופר
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן שד

הטיפול ההורמונלי בסרטן שד גרורתי המבטא את הקולטנים להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון, יכול לכלול מעכבי ארומטאז (Aromatase inhibitors) סטרואידלים או לא סטרואידלים, טמוקסיפן (Tamoxifen), פסלודקס (Faslodex) או שילוב של מעכבי ארומטאז עם אפיניטור (Afinitor). בגידולים המבטאים קולטנים להורמונים וחיוביים גם ל־HER2‏ (Human epidermal growth factor receptor 2) יתכן שיש מקום לשילוב של טיפול הורמונלי עם חומר החוסם את מסלול ה-HER-2.

סרטן השד הוא הסרטן השכיח ביותר בנשים ברוב חלקי העולם. שכיחותו של סרטן הריאה בנשים נמצאת במגמת עליה והיא מתקרבת לשכיחות של סרטן השד.

ב-60-70% מהגידולי השד הממאירים, התאים מכילים קולטנים להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון. נוכחות הקולטנים להורמונים נבדקת שגרתית בבדיקה הפתולוגית של רקמת הגדול והיא שכיחה יותר בגידולים שמאובחנים לאחר תקופת הפוריות. המשמעות הפתופיזיולוגית של המצאות הקולטנים היא שחשיפה להורמונים הללו (ואולי גם נוספים) מעודדת גדילה בגידול. הרגישות להורמונים מהווה שיקול חשוב ביותר בעת קבלת החלטות טיפוליות.

נהוג להבדיל בין טיפול מפחית סיכון, הנקרא גם טיפול משלים או טיפול אדג׳ובנטי (Adjuvant therapy), ובין הטיפול במחלה גרורתית. הטיפול המשלים הוא טיפול בנשים שלא זוהו אצלן גרורות ומטרתו להפחית את הסיכון להישנות מקומית של הגידול או לפיזור גרורתי. הטיפול המשלים להקטנת הסיכון לחזרה מקומית כולל ניתוח ורדיותרפיה (טיפול בקרינה), ואילו הטיפול להפחתת הסיכון להתפתחות מחלה מרוחקת (גרורתית) הוא טיפול תרופתי, הכולל, בהתאם לפרופיל הגידול: כימותרפיה, טיפולים ביולוגיים דוגמת הרצפטין (Herceptinׂׂׂ) וטיפול הורמונלי.

רבות מהנשים שסרטן השד שלהן מבטא קולטנים להורמונים ואינו מבטא את הקולטן להרצפטין אינן זקוקות לטיפול כימותרפי מניעתי וניתן לטפל בהן בטיפול הורמונלי בלבד. בחירת הטיפול המניעתי המתאים נעשית על סמך נתוני הגידול (גודל, מעורבות בלוטות לימפה, דרגת הממאירות, בדיקה גנטית של הגידול בבדיקות דוגמת Oncotype) וכן על סמך מאפייני האישה ועל סמך רצונה.

לפיכך הטיפול ההורמונלי המשלים הנסקר במאמר זה הוא טיפול הניתן אחרי טיפול כימותרפי משלים או בלעדיו.

הטיפול האדג׳ובנטי (אוחר ניתוחי)

טיפול בנשים לפני גיל הבלות (פרהמנופאוזליות)

התרופה הקלאסית והוותיקה להפחתת סיכון בסרטן שד בעל קולטנים חיוביים להורמונים היא Nolvadex ‏(Tamoxifen). הטמוקסיפן פועל על הקולטנים שעל תאי הגידול ומוריד את רמת התגובה שלהם להורמונים. הוא ניתן דרך הפה, בכדורים של 20 מ"ג מדי יום למשך 5 שנים לפחות.

בעבר, בנשים לפני גיל הבלות נהוג היה ללוות טיפול זה בכריתה של השחלות או בשיתוק פעולתן ע"י תרופות דוגמת Zoladex ‏(Goserelin) או Lucrin ‏(Leuprorelin acetate). כיום הטיפול המשולב איננו בשימוש היות ולא הוכח יתרונו בהשוואה לטיפול בטמוקסיפן בלבד, ונושא זה עדיין נבדק במחקרים.

משך הטיפול המקובל בטמוקסיפן היה בעבר 5 שנים, והוארך ל-10 שנים בעקבות מחקר האטלס, שתוצאותיו ארוכות הטווח פורסמו בכנס סאן אנטוניו בדצמבר 2012, ובמקביל בעיתון ה-Lancet[1], והראה שקיים יתרון הישרדותי מתון במתן הטמוקסיפן ל-10 שנים. למעשה, אין דרך לנבא אילו מהנשים ירוויחו מהטיפול בטמוקסיפן ואילו לא.

מבחינת תופעות הלוואי של טמוקסיפן, רב המטופלות כמעט ולא סובלות מתופעות לוואי, למרות הדעה הקדומה הקיימת לגבי התרופה. תופעות הלוואי השכיחות של התרופה הן גלי חום, עלייה במשקל, הפרעות בשינה, שינויים במצב הרוח ועוד. כל התופעות הללו ברות טיפול, ואין הוכחה שקיימת קורלציה בין הופעתן לבין יעילות התרופה. כן קיימות שתי תופעות לוואי נדירות ורציניות יותר הראויות לאזכור:

  1. הגברת הנטייה להיווצרות קרישי דם.
  2. שגשוג רירית הרחם עד כדי התמרה לסרטן רירית הרחם (נדיר ובר טיפול).

הטיפול המשלים בנשים בגיל הבלות (פוסטמנופאוזליות)

בקבוצת הגיל הזו, קיימות תרופות השייכות לדור מתקדם יותר של טיפול הומונלי בסרטן השד והן התרופות המעכבות את האנזים ארומטאז וע"י כך מונעות יצירת אסטרוגן בגוף. התרופות הקיימות כיום בשוק הן התרופות הלא-סטרואידליות Arimidex ‏(Anastrozole) ו-Femara ‏ (Letrozole) והתרופה הסטרואידלית המעכבת ארומטtז Aromasin ‏(Exemestane). מחקרים רבים מעידים על כך שבנשים עם סרטן שד בשלב מוקדם וקולטנים חיוביים להורמונים, הטיפול המניעתי צריך לכלול מעכבי ארומטאז. אפשרויות השילוב בין מעכבי הארומטאז לטמוקסיפן הן רבות:

  • מתן טיפול במעכב ארומטאז למשך 5 שנים
  • מתן טיפול במעכבי ארומטאז למשך שנתיים-שלוש ומעבר לטיפול בטמוקסיפן למספר שנים נוספות, או בסדר הפוך
  • מתן טיפול בטמוקסיפן ל-5 שנים ומעבר לטיפול במעכבי ארומטאז ל-5 שנים נוספות

אין די הוכחות ליתרון של מעכב ארומטז מסויים.

תופעות הלוואי העיקריות של מעכבי הארומטאז הן כאבי שרירים ופרקים, גלי חום, ירידה בצפיפות העצם, סיכון מוגבר למחלות לב. משך הטיפול האופטימלי במעכבי ארומטאז אינו ידוע, וברור היום שאין אפשרות להסיק מסקנות על משך הטיפול הרצוי ממחקר האטלס.

טיפול הורמונלי קדם ניתוחי (טיפול ניאו-אדג'ובנטי Neoadjuvant)

הטיפול התרופתי הקדם ניתוחי נועד, בראש ובראשונה, לאפשר את שימור השד ולהימנע מכריתתו. בעבר, הטיפול הניאו-אדג'ובנטי הנבחר הטיפול הכימותרפי, כמעט באופן אוטומטי. היום ידוע שלפחות בחלק מהנשים הסובלות מסרטן שד גדול, המבטא קולטנים להורמונים ואינו מבטא את הקולטן ל-HER2, ניתן לטפל ניאו-אדג'ובנטית בתכשירים הורמונליים[2]. בנשים פוסטמנופאוזליות המתאימות לטיפול ניאו-אדג'ובנטי הורמונלי הנטייה היום היא לטפל במעכבי ארומטאז. בנשים פרהמנופאוזליות תרופת הבחירה היא טמוקסיפן.

הטיפול ההורמונלי בסרטן שד גרורתי

על אף שכחלק מהטיפול הראשוני בסרטן השד ניתן טיפול מפחית סיכון, באחוז לא מבוטל מהנשים מתפתחת במשך השנים הישנות מקומית של הגידול, או מחלה גרורתית. האיברים השכיחים ביותר בהם מתפתחות גרורות של סרטן השד הם העצמות, הריאות, הכבד והמוח.

הופעה של מחלה גרורתית שנים אחרי אבחון המחלה הראשונית מחייבת כמעט תמיד ביופסיה של הממצא או של אחד הממצאים החשודים כגרורות. מטרת הביופסיה איננה רק קבלת הוכחה חד משמעית להופעת גרורות, אלא גם בדיקת מאפייני הגרורות. תופעה ידועה היא, שהגרורות של סרטן השד עלולות להיות שונות מהסרטן המקורי בשד. בפרט, לעיתים חלים שינויים בביטוי הקולטנים להורמונים ובתגובה ל-Herceptin.

למאפייני הגרורות, למיקומן, לכמותן וכמו כן למצבה הכללי של האישה השפעה מכרעת על בחירת הטיפול במחלה הגרורתית. כאשר הביופסיה מהגרורות מצביעה על רגישות להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון (ER ו/או PR חיוביים, בהתאמה), אחת ההחלטות הטיפוליות החשובות ביותר היא הבחירה בין טיפול כימותרפי לטיפול הורמונלי. הטיפול הכימותרפי לרוב קשה יותר לאישה, אך השפעתו היא מיידית. הטיפול ההורמונלי לרוב קל בהרבה, והוא מאפשר ברוב המקרים לחיות חיים נורמליים למשך חודשים או שנים. עם זאת השפעתו מופיעה רק כעבור מספר שבועות. כל עוד מצב האישה ונתוני הגרורות מאפשרים זאת, קיימת עדיפות ברורה להתחלת הטיפול במחלה הגרורתית בגורמים הורמונליים. התגובה לטיפול ההורמונלי יכולה להימשך שנים, וכאשר המחלה מתקדמת, ניתן להחליף את הגורם ההורמונלי הניתן בגורם הורמונלי אחר בעל סיכויים טובים לתגובה.

כיום קיים מבחר לא קטן של טיפולים הורמונליים במחלות הגרורתית, כך שלאחר קבלה ההחלטה על טיפול הורמונלי נדרשת בחירת הגורם ההורמונלי שיתחיל את הטיפול. הבחירה תלויה בין היתר בגיל האישה (תקופת הפוריות או גיל הבלות), במחלות הרקע שלה, בטיפולים הקודמים שקיבלה ובהעדפות האישה והרופא המטפל. מקובל להתחיל בתרופות ממשפחת מעכבי הארומטאז. בנשים שעדיין מקבלות וסת, או בסמוך מאד להפסקת הוסת נדרשת הוספת טיפול מדכא של פעולת השחלות (אין הכרח לבצע כריתה שחלות וניתן לדכא את פעולתן בעזרת Zoladex ‏(Goserelin) או בעזרת גורמים אחרים, המשפיעים על הורמונים המופרשים מבלוטות מוחיות).

הטיפול במעכבי ארומטאז תורם לתגובה של חודשים עד שנים אצל הרבה מהנשים המקבלות אותו. עם זאת, בשלב כלשהו נוצרת עמידות לטיפול ויש צורך להחליפו. כאן המקום להבדיל בין עמידות ראשונית של הגידול לטיפול במעכבי הארומטאז, ובין עמידות משנית, המתפתחת תוך כדי הטיפול. ההנחה המקובלת היום היא שלפחות חלק ממקרי העמידות המשנית מקורם במסלולים תאיים, ויש אפשרות לפעול נגדה. נגד אחד המסלולים הללו, מסלול ה-P13K/AKT/mT0R, פועלת התרופה Everolimus ‏(Afinitor), שהוכללה בסל הבריאות בשנת 2013.

מכאן, שלאישה עם מחלה גרורתית החיובית לקולטנים להורמונים שהחלה טיפול במעכב ארומטאז לא סטרואידלי (לטרזול או אנאסטרוזול) יש מספר אפשרויות לטיפול הורמונלי עתידי. האפשרויות הן מעבר לטמוקסיפן או לפסלודקס, או מתן ארומזין + אפיניטור.

במחקר המבוקר 2־BOLERO (מחקר פאזה 3) שכלל 724 נשים פוסטמנופאוזליות הסובלות ממחלה גרורתית חיובית לקולטני הורמונים ושלילית ל-HER2 שמחלתן התקדמה בזמן טיפול במעכב ארומטאז לא סטרואידלי, נמצא שטיפול בשילוב של ארומזין עם אפיניטור הניב שיפור באחוזי התגובה לטיפול ובמשך הזמן עד התקדמות המחלה (בהשוואה לטיפול בארומזין בלבד). תופעות הלוואי שנצפו בקרב הקבוצה שקיבלה את הטיפול המשולב היו קשות בהרבה[3]. במחקר TAMRAD (מחקר קטן יחסית, פאזה 2) נבחן באותה אוכלוסיית חולות השילוב של אברולימוס עם טמוקסיפן בהשוואה לטיפול בטמוקסיפן בלבד. גם במחקר זה נמצאה יעילות רבה יותר לטיפול המשולב.

לעומת שני המחקרים הללו, מחקר HORIZON (מחקר גדול, פאזה 3) נכשל בהוכחת יתרון בטיפול קו ראשון בשילוב של מעכב ה-mT0R ‏Torisel ‏ (Temsirolimus) עם לטרזול, לעומת טיפול בלטרזול בלבד. אחד ההסברים העיקריים לכישלון היה שאוכלוסיית המחקר לא כללה נשים עם עמידות נרכשת לטיפול במעכבי ארומטאז. הסבר אחר, וכנראה לא פחות חשוב, הוא השוני במבנה הגנטי של גידולים החיוביים לרצפטור לאסטרוגן, המוביל לשוני ניכר בתגובה לטיפול.

תופעות הלוואי של האפיניטור אינן זניחות וכללות אפטות בפה (Aphthous stomatitis), פריחה, עייפות, שלשול, פגיעה ריאתית לא זיהומית (פנאוימוניטיס, Pneumonitis) ועוד. העלות הגבוהה של התרופה, יחד עם חוסר היכולת הקלינית כיום לבחור יותר במדויק את הנשים הצפויות להגיב לה, מהוות בעיות לא פשוטות הדורשות פתרון.

תרופה הורמונלית נוספת המשמשת לטיפול במחלה גרורתית חיובית להורמונים היא ה-Faslodex‏ (Fulvestrant). גם הפסלודקס, בדומה לטמוקסיפן, פועל על הרצפטורים לאסטרוגן, אלא שמנגנון הפעולה שלו שונה. התרופה ניתנת כיום לנשים ללא פעילות שחלתית לאחר התקדמות המחלה תוך טיפול הורמונלי אחר. התרופה ניתנת בהזרקה חודשית של 500 מ"ג. תרופה זו דוחה את התקדמות המחלה, אך אינה מאריכה את ההישרדות הכוללת. מחקרים שבדקו שילוב של פסלודקס עם תרופות הורמונליות שונות, דוגמת אנאסטרוזול, הניבו תוצאות סותרות. תופעות הלוואי של הפסלודקס כוללות כאבי פרקים ושרירים, גלי חום וכאב במקום ההזרקה.

סיכום

הטיפול ההורמונלי בסרטן שד גרורתי המבטא את הקולטנים להורמונים כולל כל אחד מהטיפולים הבאים: מעכבי ארומטאז לא סטרואידלים ׁׁ(Anastrozole ו-Letrozole), מעכבי ארומטאז סטרואידלים (Exemestane), טמוקסיפן, פסלרדקס ושילוב של מעכבי ארומטאז עם Afinitor. בגידולים עם רצפטורים חיוביים להורמונים ול-HER2 יתכן שיש מקום לשילוב של טיפול הורמונלי עם גורם החוסם את מסלול ה-HER2.

ביבליוגרפיה

  1. 1. Davies, Christina, et al. "Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial." The Lancet 2012
  2. Catherine Abria I, "Role of neo-adjuvant hormonal therapy in the treatment of breast cancer a review of clinical trials", International Journal of General Medicine, 2009
  3. Jose Baselga, M.D., Ph.Det al," Everolimus in Postmenopausal Hormone-Recep¬tor-Positive Advanced Breast Cancer", N Engl J Med 2012; 366:520-529February 9, 2012

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רותי לאופר, אונקולוגית בכירה, מנהלת מרפאת שד, מכבי שירותי בריאות


פורסם בכתב עת דיגיטלי בנושא טיפול בסרטן שד, יוני 2013, TheMEDICAL