מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

סרטן שד - טיפול הורמונלי - Breast cancer - hormone therapy

מתוך ויקירפואה

גרסה מ־10:03, 8 ביוני 2015 מאת Motyk (שיחה | תרומות) (הטיפול ההורמונלי ב[סרטן שד גרורתי)
(הבדל) → הגרסה הקודמת | הגרסה האחרונה (הבדל) | הגרסה הבאה ← (הבדל)

סרטן שד - טיפול הורמונלי
Breast cancer - hormone therapy
Pink ribbon.svg
שמות נוספים הטיפול ההורמונלי בסרטן השד
יוצר הערך ד"ר רותי לאופר
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסרטן שד


סרטן השד הוא הסרטן השכיח ביותר בנשים ברוב חלקי העולם. שכיחותו של סרטן הריאה בנשים נמצאת במגמת עליה והיא מתקרבת לשכיחותו של סרטן השד.

ב-60-70% מגידולי השד הממאירים, תאי הגידול מכילים קולטנים להורמונים אסטרוגן (Estrogen) ופרוגסטרון (Progesterone). נוכחות הקולטנים להורמונים נבדקת באופן שגרתי בבדיקה הפתולוגית של רקמת הגידול והיא שכיחה יותר בגידולים שמאובחנים לאחר תקופת הפוריות. המשמעות הפתופיזיולוגית של המצאות הקולטנים היא שחשיפה להורמונים הללו (ואולי גם להורמונים נוספים) מעודדת גדילה בגידול. הרגישות להורמונים מהווה שיקול חשוב ביותר בעת קבלת החלטות טיפוליות.

נהוג להבדיל בין טיפול מפחית סיכון, הנקרא גם טיפול משלים או טיפול אדג׳ובנטי (Adjuvant therapy), ובין הטיפול במחלה גרורתית. הטיפול המשלים הוא טיפול בנשים שלא זוהו אצלן גרורות ומטרתו להפחית את הסיכון להישנות מקומית של הגידול או לפיזור גרורתי. הטיפול המשלים להקטנת הסיכון לחזרה מקומית כולל טיפול ניתוחי וטיפול בקרינה (Radiotherapy), ואילו הטיפול להפחתת הסיכון להתפתחות מחלה גרורתית הוא טיפול תרופתי, הכולל, בהתאם לפרופיל הגידול: כימותרפיה, טיפולים ביולוגיים דוגמת Herceptinׂׂׂ ‏(Trastuzumab) וטיפולים הורמונלים.

הרבה מהנשים שסרטן השד שלהן מבטא קולטנים להורמונים ואינו מבטא את הקולטן HER2 ‏(Human Epidermal growth factor Receptor 2) המגיב ל-Herceptinׂׂׂ אינן זקוקות לטיפול כימותרפי מניעתי וניתן לטפל בהן בטיפול הורמונלי בלבד. בחירת הטיפול המניעתי המתאים נעשית על סמך נתוני הגידול (גודל, מעורבות בלוטות לימפה, דרגת הממאירות ובדיקה גנטית של הגידול בבדיקות דוגמת Oncotype) וכן על סמך מאפייני האישה ועל סמך רצונה. ניתן לתת טיפול הורמונלי מניעתי לאחר טיפול כימותרפי משלים או בלעדיו.

הטיפול המשלים (Adjuvant therapy)

טיפול בנשים לפני גיל הבלות (Premenopausal)

בקבוצת גיל זו, התרופה הקלאסית והוותיקה להפחתת סיכון בסרטן שד בעל קולטנים חיוביים להורמונים היא Tamoxifen. ה-Tamoxifen פועל על הקולטנים שעל תאי הגידול ומוריד את התגובתיות שלהם להורמונים. הוא ניתן דרך הפה, בטבליות של 20 מיליגרם (מ"ג) מדי יום למשך 5 שנים לפחות. בעבר, בנשים לפני גיל הבלות נהוג היה ללוות טיפול זה בכריתת שחלות או בשיתוק פעולתן על ידי תרופות דוגמת Zoladex ‏(Goserelin) או Lucrin ‏(Leuprorelin acetate). כיום הטיפול המשולב איננו בשימוש היות ולא הוכח יתרונו בהשוואה לטיפול ב-Tamoxifen בלבד, ונושא זה עדיין נבדק במחקרים.

משך הטיפול המקובל ב-Tamoxifen היה בעבר 5 שנים, והוארך ל-10 שנים בעקבות מחקר האטלס, שתוצאותיו פורסמו בכנס סאן אנטוניו בדצמבר 2012 ובמקביל בעיתון ה-Lancet[1], והראה שקיים יתרון הישרדותי מתון במתן Tamoxifen ל-10 שנים. למעשה, אין דרך לנבא אילו מהנשים ירוויחו מהטיפול ואילו לא.

מבחינת תופעות הלוואי של Tamoxifen, רוב המטופלות כמעט ולא סובלות מהן, למרות הדעה הקדומה הקיימת לגבי התרופה. תופעות הלוואי השכיחות הן גלי חום, עלייה במשקל, הפרעות בשינה, שינויים במצב הרוח ועוד. כל התופעות הללו ברות טיפול, ואין הוכחה שקיים מתאם בין הופעתן לבין יעילות התרופה. כן קיימות שתי תופעות לוואי נדירות ורציניות יותר שראוי להזכיר:

  1. הגברת הנטייה להיווצרות קרישי דם
  2. שגשוג רירית הרחם עד כדי התמרה לסרטן רירית הרחם (Endometrial cancer) - נדיר ובר טיפול

טיפול בנשים בגיל הבלות (Postmenopausal)

בקבוצת הגיל הזו, קיימות תרופות השייכות לדור מתקדם יותר של טיפול הורמונלי בסרטן השד והן התרופות המעכבות את האנזים ארומטאז (Aromatase inhibitors) ועל ידי כך מונעות יצירת אסטרוגן בגוף. התרופות הקיימות כיום בשוק הן התרופות הלא-סטרואידליות Anastrozole ו-Letrozole והתרופה הסטרואידלית המעכבת ארומטאז Aromasin ‏(Exemestane). מחקרים רבים מעידים שבנשים עם סרטן שד בשלב מוקדם וקולטנים חיוביים להורמונים, הטיפול המניעתי צריך לכלול מעכבי ארומטאז. אפשרויות השילוב בין מעכבי הארומטאז ל-Tamoxifen הן רבות:

  • מתן טיפול במעכבי ארומטאז למשך 5 שנים
  • מתן טיפול במעכבי ארומטאז למשך שנתיים-שלוש ומעבר לטיפול ב-Tamoxifen למספר שנים נוספות, או בסדר הפוך
  • מתן טיפול ב-Tamoxifen ל-5 שנים ומעבר לטיפול במעכבי ארומטאז ל-5 שנים נוספות

אין די הוכחות ליתרון של מעכב ארומטז מסויים על פני האחר.

תופעות הלוואי העיקריות של מעכבי הארומטאז הן כאבי שרירים וכאבי פרקים, גלי חום, ירידה בצפיפות העצם וסיכון מוגבר למחלות לב. משך הטיפול האופטימלי במעכבי ארומטאז אינו ידוע, וברור היום שממחקר האטלס אין אפשרות להסיק מסקנות על משך הטיפול הרצוי.

טיפול הורמונלי קדם ניתוחי (Neoadjuvant Therapy)

הטיפול התרופתי הקדם ניתוחי נועד, בראש ובראשונה, לאפשר את שימור השד ולהימנע מכריתתו. בעבר, הטיפול הקדם ניתוחי הנבחר היה הטיפול הכימותרפי, כמעט באופן אוטומטי. היום ידוע שלפחות בחלק מהנשים הסובלות מסרטן שד גדול, המבטא קולטנים להורמונים ואינו מבטא את הקולטן ל-HER2, ניתן לטפל קדם ניתוחית בתכשירים הורמונליים[2]. בנשים פוסטמנופאוזליות המתאימות לטיפול קדם ניתוחי הורמונלי הנטייה היום היא לטפל במעכבי ארומטאז. בנשים פרהמנופאוזליות תרופת הבחירה היא Tamoxifen.

הטיפול ההורמונלי בסרטן שד גרורתי

על אף שניתן היום טיפול מפחית סיכון כחלק מהטיפול הראשוני בסרטן השד, באחוז לא מבוטל מהנשים מתפתחת במשך השנים הישנות מקומית של הגידול או אף מחלה גרורתית. האיברים השכיחים ביותר להופעת גרורות הם העצמות, הריאות, הכבד והמוח. הופעה של מחלה גרורתית שנים אחרי אבחון המחלה הראשונית מחייבת כמעט תמיד ביופסיה של הממצא או של אחד הממצאים החשודים כגרורות. מטרת הביופסיה איננה רק קבלת הוכחה חד משמעית להופעת גרורות, אלא גם בדיקת מאפייני הגרורות. תופעה ידועה היא, שהגרורות של סרטן השד עלולות להיות שונות מהסרטן המקורי בשד. בפרט, לעיתים חלים שינויים בביטוי הקולטנים להורמונים ובתגובה ל-Herceptin.

בחירת הטיפול

למאפייני הגרורות, למיקומן, לכמותן וכמו כן למצבה הכללי של האישה השפעה מכרעת על בחירת הטיפול במחלה הגרורתית. כאשר ביופסיה מהגרורות מצביעה על רגישות להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון (ER ו/או PR חיוביים, בהתאמה), אחת ההחלטות הטיפוליות החשובות ביותר היא הבחירה בין טיפול כימותרפי לטיפול הורמונלי. הטיפול הכימותרפי לרוב קשה יותר לאישה, אך השפעתו היא מיידית. הטיפול ההורמונלי לרוב קל בהרבה, והוא מאפשר ברוב המקרים לחיות חיים נורמליים למשך חודשים או שנים. עם זאת השפעתו מופיעה רק כעבור מספר שבועות. כל עוד מצב האישה ונתוני הגרורות מאפשרים זאת, קיימת עדיפות ברורה להתחלת טיפול בגורמים הורמונליים. התגובה לטיפול ההורמונלי יכולה להימשך שנים, וכאשר המחלה מתקדמת ניתן להחליף את הגורם ההורמונלי הניתן בגורם הורמונלי אחר בעל סיכויים טובים לתגובה.

כיום קיים מבחר לא קטן של טיפולים הורמונליים במחלות הגרורתיות, כך שלאחר קבלת החלטה על טיפול הורמונלי, יש צורך בבחירת התכשיר ההורמונלי שיתחיל את הטיפול. הבחירה תלויה בין היתר בגיל האישה (האם נמצאת בתקופת הפוריות או בגיל הבלות), במחלות הרקע שלה, בטיפולים הקודמים שקיבלה ובהעדפות האישה והרופא המטפל. מקובל להתחיל בתרופות ממשפחת מעכבי הארומטאז. בנשים שעדיין מקבלות וסת, או בסמוך מאד להפסקת הווסת נדרשת הוספת טיפול מדכא של פעולת השחלות (אין הכרח לבצע כריתת שחלות וניתן לדכא את פעולתן בעזרת Zoladex או בעזרת תכשירים אחרים המשפיעים על הורמונים המופרשים מבלוטות מוחיות).

עמידות לטיפול ופתרונות אפשריים

הטיפול במעכבי ארומטאז משיג תגובה של חודשים עד שנים אצל הרבה מהנשים המקבלות אותו. עם זאת, בשלב כלשהו נוצרת עמידות לטיפול ויש צורך להחליפו. כאן המקום להבדיל בין עמידות ראשונית של הגידול לטיפול במעכבי הארומטאז, ובין עמידות משנית, המתפתחת תוך כדי הטיפול. ההנחה המקובלת היום היא שלפחות חלק ממקרי העמידות המשנית מקורם במסלולים תאיים ושיש אפשרות לפעול נגדה. נגד אחד המסלולים הללו, מסלול ה-P13K/AKT/mT0R, פועלת התרופה Everolimus, שהוכללה בסל הבריאות בשנת 2013.

מכאן, שלאישה עם מחלה גרורתית חיובית לקולטנים להורמונים שהחלה טיפול במעכב ארומטאז לא סטרואידלי (Letrozole או Anastrozole) יש מספר אפשרויות לטיפול הורמונלי בעתיד: מעבר ל-Tamoxifen או ל-Faslodex‏ (Fulvestrant), או מתן Aromasin + Everolimus.

במחקר 2־BOLERO (מחקר מבוקר, פאזה 3) שכלל 724 נשים פוסטמנופאוזליות הסובלות ממחלה גרורתית חיובית לקולטני הורמונים ושלילית ל-HER2 שמחלתן התקדמה תחת טיפול במעכב ארומטאז לא סטרואידלי, נמצא שטיפול בשילוב של Aromasin עם Everolimus הניב שיפור באחוזי התגובה לטיפול ובמשך הזמן עד התקדמות המחלה (בהשוואה לטיפול ב-Aromasin בלבד). עם זאת, תופעות הלוואי שנצפו בקרב הקבוצה שקיבלה את הטיפול המשולב היו קשות בהרבה[3]. מחקר TAMRAD (מחקר קטן יחסית, פאזה 2), בחן באותה אוכלוסיית חולות את השילוב של Everolimus עם Tamoxifen בהשוואה לטיפול ב-Tamoxifen בלבד. גם במחקר זה נמצאה יעילות רבה יותר לטיפול המשולב.

לעומת שני המחקרים הללו, מחקר HORIZON (מחקר גדול, פאזה 3) נכשל בהוכחת יתרון בטיפול קו ראשון בשילוב של מעכב ה-mT0R‏ Torisel‏ (Temsirolimus) עם Letrozole, לעומת טיפול ב-Letrozole בלבד. אחד ההסברים העיקריים לכישלון היה שאוכלוסיית המחקר לא כללה נשים עם עמידות נרכשת לטיפול במעכבי ארומטאז. הסבר אחר, וכנראה לא פחות חשוב, הוא השוני במבנה הגנטי בין גידולים החיוביים לרצפטור לאסטרוגן, המוביל לשוני ניכר בתגובה לטיפול.

תופעות הלוואי של ה-Everolimus אינן זניחות וכללות אפטות בפה (Aphthous stomatitis), פריחה, עייפות, שלשול, פגיעה ריאתית לא זיהומית (פנאומוניטיס, Pneumonitis) ועוד. העלות הגבוהה של התרופה, יחד עם חוסר היכולת הקלינית כיום לבחור יותר במדויק את הנשים הצפויות להגיב לה, מהוות בעיות לא פשוטות הדורשות פתרון.

תרופה הורמונלית נוספת המשמשת לטיפול במחלה גרורתית חיובית להורמונים היא ה-Faslodex. גם ה-Faslodex, בדומה ל-Tamoxifen, פועלת על הקולטנים לאסטרוגן, אלא שמנגנון הפעולה שלה שונה. התרופה ניתנת כיום לנשים ללא פעילות שחלתית לאחר התקדמות המחלה תוך טיפול הורמונלי אחר. התרופה ניתנת בהזרקה חודשית של 500 מ"ג. תרופה זו דוחה את התקדמות המחלה, אך אינה מאריכה את ההישרדות הכוללת. מחקרים שבדקו שילוב של Faslodex עם תרופות הורמונליות שונות, דוגמת Anastrozole, הניבו תוצאות סותרות. תופעות הלוואי של ה-Faslodex כוללות כאבי שרירים וכאבי פרקים, גלי חום וכאב במקום ההזרקה.

לסיכום, הטיפול ההורמונלי בסרטן שד גרורתי המבטא קולטנים להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון, כולל מעכבי ארומטאז סטרואידלים (Exemestane‏ ו-Faslodex) או לא סטרואידלים (Anastrozole‏, Letrozole, ‏ו-Tamoxifen) או שילוב של מעכבי ארומטאז עם Everolimus. בגידולים המבטאים קולטנים להורמונים וחיוביים גם ל־HER2 יתכן ויש מקום לשילוב של טיפול הורמונלי עם חומר החוסם את מסלול ה-HER-2.

ביבליוגרפיה

  1. 1. Davies, Christina, et al. "Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial." The Lancet 2012
  2. Catherine Abria I, "Role of neo-adjuvant hormonal therapy in the treatment of breast cancer a review of clinical trials", International Journal of General Medicine, 2009
  3. Jose Baselga, M.D., Ph.Det al," Everolimus in Postmenopausal Hormone-Recep¬tor-Positive Advanced Breast Cancer", N Engl J Med 2012; 366:520-529February 9, 2012

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר רותי לאופר, אונקולוגית בכירה, מנהלת מרפאת שד, מכבי שירותי בריאות (יוצר\י הערך)


פורסם בכתב עת דיגיטלי בנושא טיפול בסרטן שד, יוני 2013, TheMEDICAL