הבדלים בין גרסאות בדף "עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית - Familial amyloid polyneuropathy"

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית
Familial Amyloid Polyneuropathy

גרסה אחרונה מ־07:16, 21 במאי 2014

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – עמילואידוזיס

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית (FAP,‏ Familial Amyloid Polyneuropathy), הידועה גם כעמילואידוזיס של טרנסתירטין - (ATTR‏, Transthyretin Amyloidosis), היא מחלה תורשתית, אוטוזומלית שולטנית (Autosomal dominant), נדירה וקטלנית, המאופיינת בפגיעה קשה המתקדמת לאיטה במערכת העצבים ההיקפית (Peripheral), וכן במערכות גוף אחרות, בקרב אנשים צעירים^[1]. המחלה נפוצה בעיקר באיזורים אנדמים, אך אובחנו גם מקרים פזורים (Sporadic) בכל העולם, כולל בארץ. המחלה נגרמת משקיעת סיבי עמילואיד מיקרוסקופיים המורכבים מטרנסתירטין (TTR‏, Transthyretin) ברקמות הגוף. טרנסתירטין הינו חלבון נסיוב, המיוצר בעיקר בכבד ונמצא באופן נורמאלי במחזור הדם כטטראמר (Tetramer). תשניות (Mutations) בגן TTR-n גורמות לייצור חלבון טרנסתירטין לא יציב ולהיפרדות מזורזת של מבנה הטטראמר למונומרים (Monomers). התנתקותם של מונומרים ממבנה הטטראמר עשויה לגרום לקיפול שגוי של המונומרים, וכתוצאה מכך להיווצרות סיבי עמילואיד, שקיעתם ברקמות הגוף השונות והתפתחות עמילואידוזיס^[2].

לרוב המחלה עוברת בתורשה, ועל-כן המחלה הינה משפחתית. יש לציין שגם באנשים ללא תשניות בחלבון טרנסתירטין תיתכן שקיעה של חלבון טרנסתירטין (תקין) לאורך השנים, ויצירת עמילואיד כתוצאה מכך. עמילואידוזיס זה בא לידי ביטוי רק בזקנה הנגרמת על ידו ונקרא עמילואידוזיס של זקנה (Senile/age related systemic amyloidosis)‏^[3].

אפידמיולוגיה

ב-1952 תיאר הנוירולוג הפורטוגזי אנדרייד (Mario Corino da Costa Andrade) קבוצת משפחות בכפר פורטוגזי, שכבר מגיל צעיר סבלו מתסמינים נוירולוגיים חריגים^[4]. אנדרייד גם זיהה את שקיעת העמילואיד כגורם למחלה בחולים אלו. לכן, לעיתים אף נקראת המחלה על שמו. בהמשך התגלו ריכוזים גדולים נוספים של חולים במחלה גם בסקנדינביה ^[5] ^[6] וביפן^[7], בהבדל, שבחולים מאזורים אלו התפרצות המחלה קורית לרוב בגיל מאוחר יותר^[8]. בתחילה רווחה הדעה כי המחלה מוגבלת לאיזורים אנדמים בודדים, אך ההתפתחויות באבחון הגנטי והביוכימי של המחלה הראו כי המחלה נפוצה בכל העולם^[1]. בישראל תוארו כ-10 חולים, שלחלקם יש קשר משפחתי^[9]. בשנות השמונים התגלתה תשנית Val30Met בגן ה-TTR‏^[2], והיא התשנית העיקרית במחלה, המביאה ליצירת החלבון הפגום ושקיעת העמילואיד. בהמשך התגלו תשניות נוספות, שהביאו לאפיון תסמונות אופייניות נוספות של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית‏^[10].

אטיולוגיה

חלבון הטרנסתירטין, או בשמו הישן פראלבומין, הינו חלבון הובלה (Transporter protein), הבנוי מ-147 חומצות אמיניות (כ-55KD). הוא מיוצר על-ידי הכבד ומקלעת הדמים (Choroid plexus) ומופרש אל הנסיוב או אל נוזל חוט השדרה בהתאמה. טרנסתירטין הינו החלבון העיקרי המוביל T4‏ (Thyroxine) בנסיוב, ומכאן שמו^[11]. בנוסף, יש לו תפקיד חשוב בהובלת ויטמין A ‏(Retinol) ^[12]. רמתו הנורמלית בדם הינה כ-20 מ"ג/ד"ל (מיליגרם/דציליטר), ובשל מחצית החיים הקצרה של החלבון (כיומיים וחצי), רמתו בדם משקפת את מצב רמה התזונה של הגוף^[13].

למונומר הטרנסתירטין, יחידת המבנה הבסיסית של החלבון, יש מבנה מישורי בצורת Beta (β) sheet. שני מונומרים מתחברים ביניהם בקצוותיהם ליצירת דימר בעל מבנה שטוח ורחב. בהמשך, שני דימרים מתחברים עם שני דימרים נוספים דרך המישור השטוח, אך קשר זה הינו רופף יותר ומהווה את השלב הראשון בפירוק הטטראמר^[14] , ^[15]. פירוק הטטראמר קורה באופן טבעי בגוף בקצב איטי וגורם ליצירת תלכידים (Aggregates) לא תקינים של החלבון. תהליך טבעי זה קורה בעיקר בעמילואידוזיס של הגיל המבוגר^[3]. תשניות שונות בחלבון טרנסתירטין גורמות להחשת תהליך ההפרדה, יצירה מואצת של עמילואיד והתפתחות עמילואידוזיס. גם בחלבון התקין וגם בחלבון התשניתי (Mutant), תהליך יצירת סיבי העמילואיד אינו מתרחש אלא רק לאחר פירוק הטטראמר, ומשום כך שלב פירוק הטטראמר נחשב כשלב החשוב, קובע הקצב, של יצירת העמילואיד^[16].

תורשה של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית

ההורשה של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הינה אוטוזומלית שולטנית, אך החדירות משתנה מאוד בקרב אוכלוסיות שונות. כיום ידועות כ-120 תשניות בגן ה-TTR. החשובה שבהן, Val30Met גורמת לנוירופתיה היקפית והיא זו המצוייה באיזורים האנדמים בשוודיה ובצפון פורטוגל. באיזורים אלה ישנה שכיחות גבוהה של התשנית (עד כ-4%), אך בעוד שבפורטוגל ישנה חדירות של כ-80% עד גיל 50, הרי שבשוודיה החדירות היא כ-11% עד גיל 50. משום כך, מחלקים את מחלת העמילואידוזיס הנוירופתית המשפחתית להסתמנות מוקדמת (Early onset) ולהסתמנות מאוחרת (Late onset). בפורטוגל, ברזיל ואיזורים מסויימים ביפן ההסתמנות היא מוקדמת, ואילו בשוודיה, איטליה, צרפת, בריטניה, וברוב איזורי יפן ההסתמנות היא בדרך-כלל מאוחרת^[17]. תשנית חשובה אחרת, Val1221le, הנמצאת בקרב 3.5% מהאפרו-אמריקאים, גורמת לקרדיומיופתיה ללא פגיעה עצבית בולטת^[18]. באופן דומה למתאם הקליני-גנטי, לתשניות שונות בחלבון טרנסתירטין ישנה בדרך-כלל הסתמנות אופיינית, היכולה לערב מערכות שונות בגוף, כולל מערכת העצבים ההיקפית, מערכת העיכול, כליות, כבד, לב ועוד^[10]. יחד עם זאת, תשנית אחת יכולה לגרום להסתמנויות שונות, אפילו בקרב אותה משפחה^[19].

קליניקה

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מאופיינת בעיקר בנוירופתיה היקפית, אך יכולה לערב מערכות אחרות כגון מערכת העיכול, וכן לגרום לקרדיומיופתיה, אבנים בכליות ועוד. בקרב חולים עם תשנית מסוג Val30Met התסמינים הקלינים משתנים על פי האיזור הגאוגרפי. באיזורים האנדמים המחלה מופיעה בגיל צעיר יותר, והפגיעה הנוירולוגית קשה, עם פגיעה במערכת העצבים האוטונומית בשלב מוקדם של המחלה. לעומת זאת, באיזורים לא אנדמים, המחלה מופיעה בגיל מאוחר יותר, פוגעת בעיקר בגברים, והפגיעה האוטונומית היא קלה יחסית^[20] , ^[21] , ^[22].

הנוירופתיה בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מושפעת מאורך וקוטר העצב ההיקפי הפגוע, כאשר עצבים ארוכים ודקים יפגעו תחילה. לפיכך, התלונות הראשונות מופיעות בגפיים התחתונות, והן כוללות לרוב נימול וכאב ספונטני, משני לפגיעה בעצבים הדקים. בשלב הזה ישנה פגיעה בתחושת כאב וטמפרטורה, אך תנועתיות ותחושה שטחית ופרופריוצפטיבית (Proprioception) בדרך-כלל שמורים. לאחר מספר חודשים, החסר הנוירולוגי מתפשט כלפי מעלה, אל מעל הברך, ובשלב הזה כבר מתחילה חולשה ופגיעה בתחושה השטחית בגפיים התחתונות, המתפשטת כלפי מעלה. החולה מתקשה בהליכה ובשמירה על שיווי משקל, ועם הזמן אינו מסוגל להתנייע כלל^[19]. בשלב הזה בדרך-כלל מופיעה גם פגיעה אוטונומית, ירידה במשקל ודלדול שרירים. הפגיעה האוטונומית כוללת יובש בעור, פגיעה בתפקוד מיני, הפרעה במערכת העיכול, תת-לחץ דם בעמידה (Orthostatic hypotension) ושלפוחית רגיזה^[19]. חלק גדול מהחולים סובלים מתסמונת מנהרת שורש כף היד (Carpal tunnel syndrome), שאינה משתפרת לאחר ניתוח. בשלבים מאוחרים של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, בחולים עם התשנית Val30Met, תיתכן מעורבות לפטומנינגיאלית (Leptomeningial), אוטמים ודימומים מוחיים, הִידְרוֹקַן הָרֹאשׁ (Hydrocephalus), שיגשון (Ataxia), שיתוק, פרכוסים ושיטיון (דמנציה)^[23] , ^[24].

הפגיעה בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית אינה מוגבלת למערכת העצבים. בחלק גדול מהתשניות מופיעה פגיעה לבבית, במקביל לפגיעה העצבית, בשל הסננת עמילואיד ברקמות השונות של הלב^[25]. הפגיעה תהיה בדרך-כלל במערכת ההולכה, לרוב חסם צרור הולכה שמאלי (BBB, ‏Bundle Branch Block), ולעיתים קרובות חסם עלייתי-חדרי [block ‏(Atrio-Ventricular)‏ AV] או חסם בין הסינוס לעליה (Sinoatrial block). הסננת העמילואיד גורמת לעיבוי המחיצה (Septum) ודפנות החדרים, ולהתהוות קרדיומיופתיה. הקרדיומיופתיה הינה היפרטרופית עם מרכיב חסימתי (Restrictive), אם כי פגיעה חסימתית מופיעה בדרך-כלל רק בשלבים מאוחרים של המחלה. ההתכווצות ההיקפית של הלב בדרך-כלל שמורה, אך ישנה פגיעה בהתכווצות אורכית. עם זאת, מקטע הפליטה (Ejection fraction) לא נפגע באופן משמעותי^[25]. תיתכן פגיעה במסתמי הלב, הגורמת לעיבוי המסתם ולאי-ספיקה מסתמית, למרות שבדרך-כלל מדובר באי-ספיקה קלה יחסית^[19].

מלבד מערכת העצבים והלב, תיתכן פגיעה במערכות אחרות בגוף. לעיתים מופיעה אנמיה משנית לרמות נמוכות של אריתרופויאטין ^[26]. פגיעה עינית נפוצה והיא כוללת יובש עיני, עכירות בזגוגית העין, ברקית (Glaucoma) והפרעות בתפקוד האישון^[27]. כמו כן, בשל הפגיעה העצבית, החולים סובלים מפגיעה עצבית במפרק (Neuroarthropathy) - מפרק שרקו (Charcot's joint)‏^[20]. לעיתים מופיעה צרידות, רגישות לקור, ירידה בחום הגוף ותלונות אחרות שהן משניות לפגיעה העצבית האוטונומית. המוות בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית נגרם בדרך-כלל עקב כיחשון (Cachexia) קשה וחשיפה לזיהומים. באופן מפתיע, פגיעה כלייתית בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית היא נדירה^[19].

דירוג חומרת המחלה

קיימות מספר שיטות לדרג את חומרת המחלה, אך מקובל להשתמש בדירוג המתבסס על ניידות החולה^[17]:

דרגה 1 - קיימת פגיעה נוירולוגית המוגבלת לגפיים התחתונות, והחולה מסוגל להתהלך ללא עזרה
דרגה 2 - הפגיעה היא קשה יותר והחולה אינו מסוגל להתהלך בכוחות עצמו, אם כי הוא עדיין מסוגל להתהלך עם עזרה
דרגה 3 - החולה כבר אינו מסוגל להתהלך כלל, והוא מרותק למיטה או שנזקק לכיסא גלגלים על מנת להתנייד^[28]

אבחנה

כאשר עולה חשד לעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, יש צורך בהערכה נוירולוגית מקיפה, הכוללת בדיקה נוירולוגית מלאה, רשמת שרירים חשמלית (EMG, ‏Electromyography) ותפקוד אוטונומי. הערכה לבבית צריכה לכלול רשמת לב חשמלית (ECG‏, Electrocardiogram) ובדיקת על-שמע של הלב (Cardiac echo), הולטר (Holter) ולעיתים גם הדמיה בתהודה מגנטית (MRI‏, Magnetic Resonance Imaging)‏^[19].

על מנת לאשר אבחנה של עמילואידוזיס יש צורך בביופסיה וצביעת אדום קונגו (Congo red), המדגימה את קיום משקע העמילואיד על-ידי הדגמת שבירות כפולה באור מקוטב: צבע ירוק תפוח במישור אחד וצבע אדום במישור השני^[29]. ניתן לקחת דגימות ביופסיה מרקמות שונות כולל רקמת שומן בטני, רקמת עור, רקמת רירית ממערכת העיכול הנדגמת בבדיקת שְקִיפַת פְּנים (Endoscopy), רקמה ניתוחית במהלך ניתוח לטיפול בתסמונת מנהרת שורש כף היד ורקמה מהעצב הסוראלי (Sural nerve)^[19]. הרגישות של ביופסיה של שְקִיפַת פְּנים ממערכת העיכול היא כ-30-85%, אך בביופסיה מהעצב הסוראלי הרגישות נמוכה יותר, עקב שקיעה לא אחידה של העמילואיד לאורך העצב. בעזרת סימון נוגדנים ניתן לזהות אם העמילואיד הוא טרנסתירטין, אך לא ניתן לדעת אם מדובר בחלבון תקין או פגום^[19]. לנוכח תסמינים אופייניים, ביופסיה שלילית אינה שוללת את המחלה, ויש צורך להמשיך בבדיקות נוספות על מנת לשלול באופן ודאי.

ניתן לגלות את סוג החלבון הפגום על יד מיצוי מרקמת הביופסיה וזיהויו בעזרת ספקטרומטר מסה (Mass spectrometry)‏^[30]. בשיטה זו ניתן לזהות כ-90% ממקרי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית. עם זאת, הדרך הטובה ביותר לזיהוי התשנית היא זיהוי גנטי, על-ידי ריצוף הגן המקודד לטרנסתירטין מתאי דם היקפיים. בדרך זו ניתן לאבחן מעל 99% ממקרי העמילואידוזיס הנוירופתית המשפחתית.

טיפול

ללא טיפול, המחלה כרוכה בסבל רב ומביאה למות החולה תוך מספר שנים. הטיפול במחלה נחלק למספר מישורים: טיפול תסמיני, טיפול באיברי מטרה פגועים וטיפול נוגד-עמילואיד^[17]. יש לציין, כי למרות שעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הינה מחלה נדירה, הרי שפיתוח תרופות כנגדה יאפשר בעתיד לתרום למניעה ועצירה של עמילואידוזיס של גיל הזקנה, שהינה גורם תמותה משמעותי בקרב אנשים מבוגרים.

טיפול תסמיני

הטיפול התסמיני מתמקד בשיפור איכות החיים והתפקוד, למרות הפגיעה הנוירולוגית הקשה. מבחינה נוירולוגית הטיפול מתמקד בפיזיותרפיה והפעלת הגפיים, הגנה על הגפיים מפגיעה משנית להיעדר עצבוב, ושימוש בעזרים להמשך תפקוד. הטיפול התסמיני במערכת האוטונומית כולל טיפול בהפרעות בתפקוד המיני, טיפול תרופתי נגד תת-לחץ דם בעמידה, שלשולים או עצירות, והפרעות במערכת השתן.

טיפול בפגיעה באיברי מטרה

הפגיעה הלבבית בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מצריכה טיפול תרופתי ואיזון קפדני של התופעות, כולל מעקב אחרי מערכת ההולכה על-ידי רשמת לב חשמלית, הולטר והערכה אלקטרופיזיולוגית (Electrophysiological)^[31]. הטיפול חיוני למניעת הפרעות הולכה והפרעות קצב קטלניות. בדרך-כלל יש צורך בהשתלת קוצב או מַפְעֵם (Defibrillator)^[32]. מעקב אחר תפקוד הלב חשוב במיוחד, לאור העובדה שפגיעה בתפקוד הלב מהווה התוויה נגד השתלת כבד, ולעיתים יש צורך בהשתלת לב במקביל להשתלת כבד^[17].

השתלת כבד

השתלת כבד מבוצעת בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מאז שנות ה-90, ובוצעה ביותר מ-2,000 חולים, כמחציתם בפורטוגל^[33]. ההשתלה מורידה באופן יעיל את רמות החלבון הפגום בדם, תוך מספר ימים לאחר ההשתלה^[34]. כמו כן, ברוב החולים ההידרדרות הנוירולוגית נבלמת^[35]. מצד שני, השתלת כבד אינה משפרת נזק נוירולוגי קיים ואינה משפרת את התפקוד האוטונומי^[35]. במיעוט החולים ישנה אפילו החמרה ביכולת ההליכה למרות ההשתלה^[17]. מכאן עלה כי התועלת הנוירולוגית בהשתלת כבד היא בעיקר כאשר ההשתלה מתבצעת מוקדם ככל הניתן. השתלה גם אינה מונעת באופן מוחלט את ההידרדרות הלבבית, ובחולים לאחר השתלה יכולים להופיע הן הפרעות קצב והן אי ספיקת לב^[36], ^[37], שלא היו לפני השתלת הכבד. השתלה גם אינה משפיעה על התחלואה בעיניים, מאחר והחלבון בגלגל העין מיוצר על יד תאי הרשתית ולא על ידי הכבד. מסיבה זו, להשתלה אין גם השפעה על התסמינים הלפטומנינגיאלים של המחלה. עם זאת, כאשר ההשתלה מתבצעת מוקדם ולפני הופעת פגיעה נוירולוגית משמעותית, היא משפרת באופן משמעותי את איכות ומשך החיים של החולים.

היעילות של השתלת כבד כטיפול מאריך חיים הוכחה בעיקר בחולים באיזורים אנדמים עם תשנית Val30Met‏^[17]. מחקר ביפן הראה כי ההישרדות של חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית עם הסתמנות מוקדמת, שעברו השתלת כבד, היא 100% לאחר 10 שנים, בהשוואה ל-45.2% בקרב חולים דומים שלא עברו השתלה^[38]. עם זאת, בתשניות אחרות התועלת אינה ברורה. על פי נתוני רישום השתלות כבד, בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, 85% מהשתלות הכבד מתבצעות בקרב חולים עם תשנית Val30Met. השרידות של חולים עם תשניות אחרות היא נמוכה יותר בהשוואה לחולים עם תשנית Val30Met ‏ (59% מול 82% לאחר 5 שנים)‏^[33]. את הפרוגנוזה הפחות טובה בתשניות אחרות ניתן להסביר על-ידי תחלואה גבוהה יותר בזמן ההשתלה. בחולים אלו יש יותר תחלואה בלב ובכלי הדם, וכן פגיעה במערכת העיכול ובמערכות אחרות בגוף. ב-11% מקרב מושתלי כבד עם תשניות אחרות מתבצעת השתלת לב במקביל, בהשוואה לפחות מ-2% בקרב חולים עם תשנית Val30Met‏^[33]. ייתכן ונתונים אלו נובעים מאבחון מאוחר בקרב החולים עם תשניות אחרות, שאינם מגיעים מאיזורים אנדמים למחלה.

להשתלת כבד חסרונות רבים. קיים סיכון ניתוחי רב בהשתלות כבד, בעיקר בקרב חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית עם משקל ירוד. לאחר ההשתלה יש צורך בטיפול מדכא חיסון, הכרוך בתופעות לוואי ובעיקר ברכישת זיהומים. קיימת סכנה של דחיית השחל, אם כי בהשתלות כבד שכיחות דחיית השתל היא נמוכה יחסית^[39]. כמו כן, בדרך-כלל קיים זמן המתנה ארוך (עד כשנה ברוב המקרים) שבמהלכו ממשיכה הידרדרות נוירולוגית בלתי הפיכה. משך ההמתנה התקצר במעט עקב עליית המודעות במרכזי ההשתלה לדחיפות ההשתלה בקרב חולים אלו^[33]. מאחר והכבד של חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הינו תקין, למעט ייצור החלבון הפגום, לעיתים תורמים חולים אלו את הכבד שלהם לחולים אחרים מתאימים הממתינים להשתלת כבד, פרוצדורה המכונה "השתלת דומינו"^[17].

השתלת כבד מהווה כיום את הטיפול העיקרי במניעת עמילואיד מהסוג שמעורב בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית והיא עדיין הטיפול המוכח היעיל ביותר במניעת ההידרדרות הנוירולוגית ובשיפור השרידות בקרב חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית^[17].

טיפול נוגד-עמילואיד

עד לאחרונה, הטיפול היחיד למניעת עמילואיד היה השתלת כבד. לאור החסרונות והמגבלות של השתלת כבד, פותחו טיפולים נוגדי-עמילואיד חדשניים ובכללם שימוש בחומצה ריבונוקלאית התערבותית קצרה (siRNA,‏ small interfering RNA) למניעת ייצור טרנסתירטין ויצוב הטטראמר על ידי Vyndaqel‏ (Tafamidis) ותרופות אחרות.

Vyndaqel

Vyndaqel היא תרופה אשר קבלה את אישור הסוכנות האירופית לתרופות (EMA, European Medicines Agency) לשימוש בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית. Vyndaqel נקשרת לחלבון n־TTR ומייצבת אותו בצורת הטטראמר. פירוק מבנה הטטראמר הוא השלב ההתחלתי הנדרש ליצירת סיבי העמילואיד. עיכוב היפרדות הטטראמר למונומרים שלו תמנע את היווצרות סיבי העמילואיד. במחקר אקראי מבוקר כפול-סמיות, שבוצע בקרב 128 חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית בשלבים התחלתיים, בעלי תשנית Val30Met, נצפה כי ב-98% מהחולים אשר נטלו Vyndaqel התייצב טטראמר הטרנסתירטין בהשוואה ל-0% מהחולים אשר לא נטלו Vyndaqel^[40]. גם קלינית, Vyndaqel הראה השפעה חיובית על מהלך המחלה, אם כי השפעה זו הייתה קטנה. המחקר לא הצליח להגיע למובהקות סטטיסטית במטרותיו העיקריות לאחר 18 חודשים. אמנם נרשמה ירידה בהידרדרות נוירולוגית אך הבדל זה לא היה משמעותי בהשוואה לקבוצת הביקורת (45.3% לעומת 29.5%, 0.068=P). כמו כן, חולים אשר נטלו Vyndaqel שיפרו את איכות חייהם על-פי מדד, אך גם הבדל זה לא היה מובהק (2.0 מול 7.2‏, 0.116=P). אולם, בקרב קבוצת החולים אשר התמידו בטיפול למשך כל תקופת המחקר, ניתן היה להדגים מובהקות סטטיסטית במדדים אלו. המחקר כן הצליח להראות שינויים מובהקים במטרות המשנה: בהשוואה לקבוצת הביקורת, חולים אשר קיבלו Vyndaqel הראו פגיעה קטנה יותר (52%) בתפקוד הגפיים התחתונות, שמרו טוב יותר (פי 5) את תפקוד העצבים הדקים, לא איבדו משקל, ושמרו טוב יותר על מצב תזונתי תקין. מאידך, לא נרשם הבדל בתמותה, ומספר רב מהצפוי (13 חולים בכל קבוצה) נזקקו להשתלת כבד. המחקר הראה כי ל-Vyndaqel שכיחות נמוכה של תופעות לוואי משמעותיות, מלבד הארעות מוגברת של זיהומים, כגון זיהומים בדרכי השתן, שפעת וזיהומים במערכת הנשימה העליונה, ושלשולים. כעשירית מהחולים אשר קיבלו Vyndaqel חלו לפחות פעם אחת בדלקת בדרכי השתן כתוצאה מקבלת התרופה^[40]. מבקרי המחקר הביעו אכזבה על העדר הבדל מובהק בשימור רמת החיים ובמדדים הנוירולוגים החשובים^[41]. כמו כן, כמעט כל החולים אשר השתתפו במחקר זה היו בשלב מאוד מוקדם של המחלה (דרגה 1), ולא ברור אם ל-Vyndaqel תהיה כלל השפעה על שלבים מתקדמים יותר של המחלה.

למחקר היו מספר חולשות מתודולוגיות. למרות שהמחקר היה אחראי ומבוקר, הקבוצות לא היו שוות. הפגיעה הנוירולוגית בתחילת המחקר הייתה קטנה יותר בקרב הקבוצה אשר קיבלה Vyndaqel בהשוואה לקבוצת האינבו (Placebo), למרות שבאופן פרדוקסלי בחולים אלו עבר זמן רב יותר מאז האבחנה (47 חודשים מול 34 חודשים). כמו כן, למרות שהמחקר כלל חולים ממרכזים שונים, 58% מהחולים הגיעו ממרכז אחד בפורטוגל ורוב השיפור הקליני נמצא בקבוצה זו. עובדות אלו מגבילות את היכולת להשליך מתוצאות מחקר זה על מקומות אחרים. בנוסף, החולים במחקר היו חולים קלים, בשלב הראשון של המחלה. עובדה זו גרמה לכך שהתרופה אושרה באירופה אך ורק לחולים בדרגה 1. כמו כן, כל החולים במחקר היו בעלי תשנית Val30Met, ולא נכללו חולים בעלי תשניות אחרות. אמנם, יצרנית התרופה ביצעה מחקר נוסף שכלל 21 חולים אשר ייצגו 8 תשניות נוספות, אך מחקר קטן זה לא היה מבוקר. ביקורת הושמעה גם על מבנה המחקר והניתוח הסטטיסטי^[42]: נעשה שימוש במדדי הערכה שנלקחו מסוכרת ולא עברו התאמה לחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית. בנוסף, ההגדרה של החמרה נוירולוגית נקבעה כעלייה של 2 נקודות במדד NIS-LL ‏ (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs). הגדרה זו נקבעה באופן שרירותי על ידי כותבי המאמר. בשל כך, לבקשת הסוכנות האירופית לתרופות בוצע ניתוח (Analysis), אשר הראה כי גם אם ההחמרה הנוירולוגית הייתה נמדדת על ידי עלייה של יותר מ־2 נקודות, התוצאות היו דומות^[43]. כמו כן, הובעה ביקורת על ביצוע ניתוח סטטיסטי במחקר מתוך הנחה כי הערכים המופקים ממדד ההערכה הם קוויים (לינארים), בעוד שלמעשה ערכים אלו הם סידוריים (Ordinal) ^[42]. ביקורת גם הושמעה על העדר שיפור משמעותי בתמותה בהשוואה לקבוצת הביקורת. מסיבות אלו ואחרות לא אשרה סוכנות התרופות האמריקאית (FDA) את שיווק התרופה בארה"ב ודרשה ביצוע מחקרים נוספים טרם אישור התרופה. לעומת זאת, מתוך הבנה כי המחלה נדירה וישנו קושי בגיוס חולים ועריכת מחקר מבוקר גדול כמקובל, התרופה כן אושרה באירופה על-ידי סוכנות התרופות האירופית ועל-ידי סוכנות התרופות ANSM ‏ (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) הצרפתית^[17] לשימוש בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית עם פגיעה נוירולוגית דרגה 1, אם כי האישור של סוכנות התרופות האירופית ניתן בנסיבות מיוחדות^[43], לפיהן המשך אישור התרופה הותנה במידע נוסף על תופעות הלוואי ועל היעילות בקרב חולים בעלי תשניות שאינן Val30Met.

Diflunisal

Diflunisal הינה תרופה מקבוצת נוגדי דלקת שאינם סטרואידים (NSAIDs‏, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs). בדומה ל-Vyndaqel, תרופה זו נקשרת לטטראמר טרנסתירטין, מייצבת אותו ומונעת את היווצרות סיבי העמילואיד^[44]. ב-2011 נערך מחקר בקרב 130 חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, הבוחן את השפעת התרופה ^[45].

Doxycycline ו-Tauroursodeoxycholic Acid ‏(TUDCA)

Doxycycline ו-TUDCA אינן מייצבות את טטראמר הטרנסתירטין. במקום זאת, תרופות אלו פועלות על שלב היווצרות סיבי העמילואיד. Doxycycline מונעת את היווצרות הסיבים ו-TUDCA מונעת את שקיעת הסיבים ברקמות^[17] , ^[46]. השילוב של תרופות אלו הדגים אפקט אִגְבּוּרִי (Synergistic) במניעת שקיעת סיבי עמילואיד במודל עכברים של המחלה.

ALN-TTR01 ו-ALN-TTR02

ALN-TTR01 ו-ALN-TTR02 הינן רצפים של חומצה ריבונוקלאית התערבותית (RNAi‏, RNA interference) שהינם רצפים פנימיים (Endogenous) של חומצה ריבונוקלאית המשתתפים בהשתקת הפעילות של חומצה ריבונוקלאית שליחה (mRNA,‏ Messanger RNA), ואשר על כן מעכבים את ייצור החלבון טרנסתירטין בשלב החומצה הריבונוקלאית. הרצפים מוחדרים אל התא בעזרת ננו-חלקיקים (Nanoparticles) של שומנים (Lipids). התרופה עברה את שלב 1 (Phase I) ונמצאה יעילה בהורדת רמות החלבון טרנסתירטין, הן בקרב חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית והן בקרב מתנדבים בריאים^[47].

ISIS-TTRRx

ISIS-TTRRX הוא נוקלאוטיד Antisense המעכב את יצירת mRNA-n של החלבון טרנסתירטין. התרופה הצליחה להוריד את רמות חלבון הטרנסתירטין בבעלי חיים^[48] , ^[49].

פרוגנוזה

ללא טיפול המחלה קטלנית וכרוכה בתחלואה וסבל רב לחולים. משך המחלה מהופעת התסמינים הראשונים ועד המוות הוא כ-10 שנים בממוצע, אך משתנה בהתאם לתשנית, לאיזור האנדמי, לתסמינים ולגורמים אחרים. מלבד Vyndaqel, תרופות אחרות המייצבות את החלבון טרנסתירטין או מונעות את יצירתו נמצאות בשלבי פיתוח. התפתחויות אלו מהוות מקור לתקווה לחולים במחלה נדירה זו.

דגלים אדומים

כאשר ישנו רקע משפחתי או באיזורים אנדמים, המודעות למחלה היא גבוהה, והמחלה מאובחנת במהירות. לעומת זאת, במקרים פזורים רבים, ובעיקר במקרים בהם ההסתמנות לא אופיינית או מוגבלת ללב, לוקח זמן רב עד אשר מגיעים לאבחנה, אם בכלל^[19]. משום כך, אבחנה מצריכה עירנות של הרופא ואנמנזה מקיפה. תלונות אשר צריכות להעלות חשד כוללות: סיפור משפחתי של נוירופתיה או קרדיומיופתיה, כאבים נוירופתים לא מוסברים, תסמונת מנהרת שורש כף היד ללא גורם ברור, בעיקר אם היא דו-צדדית, קרדיומיופתיה רסטריקטיבית, הפרעת הולכה לא מוסברת, עכירות בזגוגית העין, הפרעה אוטונומית לא מוסברת - פגיעה בניע (Motility) של מערכת העיכול, פגיעה בתפקוד מיני, שלפוחית רגיזה, תת-לחץ דם בעמידה ועוד^[19].

ביבליוגרפיה

Guy CD, Jones CK. Abdominal fat pad aspiration biopsy for tissue confirmation of systemic amyloidosis: specificity, positive predictive value, and diagnostic pitfalls. Diagn Cytopathol 2001;24:181-5.

↑ ^1.0 ^1.1 Ando Y, NakamuraM, Araki S.Transthyretin-related familial amyloidotic polyneu-ropathy.Arch Neurol 2005;62:1057-62.

↑ ^2.0 ^2.1 Saraiva MJ, Birken S, Costa PP, Goodman DS. Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin). J Clin Invest 1984;74:104-19.

↑ ^3.0 ^3.1 Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG, 3rd. Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin. Proc Natl Acad Sci U 5 A 1990;87:2843-5.

↑ AndradeC. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain 1952;75:408-27.

↑ Nilsson SE, Floderus 5. Nine Cases of Hereditary and Non-Hereditary Periodic Diseases. Acta Med Scand 1964;175:341-6.

↑ Bergman F, Warmenius S. Familial perireticular amyloidosis in a Swedish family. Am J Med 1968;45:601-6.

↑ Araki S, Mawatari S, Ohta M, Nakajima A, Kuroiwa Y. Polyneuritic amyloidosis in a Japanese family. Arch Neurol 1968;18:593-602.

↑ Thomas PK. Genetic factors in amyloidosis. J Med Genet 1975;12:317-26.

↑ Leibou L, Frand J, Sadeh M, etal. Clinical and genetic finding; in eight Israeli patients with transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy. Isr Med Assoc J 2012;14:662-5.

↑ ^10.0 ^10.1 Connors LH, Urn A, ProkaevaT, RoskensVA,C05telloCE. Tabulation of human transthyretin (TTR] variants, 2003. Amyloid 2003;10:160-84.

↑ Ingbar SH. Observations concerning the binding of thyroid hormones by human serum prealbumin. J Clin Invest 1963;42:143-60.

↑ Alvsaker JO, Haugli FB, Laland SG. The presence of vitamin A in human trypto-phan-rich prealbumin. Biochem J 1967;102:362-6.

↑ Shenkin A. Serum prealbumin: Is it a marker of nutritional status or of risk of malnutrition? Clin Chem 2006;52:2177-9.

↑ Blake CC, GeisowMJ, OatleySJ, Rerat B, Rerat C. Structure of prealbumin: secondary, tertiary and quaternary interactions determined by Fourier refinement at 1.8 A.J Mol Biol 1978;121:339-56.

↑ Blake CC, GeisowMJ, Swan ID, Rerat C, Rerat B. Structure of human plasma preal-bumin at 2-5 A resolution. A preliminary report on the polypeptide chain conformation, quaternary structure and thyroxine binding. J Mol Biol 1974;88:1-12.

↑ KlabundeT, Petrassi HM, Oza VB, Raman P, Kelly JW, Sacchettini JC. Rational design of potent human transthyretin amyloid disease inhibitors. Nat Struct Biol 2000;7:312-21.

↑ ^17.0 ^17.1 ^17.2 ^17.3 ^17.4 ^17.5 ^17.6 ^17.7 ^17.8 ^17.9 Adams D. Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy. Ther Adv Neurol Disord 2013,6:129-39.

↑ Ruberg FL, Berk JL Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation 2012;126:1286-300.

↑ ^19.0 ^19.1 ^19.2 ^19.3 ^19.4 ^19.5 ^19.6 ^19.7 ^19.8 ^19.9 Ando Y, CoelhoT, Berk JL, etal. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis 2013:8:31.

↑ ^20.0 ^20.1 Koike H, Ando Y, Ueda M, etal. Distinct characteristics of amyloid deposits in early-and late-onset transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Sci 2009;287:178-84.

↑ Koike H.Misu K, SugiuraM,etal. Pathology of early- vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2004;63:129-38.

↑ Koike H, Tanaka F, Hashimoto R, etal. Natural history of transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: analysis of late-onset cases from non-endemic areas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:152-8.

↑ Benson MD, Kincaid JC.The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007:36:411 -23.

↑ Benson MD. Pathogenesis of transthyretin amyloidosis. Amyloid 2012;! 9 Suppl 1:14-5.

↑ ^25.0 ^25.1 Rapezzi C, Quarta CC, Riva L, et al. Transthyretin-related amyloidosesand the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol 2010;7:398-408.

↑ Beirao I, Lobato L, Costa PM, etal. Kidney and anemia in familial amyloidosis type I. Kidney Int 2004;66:2004-9.

↑ Ando E, Ando Y, Okamura R, Uchino M, Ando M, Negi A. Ocular manifestations of familial amyloidotic polyneuropathy type I: long-term follow up. Br J Ophthalmol 1997;81:295-8.

↑ Coutinho P, Martins da Silva, A., Lopes Lima, J. and Resende Barbosa, A. Forty years of experience with type I amyloid neuropathy. Review of 483 cases. In: Glenner G, Costa, P. and de Freitas, A., editor. Amyloid and Amyloidosis; 1980; Amsterdam: Execerpta Medica; 1980. p. 88-98.

↑ Wolman M. Polarized light microscopy as a tool of diagnostic pathology. J His-tochem Cytochem 1975;23:21-50.

↑ Kaplan B, Vidal R, Kumar A, GhisoJ, GalloG. Immunochemical microanalysis of amyloid proteins in fine-needle aspirates of abdominal fat. Am J Clin Pathol 1999;112:403-7.

↑ Eriksson P, Karp K, Bjerle P, Olofsson BO. Disturbances of cardiac rhythm and conduction in familial amyloidosis with polyneuropathy. Br Heart J 1984;51:658-62.

↑ Eriksson P, Olofsson BO. Pacemaker treatment in familial amyloidosis with poly-neuropathy. Pacing Clin Electrophysiol 1984;7:702-6.

↑ ^33.0 ^33.1 ^33.2 ^33.3 Wilaek HE, Larsson M, Eriaon BG. Long-term data from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry (FAPWTR). Amyloid 2011:18 Suppl 1:193-5.

↑ Holmgren G, Steen L, Ekstedt J, etal. Biochemical effect of liver transplantation in two Swedish patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP-met30). Clin Genet 1991;40:242-6.

↑ ^35.0 ^35.1 Adams D, Samuel D, Goulon-Goeau C, etal. The course and prognostic factors of familial amyloid polyneuropathy after liver transplantation. Brain 2000:123 (Pt 7):1495-504.

↑ Sandgren O, Kjellgren D, Suhr OB. Ocular manifestations in liver transplant recipients with familial amyloid polyneuropathy. Acta Ophthalmol 2008;86:520-4.

↑ Olofsson BO, Backman C, Karp K, Suhr OB. Progression of cardiomyopathy after liver transplantation in patients with familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Transplantation 2002;73:745-51.

↑ YamashitaT, Ando Y, Okamoto S, etal. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2012;78:637-43.

↑ Mor E, Skerrett D, Manzarbeitia C, etal. Successful use of an enhanced immuno-suppressive protocol with plasmapheresis for ABO-incompatible mismatched grafts in liver transplant recipients. Transplantation 1995;59:986-90.

↑ ^40.0 ^40.1 CoelhoT, Maia LF, Martins da Silva A, et al.Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2012:79:785-92.

↑ (IQWiG) IfQaEiHC.Tafamidis meglumine - Benefit assessment to § 35a Social CodeBookV.2011.

↑ ^42.0 ^42.1 Merkies IS. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2013;80:1444-5.

↑ ^43.0 ^43.1 Vyndaqel - Public Assessment report. European Medicines Agency, 2011. (Accessed Nov 2013, at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Pub I ic_a55essment_report/hu man/002 294/WC500117838.pdf.)

↑ Miller SR, Sekijima Y, Kelly JW. Native state stabilization by NSAIDs inhibits transthyretin amyloidogenesis from the most common familial disease variants. Lab Invest 2004;84:545-52.

↑ BerkJL, DyckPJ, Obici L, etal. The diflunisal trial: update on study drug tolerance and disease progression. Amyloid 2011,18 Suppl 1:196-7.

↑ Cardoso I, Martins D, RibeiroT, MerliniG, Saraiva MJ. Synergy of combined doxycycline/TUDCA treatment in lowering Transthyretin deposition and associated biomarkers: studies in FAP mouse models. J Transl Med 2010:8:74,

↑ CoelhoT, Adams D, Silva A, etal. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthy-retin amyloidosis. N Engl J Med 2013;369:819-29.

↑ Benson MD, Kluve-Beckerman B, Zeldenrust SR, et al. Targeted suppression of an amyloidogenic transthyretin with antisense oligonucleotides. Muscle Nerve 2006;33:609-18.

↑ Benson MD, Smith RA, Hung G, et al. Suppression of choroid plexus transthyretin levels by antisense oligonucleotide treatment. Amyloid 2010;17:43-9.

קישורים חיצוניים

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הנגרמת על ידי שקיעת סיבי טואנסטיוטין (attr),‏ TheMEDICAL

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר איתן ניאת, ד"ר אילן בן-צבי ופרופ׳ אבי ליבנה, מחלקה פנימית ו׳ ומכון הלר למחקר רפואי, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר

פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014‏, TheMEDICAL

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] 1.0 ^1.1 Ando Y, NakamuraM, Araki S.Transthyretin-related familial amyloidotic polyneu-ropathy.Arch Neurol 2005;62:1057-62.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] 2.0 ^2.1 Saraiva MJ, Birken S, Costa PP, Goodman DS. Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin). J Clin Invest 1984;74:104-19.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] 3.0 ^3.1 Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG, 3rd. Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin. Proc Natl Acad Sci U 5 A 1990;87:2843-5.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] AndradeC. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain 1952;75:408-27.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-5] Nilsson SE, Floderus 5. Nine Cases of Hereditary and Non-Hereditary Periodic Diseases. Acta Med Scand 1964;175:341-6.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-6] Bergman F, Warmenius S. Familial perireticular amyloidosis in a Swedish family. Am J Med 1968;45:601-6.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-7] Araki S, Mawatari S, Ohta M, Nakajima A, Kuroiwa Y. Polyneuritic amyloidosis in a Japanese family. Arch Neurol 1968;18:593-602.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-8] Thomas PK. Genetic factors in amyloidosis. J Med Genet 1975;12:317-26.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-9] Leibou L, Frand J, Sadeh M, etal. Clinical and genetic finding; in eight Israeli patients with transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy. Isr Med Assoc J 2012;14:662-5.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-10] 10.0 ^10.1 Connors LH, Urn A, ProkaevaT, RoskensVA,C05telloCE. Tabulation of human transthyretin (TTR] variants, 2003. Amyloid 2003;10:160-84.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-11] Ingbar SH. Observations concerning the binding of thyroid hormones by human serum prealbumin. J Clin Invest 1963;42:143-60.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-12] Alvsaker JO, Haugli FB, Laland SG. The presence of vitamin A in human trypto-phan-rich prealbumin. Biochem J 1967;102:362-6.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9413-13] Shenkin A. Serum prealbumin: Is it a marker of nutritional status or of risk of malnutrition? Clin Chem 2006;52:2177-9.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-14] Blake CC, GeisowMJ, OatleySJ, Rerat B, Rerat C. Structure of prealbumin: secondary, tertiary and quaternary interactions determined by Fourier refinement at 1.8 A.J Mol Biol 1978;121:339-56.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415-15] Blake CC, GeisowMJ, Swan ID, Rerat C, Rerat B. Structure of human plasma preal-bumin at 2-5 A resolution. A preliminary report on the polypeptide chain conformation, quaternary structure and thyroxine binding. J Mol Biol 1974;88:1-12.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9416-16] KlabundeT, Petrassi HM, Oza VB, Raman P, Kelly JW, Sacchettini JC. Rational design of potent human transthyretin amyloid disease inhibitors. Nat Struct Biol 2000;7:312-21.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417-17] 17.0 ^17.1 ^17.2 ^17.3 ^17.4 ^17.5 ^17.6 ^17.7 ^17.8 ^17.9 Adams D. Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy. Ther Adv Neurol Disord 2013,6:129-39.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9418-18] Ruberg FL, Berk JL Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation 2012;126:1286-300.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9419-19] 19.0 ^19.1 ^19.2 ^19.3 ^19.4 ^19.5 ^19.6 ^19.7 ^19.8 ^19.9 Ando Y, CoelhoT, Berk JL, etal. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis 2013:8:31.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9420-20] 20.0 ^20.1 Koike H, Ando Y, Ueda M, etal. Distinct characteristics of amyloid deposits in early-and late-onset transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Sci 2009;287:178-84.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9421-21] Koike H.Misu K, SugiuraM,etal. Pathology of early- vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2004;63:129-38.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9422-22] Koike H, Tanaka F, Hashimoto R, etal. Natural history of transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: analysis of late-onset cases from non-endemic areas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:152-8.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9423-23] Benson MD, Kincaid JC.The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007:36:411 -23.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9424-24] Benson MD. Pathogenesis of transthyretin amyloidosis. Amyloid 2012;! 9 Suppl 1:14-5.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9425-25] 25.0 ^25.1 Rapezzi C, Quarta CC, Riva L, et al. Transthyretin-related amyloidosesand the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol 2010;7:398-408.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9426-26] Beirao I, Lobato L, Costa PM, etal. Kidney and anemia in familial amyloidosis type I. Kidney Int 2004;66:2004-9.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9427-27] Ando E, Ando Y, Okamura R, Uchino M, Ando M, Negi A. Ocular manifestations of familial amyloidotic polyneuropathy type I: long-term follow up. Br J Ophthalmol 1997;81:295-8.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9428-28] Coutinho P, Martins da Silva, A., Lopes Lima, J. and Resende Barbosa, A. Forty years of experience with type I amyloid neuropathy. Review of 483 cases. In: Glenner G, Costa, P. and de Freitas, A., editor. Amyloid and Amyloidosis; 1980; Amsterdam: Execerpta Medica; 1980. p. 88-98.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9429-29] Wolman M. Polarized light microscopy as a tool of diagnostic pathology. J His-tochem Cytochem 1975;23:21-50.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9431-30] Kaplan B, Vidal R, Kumar A, GhisoJ, GalloG. Immunochemical microanalysis of amyloid proteins in fine-needle aspirates of abdominal fat. Am J Clin Pathol 1999;112:403-7.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9432-31] Eriksson P, Karp K, Bjerle P, Olofsson BO. Disturbances of cardiac rhythm and conduction in familial amyloidosis with polyneuropathy. Br Heart J 1984;51:658-62.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9433-32] Eriksson P, Olofsson BO. Pacemaker treatment in familial amyloidosis with poly-neuropathy. Pacing Clin Electrophysiol 1984;7:702-6.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9434-33] 33.0 ^33.1 ^33.2 ^33.3 Wilaek HE, Larsson M, Eriaon BG. Long-term data from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry (FAPWTR). Amyloid 2011:18 Suppl 1:193-5.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9435-34] Holmgren G, Steen L, Ekstedt J, etal. Biochemical effect of liver transplantation in two Swedish patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP-met30). Clin Genet 1991;40:242-6.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9436-35] 35.0 ^35.1 Adams D, Samuel D, Goulon-Goeau C, etal. The course and prognostic factors of familial amyloid polyneuropathy after liver transplantation. Brain 2000:123 (Pt 7):1495-504.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9437-36] Sandgren O, Kjellgren D, Suhr OB. Ocular manifestations in liver transplant recipients with familial amyloid polyneuropathy. Acta Ophthalmol 2008;86:520-4.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9438-37] Olofsson BO, Backman C, Karp K, Suhr OB. Progression of cardiomyopathy after liver transplantation in patients with familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Transplantation 2002;73:745-51.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9439-38] YamashitaT, Ando Y, Okamoto S, etal. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2012;78:637-43.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9440-39] Mor E, Skerrett D, Manzarbeitia C, etal. Successful use of an enhanced immuno-suppressive protocol with plasmapheresis for ABO-incompatible mismatched grafts in liver transplant recipients. Transplantation 1995;59:986-90.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9441-40] 40.0 ^40.1 CoelhoT, Maia LF, Martins da Silva A, et al.Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2012:79:785-92.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9442-41] (IQWiG) IfQaEiHC.Tafamidis meglumine - Benefit assessment to § 35a Social CodeBookV.2011.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9443-42] 42.0 ^42.1 Merkies IS. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2013;80:1444-5.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9444-43] 43.0 ^43.1 Vyndaqel - Public Assessment report. European Medicines Agency, 2011. (Accessed Nov 2013, at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Pub I ic_a55essment_report/hu man/002 294/WC500117838.pdf.)

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9445-44] Miller SR, Sekijima Y, Kelly JW. Native state stabilization by NSAIDs inhibits transthyretin amyloidogenesis from the most common familial disease variants. Lab Invest 2004;84:545-52.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9446-45] BerkJL, DyckPJ, Obici L, etal. The diflunisal trial: update on study drug tolerance and disease progression. Amyloid 2011,18 Suppl 1:196-7.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9447-46] Cardoso I, Martins D, RibeiroT, MerliniG, Saraiva MJ. Synergy of combined doxycycline/TUDCA treatment in lowering Transthyretin deposition and associated biomarkers: studies in FAP mouse models. J Transl Med 2010:8:74,

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9449-47] CoelhoT, Adams D, Silva A, etal. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthy-retin amyloidosis. N Engl J Med 2013;369:819-29.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9450-48] Benson MD, Kluve-Beckerman B, Zeldenrust SR, et al. Targeted suppression of an amyloidogenic transthyretin with antisense oligonucleotides. Muscle Nerve 2006;33:609-18.

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9451-49] Benson MD, Smith RA, Hung G, et al. Suppression of choroid plexus transthyretin levels by antisense oligonucleotide treatment. Amyloid 2010;17:43-9.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

@@ שורה 1: / שורה 1: @@
-{{ערך בבדיקה}}
 {{מחלה
 |תמונה=
 |כיתוב תמונה=
 |שם עברי= עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית
-|שם לועזי=  Familial amyloid polyneuropathy
+|שם לועזי=  Familial Amyloid Polyneuropathy
-|שמות נוספים=עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הנגרמת על ידי שקיעת סיבי טראנסטירטין (attr)
+|שמות נוספים=עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הנגרמת על ידי שקיעת סיבי טרנסתירטין (ATTR)
 |ICD-10=
 |ICD-9=
@@ שורה 14: / שורה 12: @@
 }}
 {{הרחבה|עמילואידוזיס}}
-עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית (FAP,{{כ}}  Familial amyloid polyneuropathy), הידועה גם כעמילואידוזיס של טראנסטירטין ATTR {{כ}}(Transthyretin amyloidosis), היא מחלה תורשתית, אוטוזומלית דומיננטית, נדירה וקטלנית, המאופיינת בפגיעה קשה המתקדמת לאיטה במערכת העצבים הפריפרית באנשים צעירים{{הערה|שם=הערה1|Ando Y, NakamuraM, Araki S.Transthyretin-related familial amyloidotic polyneu-ropathy.Arch Neurol 2005;62:1057-62.}}. המחלה נגרמת משקיעת סיבי עמילואיד מיקרוסקופיים המורכבים מטראנסטירטין (TTR) ברקמות הגוף. TTR הינו חלבון נסיוב, המיוצר בעיקר בכבד ונמצא באופן נורמאלי במחזור הדם כטטראמר. מוטציות בגן TTR-n גורמות לייצור חלבון TTR לא יציב ולהיפרדות מזורזת של מבנה הטטרמר למונומרים. התנתקותם של מונומרים ממבנה הטטראמר עשויה לגרום לקיפול שגוי של המונומרים, וכתוצאה מכך להיווצרות סיבי עמילואיד, שקיעתם ברקמות הגוף השונות והתפתחות עמילואידוזיס{{הערה|שם=הערה2|Saraiva MJ, Birken S, Costa PP, Goodman DS. Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin). J Clin Invest 1984;74:104-19.}}. לרוב המחלה עוברת בתורשה, ועל-כן המחלה הינה משפחתית. יש לציין שגם באנשים ללא מוטציות בחלבון TTR תיתכן שקיעה של חלבון TTR (תקין) לאורך השנים, ויצירת עמילואיד כתוצאה מכך. עמילואידוזיס זה בא לידי ביטוי רק בזקנה הנגרמת על ידו ונקרא עמילואידוזיס של זקנה (senile/age related systemic amyloidosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG, 3rd. Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin. Proc Natl Acad Sci U 5 A 1990;87:2843-5.}}.
+[[עמילואידוזיס - Amyloidosis|עמילואידוזיס]] נוירופתית משפחתית (FAP,{{כ}}  Familial Amyloid Polyneuropathy), הידועה גם כעמילואידוזיס של [[טרנסתירטין]] - (ATTR{{כ}}, Transthyretin Amyloidosis), היא מחלה תורשתית, אוטוזומלית שולטנית (Autosomal dominant), נדירה וקטלנית, המאופיינת בפגיעה קשה המתקדמת לאיטה במערכת העצבים ההיקפית (Peripheral), וכן במערכות גוף אחרות, בקרב אנשים צעירים{{הערה|שם=הערה1|Ando Y, NakamuraM, Araki S.Transthyretin-related familial amyloidotic polyneu-ropathy.Arch Neurol 2005;62:1057-62.}}. המחלה נפוצה בעיקר באיזורים אנדמים, אך אובחנו גם מקרים פזורים (Sporadic) בכל העולם, כולל בארץ. המחלה נגרמת משקיעת סיבי עמילואיד מיקרוסקופיים המורכבים מטרנסתירטין (TTR{{כ}}, Transthyretin) ברקמות הגוף. טרנסתירטין הינו חלבון נסיוב, המיוצר בעיקר בכבד ונמצא באופן נורמאלי במחזור הדם כטטראמר (Tetramer). תשניות (Mutations) בגן TTR-n גורמות לייצור חלבון טרנסתירטין לא יציב ולהיפרדות מזורזת של מבנה הטטראמר למונומרים (Monomers). התנתקותם של מונומרים ממבנה הטטראמר עשויה לגרום לקיפול שגוי של המונומרים, וכתוצאה מכך להיווצרות סיבי עמילואיד, שקיעתם ברקמות הגוף השונות והתפתחות עמילואידוזיס{{הערה|שם=הערה2|Saraiva MJ, Birken S, Costa PP, Goodman DS. Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin). J Clin Invest 1984;74:104-19.}}.
+לרוב המחלה עוברת בתורשה, ועל-כן המחלה הינה משפחתית. יש לציין שגם באנשים ללא תשניות בחלבון טרנסתירטין תיתכן שקיעה של חלבון טרנסתירטין (תקין) לאורך השנים, ויצירת עמילואיד כתוצאה מכך. עמילואידוזיס זה בא לידי ביטוי רק בזקנה הנגרמת על ידו ונקרא [[עמילואידוזיס של זקנה]] (Senile/age related systemic amyloidosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה3|Westermark P, Sletten K, Johansson B, Cornwell GG, 3rd. Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin. Proc Natl Acad Sci U 5 A 1990;87:2843-5.}}.
 == אפידמיולוגיה ==
-ב-1952 תיאר הנוירולוג הפורטוגזי אנדרייד (Mario Corino da Costa Andrade) קבוצת משפחות בכפר פורטוגזי, שכבר מגיל צעיר סבלו מתסמינים נוירולוגיים חריגים{{הערה|שם=הערה4|AndradeC. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain 1952;75:408-27.}}. אנדרייד גם זיהה את שקיעת העמילואיד כגורם למחלה בחולים אלו. לכן, לעיתים אף נקראת המחלה FAP על שמו. בהמשך התגלו ריכוזים גדולים נוספים של חולים במחלה גם בסקנדינביה {{הערה|שם=הערה5|Nilsson SE, Floderus 5. Nine Cases of Hereditary and Non-Hereditary Periodic Diseases. Acta Med Scand 1964;175:341-6.}} {{הערה|שם=הערה6|Bergman F, Warmenius S. Familial perireticular amyloidosis in a Swedish family. Am J Med 1968;45:601-6.}} וביפן{{הערה|שם=הערה7|Araki S, Mawatari S, Ohta M, Nakajima A, Kuroiwa Y. Polyneuritic amyloidosis in a Japanese family. Arch Neurol 1968;18:593-602.}}, בהבדל, שבחולים מאזורים אלו התפרצות המחלה קורית לרוב בגיל מאוחר יותר{{הערה|שם=הערה8|Thomas PK. Genetic factors in amyloidosis. J Med Genet 1975;12:317-26.}}. בתחילה רווחה הדעה כי המחלה מוגבלת לאיזורים אנדמים בודדים, אך ההתפתחויות באבחון הגנטי והביוכימי של המחלה הראו כי המחלה נפוצה בכל העולם{{הערה|שם=הערה1}}. בישראל תוארו כ-10 חולים, שלחלקם יש קשר משפחתי{{הערה|שם=הערה9|Leibou L, Frand J, Sadeh M, etal. Clinical and genetic finding; in eight Israeli patients with transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy. Isr Med Assoc J 2012;14:662-5.}}. בשנות השמונים התגלתה מוטצית Val30Met בגן ה-TTR{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}, והיא המוטציה העיקרית במחלה, המביאה ליצירת החלבון הפגום ושקיעת העמילואיד. בהמשך התגלו מוטציות נוספות, שהביאו לאפיון תסמונות אופייניות נוספות של FAP{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Connors LH, Urn A, ProkaevaT, RoskensVA,C05telloCE. Tabulation of human transthyretin (TTR] variants, 2003. Amyloid 2003;10:160-84.}}.
+ב-1952 תיאר הנוירולוג הפורטוגזי אנדרייד (Mario Corino da Costa Andrade) קבוצת משפחות בכפר פורטוגזי, שכבר מגיל צעיר סבלו מתסמינים נוירולוגיים חריגים{{הערה|שם=הערה4|AndradeC. A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain 1952;75:408-27.}}. אנדרייד גם זיהה את שקיעת העמילואיד כגורם למחלה בחולים אלו. לכן, לעיתים אף נקראת המחלה על שמו. בהמשך התגלו ריכוזים גדולים נוספים של חולים במחלה גם בסקנדינביה {{הערה|שם=הערה5|Nilsson SE, Floderus 5. Nine Cases of Hereditary and Non-Hereditary Periodic Diseases. Acta Med Scand 1964;175:341-6.}} {{הערה|שם=הערה6|Bergman F, Warmenius S. Familial perireticular amyloidosis in a Swedish family. Am J Med 1968;45:601-6.}} וביפן{{הערה|שם=הערה7|Araki S, Mawatari S, Ohta M, Nakajima A, Kuroiwa Y. Polyneuritic amyloidosis in a Japanese family. Arch Neurol 1968;18:593-602.}}, בהבדל, שבחולים מאזורים אלו התפרצות המחלה קורית לרוב בגיל מאוחר יותר{{הערה|שם=הערה8|Thomas PK. Genetic factors in amyloidosis. J Med Genet 1975;12:317-26.}}. בתחילה רווחה הדעה כי המחלה מוגבלת לאיזורים אנדמים בודדים, אך ההתפתחויות באבחון הגנטי והביוכימי של המחלה הראו כי המחלה נפוצה בכל העולם{{הערה|שם=הערה1}}. בישראל תוארו כ-10 חולים, שלחלקם יש קשר משפחתי{{הערה|שם=הערה9|Leibou L, Frand J, Sadeh M, etal. Clinical and genetic finding; in eight Israeli patients with transthyretin-associated familial amyloid polyneuropathy. Isr Med Assoc J 2012;14:662-5.}}. בשנות השמונים התגלתה תשנית Val30Met בגן ה-TTR{{כ}}{{הערה|שם=הערה2}}, והיא התשנית העיקרית במחלה, המביאה ליצירת החלבון הפגום ושקיעת העמילואיד. בהמשך התגלו תשניות נוספות, שהביאו לאפיון תסמונות אופייניות נוספות של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|Connors LH, Urn A, ProkaevaT, RoskensVA,C05telloCE. Tabulation of human transthyretin (TTR] variants, 2003. Amyloid 2003;10:160-84.}}.
 == אטיולוגיה ==
-חלבון ה-TTR, או בשמו הישן פרה-אלבומין, הינו חלבון הובלה (transporter protein), הבנוי מ-147 חומצות אמיניות (כ-55KD). הוא מיוצר ע"י הכבד והכורואיד פלקסוס ומופרש אל הנסיוב או אל נוזל חוט השדרה בהתאמה. TTR הינו החלבון העיקרי המוביל thyretin) T4) בנסיוב, ומכאן שמו{{הערה|שם=הערה11|Ingbar SH. Observations concerning the binding of thyroid hormones by human serum prealbumin. J Clin Invest 1963;42:143-60.}}. בנוסף, יש לו תפקיד חשוב בהובלת רטינול ([[ויטמין A]]){{כ}}{{הערה|שם=הערה12|Alvsaker JO, Haugli FB, Laland SG. The presence of vitamin A in human trypto-phan-rich prealbumin. Biochem J 1967;102:362-6.}}. רמתו הנורמלית בדם הינה כ-20 מ"ג/ד"ל, ובשל מחצית החיים הקצרה של החלבון (כיומיים וחצי), רמתו בדם משקפת את מצב רמה התזונה של הגוף{{הערה|שם=הערה13|Shenkin A. Serum prealbumin: Is it a marker of nutritional status or of risk of malnutrition? Clin Chem 2006;52:2177-9.}}.
+חלבון הטרנסתירטין, או בשמו הישן פראלבומין, הינו חלבון הובלה (Transporter protein), הבנוי מ-147 חומצות אמיניות (כ-55KD). הוא מיוצר על-ידי הכבד ומקלעת הדמים (Choroid plexus) ומופרש אל הנסיוב או אל נוזל חוט השדרה בהתאמה. טרנסתירטין הינו החלבון העיקרי המוביל [[T4]]{{כ}} (Thyroxine) בנסיוב, ומכאן שמו{{הערה|שם=הערה11|Ingbar SH. Observations concerning the binding of thyroid hormones by human serum prealbumin. J Clin Invest 1963;42:143-60.}}. בנוסף, יש לו תפקיד חשוב בהובלת [[ויטמין A]] {{כ}}(Retinol) {{הערה|שם=הערה12|Alvsaker JO, Haugli FB, Laland SG. The presence of vitamin A in human trypto-phan-rich prealbumin. Biochem J 1967;102:362-6.}}. רמתו הנורמלית בדם הינה כ-20 מ"ג/ד"ל (מיליגרם/דציליטר), ובשל מחצית החיים הקצרה של החלבון (כיומיים וחצי), רמתו בדם משקפת את מצב רמה התזונה של הגוף{{הערה|שם=הערה13|Shenkin A. Serum prealbumin: Is it a marker of nutritional status or of risk of malnutrition? Clin Chem 2006;52:2177-9.}}.
-למונומר ה-TTR, יחידת המבנה הבסיסית של החלבון, יש מבנה מישורי בצורת beta sheet. שני מונומרים מתחברים ביניהם בקצוותיהם ליצירת דימר, בעל מבנה שטוח ורחב. בהמשך, שני דימרים מתחברים עם שני דימרים נוספים דרך המישור השטוח, אך קשר זה הינו רופף יותר ומהווה את השלב הראשון בפירוק הטטראמר{{הערה|שם=הערה14|Blake CC, GeisowMJ, OatleySJ, Rerat B, Rerat C. Structure of prealbumin: secondary, tertiary and quaternary interactions determined by Fourier refinement at 1.8 A.J Mol Biol 1978;121:339-56.}} , {{הערה|שם=הערה15|Blake CC, GeisowMJ, Swan ID, Rerat C, Rerat B. Structure of human plasma preal-bumin at 2-5 A resolution. A preliminary report on the polypeptide chain conformation, quaternary structure and thyroxine binding. J Mol Biol 1974;88:1-12.}}. פירוק הטטראמר קורה באופן טבעי בגוף בקצב איטי וגורם ליצירת אגרגטים לא תקינים של החלבון. תהליך טבעי זה קורה בעיקר בעמילואידוזיס של הגיל המבוגר{{הערה|שם=הערה3}}. מוטציות שונות בחלבון TTR גורמות להחשת תהליך ההפרדה, יצירה מואצת של עמילואיד והתפתחות עמילואידוזיס. גם בחלבון התקין וגם בחלבון המוטנטי, תהליך יצירת סיבי העמלואיד אינו מתרחש אלא רק לאחר פירוק הטטראמר, ומשום כך שלב פירוק הטטראמר נחשב כשלב החשוב, קובע הקצב של יצירת העמילואיד{{הערה|שם=הערה16|KlabundeT, Petrassi HM, Oza VB, Raman P, Kelly JW, Sacchettini JC. Rational design of potent human transthyretin amyloid disease inhibitors. Nat Struct Biol 2000;7:312-21.}}.
+למונומר הטרנסתירטין, יחידת המבנה הבסיסית של החלבון, יש מבנה מישורי בצורת Beta (β) sheet. שני מונומרים מתחברים ביניהם בקצוותיהם ליצירת דימר בעל מבנה שטוח ורחב. בהמשך, שני דימרים מתחברים עם שני דימרים נוספים דרך המישור השטוח, אך קשר זה הינו רופף יותר ומהווה את השלב הראשון בפירוק הטטראמר{{הערה|שם=הערה14|Blake CC, GeisowMJ, OatleySJ, Rerat B, Rerat C. Structure of prealbumin: secondary, tertiary and quaternary interactions determined by Fourier refinement at 1.8 A.J Mol Biol 1978;121:339-56.}} , {{הערה|שם=הערה15|Blake CC, GeisowMJ, Swan ID, Rerat C, Rerat B. Structure of human plasma preal-bumin at 2-5 A resolution. A preliminary report on the polypeptide chain conformation, quaternary structure and thyroxine binding. J Mol Biol 1974;88:1-12.}}. פירוק הטטראמר קורה באופן טבעי בגוף בקצב איטי וגורם ליצירת תלכידים (Aggregates) לא תקינים של החלבון. תהליך טבעי זה קורה בעיקר בעמילואידוזיס של הגיל המבוגר{{הערה|שם=הערה3}}. תשניות שונות בחלבון טרנסתירטין גורמות להחשת תהליך ההפרדה, יצירה מואצת של עמילואיד והתפתחות עמילואידוזיס. גם בחלבון התקין וגם בחלבון התשניתי (Mutant), תהליך יצירת סיבי העמילואיד אינו מתרחש אלא רק לאחר פירוק הטטראמר, ומשום כך שלב פירוק הטטראמר נחשב כשלב החשוב, קובע הקצב, של יצירת העמילואיד{{הערה|שם=הערה16|KlabundeT, Petrassi HM, Oza VB, Raman P, Kelly JW, Sacchettini JC. Rational design of potent human transthyretin amyloid disease inhibitors. Nat Struct Biol 2000;7:312-21.}}.
-===גנטיקה===
+;תורשה של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית
-ההורשה של עמילואידוזיס משפחתית הינה אוטוזומלית דומיננטית, אך החדירות משתנה מאוד בקרב אוכלוסיות שונות. כיום ידועות כ-120 מוטציות בגן ה- TTR. החשובה שבהן, Val30Met גורמת לנוירופתיה היקפית והיא זו המצויייה באיזורים האנדמים בשוודיה ובצפון פורטוגל. באיזורים אלה ישנה שכיחות גבוהה של המוטציה (עד כ-4%), אך בעוד שבפורטוגל ישנה חדירות של כ-80% עד גיל 50, הרי שבשוודיה החדירות היא כ-11% עד גיל 50. משום כך, מחלקים את מחלת העמילואידוזיס המשפחתית להסתמנות מוקדמת (early onset) ולהסתמנות מאוחרת (late onset). בפורטוגל, ברזיל ואיזורים מסויימים ביפן ההסתמנות היא מוקדמת, ואילו בשוודיה, איטליה, צרפת, בריטניה, וברוב איזורי יפן ההסתמנות היא בד"כ מאוחרת{{הערה|שם=הערה17|Adams D. Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy. Ther Adv Neurol Disord 2013,6:129-39.}}. מוטציה חשובה אחרת, Val1221le, הנמצאת אצל כ-3.5% אפרו-אמריקאים, גורמת ל[[קרדיומיופתיה]] ללא פגיעה עצבית בולטת{{הערה|שם=הערה18|Ruberg FL, Berk JL Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation 2012;126:1286-300.}}. באופן דומה למתאם הקליני-גנטי שלעיל, למוטציות שונות בחלבון TTR ישנה בד"כ הסתמנות אופיינית, היכולה לערב מערכות שונות בגוף, כולל מערכת העצבים ההיקפית, מערכת העיכול, כליות, כבד, לב ועוד{{הערה|שם=הערה10}}. יחד עם זאת, מוטציה אחת יכולה לגרום להסתמנויות שונות, אפילו בקרב אותה משפחה{{הערה|שם=הערה19|Ando Y, CoelhoT, Berk JL, etal. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis 2013:8:31.}}.
+ההורשה של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הינה אוטוזומלית שולטנית, אך החדירות משתנה מאוד בקרב אוכלוסיות שונות. כיום ידועות כ-120 תשניות בגן ה-TTR. החשובה שבהן, Val30Met גורמת ל[[נוירופתיה היקפית]] והיא זו המצוייה באיזורים האנדמים בשוודיה ובצפון פורטוגל. באיזורים אלה ישנה שכיחות גבוהה של התשנית (עד כ-4%), אך בעוד שבפורטוגל ישנה חדירות של כ-80% עד גיל 50, הרי שבשוודיה החדירות היא כ-11% עד גיל 50. משום כך, מחלקים את מחלת העמילואידוזיס הנוירופתית המשפחתית להסתמנות מוקדמת (Early onset) ולהסתמנות מאוחרת (Late onset). בפורטוגל, ברזיל ואיזורים מסויימים ביפן ההסתמנות היא מוקדמת, ואילו בשוודיה, איטליה, צרפת, בריטניה, וברוב איזורי יפן ההסתמנות היא בדרך-כלל מאוחרת{{הערה|שם=הערה17|Adams D. Recent advances in the treatment of familial amyloid polyneuropathy. Ther Adv Neurol Disord 2013,6:129-39.}}. תשנית חשובה אחרת, Val1221le, הנמצאת בקרב 3.5% מהאפרו-אמריקאים, גורמת ל[[קרדיומיופטיה|קרדיומיופתיה]] ללא פגיעה עצבית בולטת{{הערה|שם=הערה18|Ruberg FL, Berk JL Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation 2012;126:1286-300.}}. באופן דומה למתאם הקליני-גנטי, לתשניות שונות בחלבון טרנסתירטין ישנה בדרך-כלל הסתמנות אופיינית, היכולה לערב מערכות שונות בגוף, כולל מערכת העצבים ההיקפית, [[מערכת העיכול]], כליות, כבד, לב ועוד{{הערה|שם=הערה10}}. יחד עם זאת, תשנית אחת יכולה לגרום להסתמנויות שונות, אפילו בקרב אותה משפחה{{הערה|שם=הערה19|Ando Y, CoelhoT, Berk JL, etal. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet J Rare Dis 2013:8:31.}}.
 ==קליניקה==
-עמילואידוזיס משפחתית מאופיינת בעיקר בנוירופתיה היקפית, אך יכולה לערב מערכות אחרות כגון מערכת העיכול, ולגרום לקרדיומיופתיה, אבנים בכליות ועוד. בקרב חולים עם מוטציה מסוג Val30Met הסימפטומים הקלינים משתנים על פי האיזור הגאוגרפי. באיזורים האנדמים המחלה מופיעה בגיל צעיר יותר, והפגיעה הנוירולוגית קשה, עם פגיעה במערכת העצבים האוטונומית בשלב מוקדם של המחלה. לעומת זאת, באיזורים לא אנדמים, המחלה מופיעה בגיל מאוחר יותר, פוגעת בעיקר בגברים, והפגיעה האוטונומית היא קלה יחסית{{הערה|שם=הערה20|Koike H, Ando Y, Ueda M, etal. Distinct characteristics of amyloid deposits in early-and late-onset transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Sci 2009;287:178-84.}} , {{הערה|שם=הערה21|Koike H.Misu K, SugiuraM,etal. Pathology of early- vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2004;63:129-38.}} , {{הערה|שם=הערה22|Koike H, Tanaka F, Hashimoto R, etal. Natural history of transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: analysis of late-onset cases from non-endemic areas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:152-8.}}. משך המחלה מהופעת הסימפטומים הראשונים ועד המוות הוא כ־10 שנים בממוצע, אך משתנה בהתאם למוטציה, לאיזור האנדמי לסימפטומים ולגורמים אחרים.
+עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מאופיינת בעיקר בנוירופתיה היקפית, אך יכולה לערב מערכות אחרות כגון מערכת העיכול, וכן לגרום לקרדיומיופתיה, [[אבנים בדרכי השתן - Urolithiasis|אבנים בכליות]] ועוד. בקרב חולים עם תשנית מסוג Val30Met התסמינים הקלינים משתנים על פי האיזור הגאוגרפי. באיזורים האנדמים המחלה מופיעה בגיל צעיר יותר, והפגיעה הנוירולוגית קשה, עם פגיעה במערכת העצבים האוטונומית בשלב מוקדם של המחלה. לעומת זאת, באיזורים לא אנדמים, המחלה מופיעה בגיל מאוחר יותר, פוגעת בעיקר בגברים, והפגיעה האוטונומית היא קלה יחסית{{הערה|שם=הערה20|Koike H, Ando Y, Ueda M, etal. Distinct characteristics of amyloid deposits in early-and late-onset transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy. J Neurol Sci 2009;287:178-84.}} , {{הערה|שם=הערה21|Koike H.Misu K, SugiuraM,etal. Pathology of early- vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2004;63:129-38.}} , {{הערה|שם=הערה22|Koike H, Tanaka F, Hashimoto R, etal. Natural history of transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy: analysis of late-onset cases from non-endemic areas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:152-8.}}.
+הנוירופתיה בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מושפעת מאורך וקוטר העצב ההיקפי הפגוע, כאשר עצבים ארוכים ודקים יפגעו תחילה. לפיכך, התלונות הראשונות מופיעות בגפיים התחתונות, והן כוללות לרוב [[נימול]] ו[[כאב נוירופתי|כאב]] ספונטני, משני לפגיעה בעצבים הדקים. בשלב הזה ישנה פגיעה בתחושת כאב וטמפרטורה, אך תנועתיות ותחושה שטחית ופרופריוצפטיבית (Proprioception) בדרך-כלל שמורים. לאחר מספר חודשים, החסר הנוירולוגי מתפשט כלפי מעלה, אל מעל הברך, ובשלב הזה כבר מתחילה חולשה ופגיעה בתחושה השטחית בגפיים התחתונות, המתפשטת כלפי מעלה. החולה מתקשה בהליכה ובשמירה על שיווי משקל, ועם הזמן אינו מסוגל להתנייע כלל{{הערה|שם=הערה19}}. בשלב הזה בדרך-כלל מופיעה גם פגיעה אוטונומית, [[ירידה בלתי רצונית במשקל – Unintentional weight loss|ירידה במשקל]] ודלדול שרירים. הפגיעה האוטונומית כוללת יובש בעור, [[פגיעה בתפקוד מיני]], הפרעה במערכת העיכול, [[תת-לחץ דם בעמידה]] (Orthostatic hypotension) ו[[שלפוחית רגיזה]]{{הערה|שם=הערה19}}. חלק גדול מהחולים סובלים מ[[תסמונת מנהרת שורש כף היד]] (Carpal tunnel syndrome), שאינה משתפרת לאחר ניתוח. בשלבים מאוחרים של עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, בחולים עם התשנית Val30Met, תיתכן מעורבות לפטומנינגיאלית (Leptomeningial), [[אירוע מוח|אוטמים]] ו[[דימום מוחי|דימומים מוחיים]], [[הִידְרוֹקַן הָרֹאשׁ]] (Hydrocephalus), [[שיגשון]] (Ataxia), שיתוק, [[פרכוסים]] ו[[שיטיון]] (דמנציה){{הערה|שם=הערה23|Benson MD, Kincaid JC.The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007:36:411 -23.}} , {{הערה|שם=הערה24|Benson MD. Pathogenesis of transthyretin amyloidosis. Amyloid 2012;! 9 Suppl 1:14-5.}}.
-הנוירופתיה בעמילואידוזיס משפחתית מושפעת מאורך וקוטר העצב הפריפרי הפגוע, כאשר עצבים ארוכים ודקים יפגעו תחילה. לפיכך, התלונות הראשונות מופיעות בגפיים התחתונות, והן כוללות לרוב נימול וכאב ספונטני, משני לפגיעה בעצבים הדקים. בשלב הזה ישנה פגיעה בתחושת כאב וטמפרטורה, אך תנועתיות ותחושה שטחית ופרופריוצפטיבית בד"כ שמורים. לאחר מספר חודשים, החסר הנוירולוגי מתפשט כלפי מעלה, אל מעל הברך, ובשלב הזה כבר מתחילה חולשה ופגיעה בתחושה השטחית בגפיים התחתונות, המתפשטת כלפי מעלה. החולה מתקשה בהליכה ובשמירה על שיווי משקל, ועם הזמן אינו מסוגל להתנייע כלל{{הערה|שם=הערה19}}. בשלב הזה בד"כ מופיעה גם פגיעה אוטונומית, ירידה במשקל ודלדול שרירים. הפגיעה האוטונומית כוללת יובש בעור, פגיעה בתפקוד מיני, הפרעה במערכת העיכול, תת-לחץ דם אורטוסטטי, ו[[שלפוחית רגיזה]]{{הערה|שם=הערה19}}, חלק גדול מהחולים סובלים מ- carpal tunnel syndrome, שאינה משתפרת לאחר ניתוח. בשלבים מאוחרים של עמילואדוזיס משפחתית, בחולים עם המוטציה Val30Met, תיתכן מעורבות לפטומנינגיאלית, אוטמים ודימומים מוחיים, [[הידרוצפלוס]], אטקסיה, שיתוק, פרכוסים ודמנציה{{הערה|שם=הערה23|Benson MD, Kincaid JC.The molecular biology and clinical features of amyloid neuropathy. Muscle Nerve 2007:36:411 -23.}} , {{הערה|שם=הערה24|Benson MD. Pathogenesis of transthyretin amyloidosis. Amyloid 2012;! 9 Suppl 1:14-5.}}.
+הפגיעה בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית אינה מוגבלת למערכת העצבים. בחלק גדול מהתשניות מופיעה פגיעה לבבית, במקביל לפגיעה העצבית, בשל הסננת עמילואיד ברקמות השונות של הלב{{הערה|שם=הערה25|Rapezzi C, Quarta CC, Riva L, et al. Transthyretin-related amyloidosesand the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol 2010;7:398-408.}}. הפגיעה תהיה בדרך-כלל במערכת ההולכה, לרוב [[חסם צרור הולכה שמאלי]] (BBB, {{כ}}Bundle Branch Block), ולעיתים קרובות [[חסם עלייתי-חדרי]] [block {{כ}}(Atrio-Ventricular){{כ}} AV] או [[חסם בין הסינוס לעליה]] (Sinoatrial block). הסננת העמילואיד גורמת לעיבוי המחיצה (Septum) ודפנות החדרים, ולהתהוות קרדיומיופתיה. הקרדיומיופתיה הינה [[קרדיומיופטיה היפרטרופית|היפרטרופית]] עם מרכיב חסימתי (Restrictive), אם כי פגיעה חסימתית מופיעה בדרך-כלל רק בשלבים מאוחרים של המחלה. ההתכווצות ההיקפית של הלב בדרך-כלל שמורה, אך ישנה פגיעה בהתכווצות אורכית. עם זאת, מקטע הפליטה (Ejection fraction) לא נפגע באופן משמעותי{{הערה|שם=הערה25}}. תיתכן פגיעה במסתמי הלב, הגורמת לעיבוי המסתם ול[[אי-ספיקה מסתמית]], למרות שבדרך-כלל מדובר באי-ספיקה קלה יחסית{{הערה|שם=הערה19}}.
-כאמור, הפגיעה בעמילואדוזיס משפחתית אינה מוגבלת למערכת העצבים. בחלק גדול מהמוטציות מופיעה פגיעה לבבית, במקביל לפגיעה העצבית, בשל הסננת עמילואיד ברקמות השונות של הלב{{הערה|שם=הערה25|Rapezzi C, Quarta CC, Riva L, et al. Transthyretin-related amyloidosesand the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol 2010;7:398-408.}}. הפגיעה תהיה בד"כ במערכת ההולכה, לרוב חסימה באחד מענפי ההולכה של חדר שמאל (bundle branch block), ולעיתים קרובות חסימה בין החדר והעליה (AV block) או בין הסינוס לעליה (sinoatrial block). הסננת העמילואיד גורמת לעיבוי הספטום ודפנות החדרים, ולהתהוות קרדיומיופתיה. הקרדיומיופתיה הינה היפרטרופית עם מרכיב רסטריקטיבי, אם כי פגיעה רסטריקטיבית מופיעה בד"כ רק בשלבים מאוחרים של המחלה. ההתכווצות ההיקפית של הלב בד"כ שמורה, אך ישנה פגיעה בהתכווצות אורכית. עם זאת, ה- Ejection Fraction לא נפגע באופן משמעותי{{הערה|שם=הערה25}}. תיתכן פגיעה במסתמי הלב, הגורמת לעיבוי המסתם ולאי-ספיקה מסתמית, למרות שבד"כ מדובר באי-ספיקה קלה יחסית{{הערה|שם=הערה19}}.
+מלבד מערכת העצבים והלב, תיתכן פגיעה במערכות אחרות בגוף. לעיתים מופיעה [[אנמיה]] משנית לרמות נמוכות של [[אריתרופויאטין]] {{הערה|שם=הערה26|Beirao I, Lobato L, Costa PM, etal. Kidney and anemia in familial amyloidosis type I. Kidney Int 2004;66:2004-9.}}. פגיעה עינית נפוצה והיא כוללת יובש עיני, עכירות בזגוגית העין, [[גלאוקומה (ברקית) - Glaucoma|ברקית]] (Glaucoma) והפרעות בתפקוד האישון{{הערה|שם=הערה27|Ando E, Ando Y, Okamura R, Uchino M, Ando M, Negi A. Ocular manifestations of familial amyloidotic polyneuropathy type I: long-term follow up. Br J Ophthalmol 1997;81:295-8.}}. כמו כן, בשל הפגיעה העצבית, החולים סובלים מפגיעה עצבית במפרק (Neuroarthropathy) - [[מפרק שרקו]] (Charcot's joint){{כ}}{{הערה|שם=הערה20}}. לעיתים מופיעה צרידות, רגישות לקור, ירידה בחום הגוף ותלונות אחרות שהן משניות לפגיעה העצבית האוטונומית. המוות בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית נגרם בדרך-כלל עקב [[כיחשון]] (Cachexia) קשה וחשיפה לזיהומים. באופן מפתיע, פגיעה כלייתית בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית היא נדירה{{הערה|שם=הערה19}}.
-מלבד מערכת העצבים והלב, תיתכן פגיעה במערכות אחרות בגוף. לעיתים מופיעה אנמיה משנית לרמות נמוכות של [[אריתרופויאטין]]{{הערה|שם=הערה26|Beirao I, Lobato L, Costa PM, etal. Kidney and anemia in familial amyloidosis type I. Kidney Int 2004;66:2004-9.}}. פגיעה עינית נפוצה והיא כוללת יובש עיני, עכירות בזגוגית העין, [[גלאוקומה]] והפרעות בתפקוד האישון{{הערה|שם=הערה27|Ando E, Ando Y, Okamura R, Uchino M, Ando M, Negi A. Ocular manifestations of familial amyloidotic polyneuropathy type I: long-term follow up. Br J Ophthalmol 1997;81:295-8.}}. כמו כן, בשל הפגיעה העצבית, החולים סובלים מנוירו-ארטרופתיה - Charcot's joint{{כ}}{{הערה|שם=הערה20}}. לעיתים מופיעה צרידות, רגישות לקור, ירידה בחום הגוף ותלונות אחרות שהן משניות לפגיעה העצבית האוטונומית. המוות בחולי עמילואידוזיס משפחתית נגרם בד"כ עקב קכקסיה קשה וחשיפה לזיהומים. באופן מפתיע, פגיעה כלייתית בחולי עמילואידוזיס משפחתית היא נדירה{{הערה|שם=הערה19}}.
+;דירוג חומרת המחלה
-אם כי קיימות מספר שיטות לדרג את תומרת המחלה, מקובל להשתמש בדירוג המתבסס על ניידות החולה{{הערה|שם=הערה17}}. בדרגה 1 קיימת פגיעה נוירולוגית המוגבלת לגפיים התחתונות, והחולה מסוגל להתהלך ללא עזרה. בדרגה 2 הפגיעה היא קשה יותר והחולה אינו מסוגל להתהלך בכוחות עצמו, אם כי הוא עדיין מסוגל להתהלך עם עזרה. בדרגה 3 החולה כבר אינו מסוגל להתהלך כלל, והוא מרותק למיטה או שנזקק לכיסא גלגלים על מנת להתנייד{{הערה|שם=הערה28|Coutinho P, Martins da Silva, A., Lopes Lima, J. and Resende Barbosa, A. Forty years of experience with type I amyloid neuropathy. Review of 483 cases. In: Glenner G, Costa, P. and de Freitas, A., editor. Amyloid and Amyloidosis; 1980; Amsterdam: Execerpta Medica; 1980. p. 88-98.}}.
+קיימות מספר שיטות לדרג את חומרת המחלה, אך מקובל להשתמש בדירוג המתבסס על ניידות החולה{{הערה|שם=הערה17}}:
+* דרגה 1 -  קיימת פגיעה נוירולוגית המוגבלת לגפיים התחתונות, והחולה מסוגל להתהלך ללא עזרה
+* דרגה 2 - הפגיעה היא קשה יותר והחולה אינו מסוגל להתהלך בכוחות עצמו, אם כי הוא עדיין מסוגל להתהלך עם עזרה
+* דרגה 3 - החולה כבר אינו מסוגל להתהלך כלל, והוא מרותק למיטה או שנזקק לכיסא גלגלים על מנת להתנייד{{הערה|שם=הערה28|Coutinho P, Martins da Silva, A., Lopes Lima, J. and Resende Barbosa, A. Forty years of experience with type I amyloid neuropathy. Review of 483 cases. In: Glenner G, Costa, P. and de Freitas, A., editor. Amyloid and Amyloidosis; 1980; Amsterdam: Execerpta Medica; 1980. p. 88-98.}}
 ==אבחנה==
-כאשר ישנו רקע משפחתי או באיזורים אנדמים, המודעות למחלה היא גבוהה, והמחלה מאובחנת במהירות. לעומת זאת, במקרים ספורדים רבים, ובעיקר במקרים בהם ההסתמנות לא אופיינית או מוגבלת ללב, לוקח זמן רב עד אשר מגיעים לאבחנה, אם בכלל{{הערה|שם=הערה19}}. משום כך, אבחנה מצריכה עירנות של הרופא ואנמנזה מקיפה. תלונות אשר צריכות להעלות חשד כוללות: סיפור משפחתי של נוירופתיה או קרדיומיופתיה, כאבים נוירופתים לא מוסברים, carpal tunnel syndrome ללא גורם ברור, בעיקר אם הוא דו צדדי, קרדיומיופתיה רסטריקטיבית, הפרעת הולכה לא מוסברת, עכירות בזגוגית העין, הפרעה אוטונומית לא מוסברת - פגיעה במוטיליות של מערכה העיכול, פגיעה בתפקוד מיני, שלפוחית רגיזה, תת-לחץ דם אורטוסטטי ועוד{{הערה|שם=הערה19}}.
+כאשר עולה חשד לעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, יש צורך בהערכה נוירולוגית מקיפה, הכוללת בדיקה נוירולוגית מלאה, [[רשמת שרירים חשמלית]]  (EMG, {{כ}}Electromyography) ותפקוד אוטונומי. הערכה לבבית צריכה לכלול [[רשמת לב חשמלית]] (ECG{{כ}}, Electrocardiogram) ובדיקת [[על-שמע של הלב]] (Cardiac echo), [[הולטר]] (Holter) ולעיתים גם [[הדמיה בתהודה מגנטית]] (MRI{{כ}}, Magnetic Resonance Imaging){{כ}}{{הערה|שם=הערה19}}.
-כאשר עולה חשד לעמילואידוזיס משפחתית, יש צורך בהערכה נוירולוגית מקיפה, הכוללת בדיקה נוירולוגית מלאה, EMG ותפקוד אוטונומי. הערכה קרדיאלית צריכה לכלול ECG ובדיקת אקו, הולטר ולעיתים גם MRI{{כ}}{{הערה|שם=הערה19}}.
-על מנת לאשר אבחנה של עמילואידוזיס יש צורך בביופסיה וצביעת אדום קונגו (Congo red), המדגימה את קיום משקע העמילואיד ע"י הדגמת שבירות כפולה באור מקוטב: צבע ירוק תפוח במישור אחד וצבע אדום במישור השני{{הערה|שם=הערה29|Wolman M. Polarized light microscopy as a tool of diagnostic pathology. J His-tochem Cytochem 1975;23:21-50.}}. ניתן לקחת דגימות ביופסיה מרקמות שונות כולל רקמת שומן בטני, רקמת עור, רקמת רירית ממערכת העיכול הנדגמת בבדיקה אנדוסקופית, רקמה ניתוחית במהלך ניתוח לטיפול ב-Carpal tunnel syndrome, ורקמה מהעצב הסוראלי{{הערה|שם=הערה19}}. הרגישות של ביופסיה אנדוסקופית ממערכת העיכול היא כ-30%-85%, אך בביופסיה מהעצב הסוראלי הרגישות נמוכה יותר, עקב שקיעה לא אחידה של העמילואיד לאורך העצב. בעזרה סימון נוגדנים ניתן לזהות אם העמילואיד הוא TTR, אך לא ניתן לדעת אם מדובר בחלבון תקין או פגום{{הערה|שם=הערה19}}. לנוכח תסמינים אופייניים, ביופסיה שלילית אינה שוללת את המחלה, ויש צורך להמשיך בבדיקות נוספות על מנת לשלול באופן ודאי.
+על מנת לאשר אבחנה של עמילואידוזיס יש צורך בביופסיה וצביעת אדום קונגו (Congo red), המדגימה את קיום משקע העמילואיד על-ידי הדגמת שבירות כפולה באור מקוטב: צבע ירוק תפוח במישור אחד וצבע אדום במישור השני{{הערה|שם=הערה29|Wolman M. Polarized light microscopy as a tool of diagnostic pathology. J His-tochem Cytochem 1975;23:21-50.}}. ניתן לקחת דגימות ביופסיה מרקמות שונות כולל רקמת שומן בטני, רקמת עור, רקמת רירית ממערכת העיכול הנדגמת בבדיקת שְקִיפַת פְּנים (Endoscopy), רקמה ניתוחית במהלך ניתוח לטיפול בתסמונת מנהרת שורש כף היד ורקמה מהעצב הסוראלי (Sural nerve){{הערה|שם=הערה19}}. הרגישות של ביופסיה של שְקִיפַת פְּנים ממערכת העיכול היא כ-30-85%, אך בביופסיה מהעצב הסוראלי הרגישות נמוכה יותר, עקב שקיעה לא אחידה של העמילואיד לאורך העצב. בעזרת סימון נוגדנים ניתן לזהות אם העמילואיד הוא טרנסתירטין, אך לא ניתן לדעת אם מדובר בחלבון תקין או פגום{{הערה|שם=הערה19}}. לנוכח תסמינים אופייניים, ביופסיה שלילית אינה שוללת את המחלה, ויש צורך להמשיך בבדיקות נוספות על מנת לשלול באופן ודאי.
-ניתן לגלות את סוג החלבון הפגום על יד מיצוי מרקמת הביופסיה וזיהויו בעזרת mass spectrometry{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|Kaplan B, Vidal R, Kumar A, GhisoJ, GalloG. Immunochemical microanalysis of amyloid proteins in fine-needle aspirates of abdominal fat. Am J Clin Pathol 1999;112:403-7.}}. בשיטה זו ניתן לזהות כ-90% ממקרי ATTR . עם זאת, הדרך הטובה ביותר לזיהוי המוטציה היא זיהוי גנטי, ע"י ריצוף הגן המקודד ל-TTR מתאי דם פריפריים. בדרך זו ניתן לאבחן מעל 99% ממקרי העמילואידוזיס המשפחתי.
+ניתן לגלות את סוג החלבון הפגום על יד מיצוי מרקמת הביופסיה וזיהויו בעזרת ספקטרומטר מסה (Mass spectrometry){{כ}}{{הערה|שם=הערה31|Kaplan B, Vidal R, Kumar A, GhisoJ, GalloG. Immunochemical microanalysis of amyloid proteins in fine-needle aspirates of abdominal fat. Am J Clin Pathol 1999;112:403-7.}}. בשיטה זו ניתן לזהות כ-90% ממקרי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית. עם זאת, הדרך הטובה ביותר לזיהוי התשנית היא זיהוי גנטי, על-ידי ריצוף הגן המקודד לטרנסתירטין מתאי דם היקפיים. בדרך זו ניתן לאבחן מעל 99% ממקרי העמילואידוזיס הנוירופתית המשפחתית.
 ==טיפול==
-כאמור, ללא טיפול, המחלה כרוכה בסבל רב ומביאה למות החולה תוך מספר שנים. הטיפול במחלה נחלק למספר מישורים: טיפול סימפטומטי, טיפול באיברי מטרה פגועים וטיפול אנטי-עמילואיד{{הערה|שם=הערה17}}. יש לציין, כי למרות שעמילואידוזיס משפחתית הינה מחלה נדירה, הרי שפיתוח תרופות כנגדה יאפשר בעתיד לתרום למניעה ועצירה של עמילואידוזיס של גיל הזקנה, שהינה גורם תמותה משמעותי בקרב אנשים מבוגרים.
+ללא טיפול, המחלה כרוכה בסבל רב ומביאה למות החולה תוך מספר שנים. הטיפול במחלה נחלק למספר מישורים: טיפול תסמיני, טיפול באיברי מטרה פגועים וטיפול נוגד-עמילואיד{{הערה|שם=הערה17}}. יש לציין, כי למרות שעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הינה מחלה נדירה, הרי שפיתוח תרופות כנגדה יאפשר בעתיד לתרום למניעה ועצירה של עמילואידוזיס של גיל הזקנה, שהינה גורם תמותה משמעותי בקרב אנשים מבוגרים.
-===טיפול סימפטומטי===
+===טיפול תסמיני===
-הטיפול הסימפטומטי מתמקד בשיפור איכות החיים והתפקוד, למרות הפגיעה הנוירולוגית הקשה. מבחינה נוירולוגית הטיפול מתמקד בפיזיותרפיה והפעלת הגפיים, הגנה על הגפיים מפגיעה משנית להיעדר עצבוב, ושימוש בעזרים להמשך תפקוד. הטיפול הסימפטומטי במערכת האוטונומית כולל טיפול בהפרעות בתפקוד המיני, טיפול תרופתי נגד אורטוסטטיזם, שלשולים או עצירות, והפרעות אורינריות.
+הטיפול התסמיני מתמקד בשיפור איכות החיים והתפקוד, למרות הפגיעה הנוירולוגית הקשה. מבחינה נוירולוגית הטיפול מתמקד בפיזיותרפיה והפעלת הגפיים, הגנה על הגפיים מפגיעה משנית להיעדר עצבוב, ושימוש בעזרים להמשך תפקוד. הטיפול התסמיני במערכת האוטונומית כולל טיפול ב[[הפרעות בתפקוד המיני]], טיפול תרופתי נגד תת-לחץ דם בעמידה, [[שלשול|שלשולים]] או [[עצירות]], והפרעות במערכת השתן.
 ===טיפול בפגיעה באיברי מטרה===
-הפגיעה הלבבית בעמילואידוזיס משפחתית מצריכה טיפול תרופתי ואיזון קפדני של התופעות, כולל מעקב אחרי מערכה ההולכה ע"י אק"ג, הולטר והערכה אלקטרופיזיולוגית{{הערה|שם=הערה32|Eriksson P, Karp K, Bjerle P, Olofsson BO. Disturbances of cardiac rhythm and conduction in familial amyloidosis with polyneuropathy. Br Heart J 1984;51:658-62.}}. הטיפול חיוני למניעת הפרעות הולכה והפרעות קצב קטלניות. בד"כ יש צורך בהשתלת קוצב או דפיברילטור{{הערה|שם=הערה33|Eriksson P, Olofsson BO. Pacemaker treatment in familial amyloidosis with poly-neuropathy. Pacing Clin Electrophysiol 1984;7:702-6.}}. מעקב אחר תפקוד הלב חשוב במיוחד, לאור העובדה שפגיעה בתפקוד הלב מהווה התוויה נגד השתלת כבד, ולעיתים יש צורך בהשתלת לב במקביל להשתלת כבד{{הערה|שם=הערה17}}.
+הפגיעה הלבבית בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מצריכה טיפול תרופתי ואיזון קפדני של התופעות, כולל מעקב אחרי מערכת ההולכה על-ידי רשמת לב חשמלית, הולטר והערכה אלקטרופיזיולוגית (Electrophysiological){{הערה|שם=הערה32|Eriksson P, Karp K, Bjerle P, Olofsson BO. Disturbances of cardiac rhythm and conduction in familial amyloidosis with polyneuropathy. Br Heart J 1984;51:658-62.}}. הטיפול חיוני למניעת [[הפרעות הולכה]] ו[[הפרעות קצב]] קטלניות. בדרך-כלל יש צורך בהשתלת [[קוצב לב|קוצב]] או [[מַפְעֵם]] (Defibrillator){{הערה|שם=הערה33|Eriksson P, Olofsson BO. Pacemaker treatment in familial amyloidosis with poly-neuropathy. Pacing Clin Electrophysiol 1984;7:702-6.}}. מעקב אחר תפקוד הלב חשוב במיוחד, לאור העובדה שפגיעה בתפקוד הלב מהווה התוויה נגד [[השתלות כבד - Liver transplantation|השתלת כבד]], ולעיתים יש צורך ב[[השתלת לב]] במקביל להשתלת כבד{{הערה|שם=הערה17}}.
-===השתלת כבד===
+===[[השתלת כבד]]===
-השתלת כבד מבוצעת מזה כ-20 שנה בחולי עמילואידוזיס משפחתית, ובוצעה ביותר מ-2,000 חולים, כמחציתם בפורטוגל{{הערה|שם=הערה34|Wilaek HE, Larsson M, Eriaon BG. Long-term data from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry (FAPWTR). Amyloid 2011:18 Suppl 1:193-5.}}. ההשתלה מורידה באופן יעיל את רמות החלבון הפגום בדם, תוך מספר ימים לאחר ההשתלה{{הערה|שם=הערה35|Holmgren G, Steen L, Ekstedt J, etal. Biochemical effect of liver transplantation in two Swedish patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP-met30). Clin Genet 1991;40:242-6.}}. כמו כן, ברוב החולים ההידרדרות הנוירולוגית נבלמת{{הערה|שם=הערה36|Adams D, Samuel D, Goulon-Goeau C, etal. The course and prognostic factors of familial amyloid polyneuropathy after liver transplantation. Brain 2000:123 (Pt 7):1495-504.}}. מצד שני, השתלת כבד אינה משפרת נזק נוירולוגי קיים ואינה משפרת את התפקוד האוטונומי{{הערה|שם=הערה36}}. במיעוט החולים ישנה אפילו החמרה ביכולת ההליכה למרות ההשתלה{{הערה|שם=הערה17}}. מכאן עלה כי התועלת הנוירולוגית בהשתלת כבד היא בעיקר כאשר ההשתלה מתבצעת מוקדם ככל הניתן. השתלה גם אינה מונעת באופן מוחלט את ההידרדרות הלבבית, ובחולים לאחר השתלה יכולים להופיע הן הפרעות קצב והן [[אי ספיקת לב]]{{הערה|שם=הערה37|Sandgren O, Kjellgren D, Suhr OB. Ocular manifestations in liver transplant recipients with familial amyloid polyneuropathy. Acta Ophthalmol 2008;86:520-4.}} , {{הערה|שם=הערה38|Olofsson BO, Backman C, Karp K, Suhr OB. Progression of cardiomyopathy after liver transplantation in patients with familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Transplantation 2002;73:745-51.}}, שלא היו לפני השתלת הכבד. השתלה נם אינה משפיעה על התחלואה בעיניים, מאחר והחלבון בגלגל העין מיוצר על יד תאי הרשתית ולא על ידי הכבד. מסיבה זו, להשתלה אין גם השפעה על הסימפטומים הלפטומנינגיאלים של המחלה. עם זאת, כאשר ההשתלה מתבצעת מוקדם ולפני הופעת פגיעה נוירולוגית משמעותית, היא משפרת באופן משמעותי את איכות ומשך החיים של החולים.
+השתלת כבד מבוצעת בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית מאז שנות ה-90, ובוצעה ביותר מ-2,000 חולים, כמחציתם בפורטוגל{{הערה|שם=הערה34|Wilaek HE, Larsson M, Eriaon BG. Long-term data from the Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry (FAPWTR). Amyloid 2011:18 Suppl 1:193-5.}}. ההשתלה מורידה באופן יעיל את רמות החלבון הפגום בדם, תוך מספר ימים לאחר ההשתלה{{הערה|שם=הערה35|Holmgren G, Steen L, Ekstedt J, etal. Biochemical effect of liver transplantation in two Swedish patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP-met30). Clin Genet 1991;40:242-6.}}. כמו כן, ברוב החולים ההידרדרות הנוירולוגית נבלמת{{הערה|שם=הערה36|Adams D, Samuel D, Goulon-Goeau C, etal. The course and prognostic factors of familial amyloid polyneuropathy after liver transplantation. Brain 2000:123 (Pt 7):1495-504.}}. מצד שני, השתלת כבד אינה משפרת נזק נוירולוגי קיים ואינה משפרת את התפקוד האוטונומי{{הערה|שם=הערה36}}. במיעוט החולים ישנה אפילו החמרה ביכולת ההליכה למרות ההשתלה{{הערה|שם=הערה17}}. מכאן עלה כי התועלת הנוירולוגית בהשתלת כבד היא בעיקר כאשר ההשתלה מתבצעת מוקדם ככל הניתן. השתלה גם אינה מונעת באופן מוחלט את ההידרדרות הלבבית, ובחולים לאחר השתלה יכולים להופיע הן הפרעות קצב והן [[אי ספיקת לב - Congestive heart failure|אי ספיקת לב]]{{הערה|שם=הערה37|Sandgren O, Kjellgren D, Suhr OB. Ocular manifestations in liver transplant recipients with familial amyloid polyneuropathy. Acta Ophthalmol 2008;86:520-4.}}, {{הערה|שם=הערה38|Olofsson BO, Backman C, Karp K, Suhr OB. Progression of cardiomyopathy after liver transplantation in patients with familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Transplantation 2002;73:745-51.}}, שלא היו לפני השתלת הכבד. השתלה גם אינה משפיעה על התחלואה בעיניים, מאחר והחלבון בגלגל העין מיוצר על יד תאי הרשתית ולא על ידי הכבד. מסיבה זו, להשתלה אין גם השפעה על התסמינים הלפטומנינגיאלים של המחלה. עם זאת, כאשר ההשתלה מתבצעת מוקדם ולפני הופעת פגיעה נוירולוגית משמעותית, היא משפרת באופן משמעותי את איכות ומשך החיים של החולים.
-היעילות של השתלת כבד כטיפול מאריך חיים הוכחה בעיקר בחולים באיזורים אנדמים עם מוטציה Val30Met{{כ}}{{הערה|שם=הערה17}}. מחקר ביפן הראה כי ההישרדות של חולי עמילואידוזיס משפחתית עם הסתמנות מוקדמת, שעברו השתלת כבד, היא 100% לאחר 10 שנים, בהשוואה ל-45.2% בקרב חולים דומים שלא עברו השתלה{{הערה|שם=הערה39|YamashitaT, Ando Y, Okamoto S, etal. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2012;78:637-43.}}. עם זאת, במוטציות אחרות התועלת אינה ברורה. על פי נתוני רישום השתלות כבד, בחולי עמילואידוזיס משפחתית, 85% מהשתלות הכבד מתבצעות בקרב חולים עם מוטציה Val30Met. השרידות של חולים עם מוטציות אחרות היא נמוכה יותר בהשוואה לחולים עם מוטציה Val30Met {{כ}} (59% מול 82% לאחר 5 שנים){{כ}}{{הערה|שם=הערה34}}. את הפרוגנוזה הפחות טובה במוטציות אחרות ניתן להסביר ע"י תחלואה גבוהה יותר בזמן ההשתלה. בחולים אלו יש יותר תחלואה בלב ובכלי הדם, וכן פגיעה במערכה העיכול ובמערכות אחרות בגוף. ב-11% מקרב מושתלי כבד עם מוטציות אחרות מתבצעת השתלת לב במקביל, בהשוואה לפחות מ-2% בקרב חולים עם מוטציה Val30Met{{כ}}{{הערה|שם=הערה34}}. ייתכן ונתונים אלו נובעים מאבחון מאוחר בקרב החולים עם מוטציות אחרות, שאינם באים מאיזורים אנדמים למחלה.
+היעילות של השתלת כבד כטיפול מאריך חיים הוכחה בעיקר בחולים באיזורים אנדמים עם תשנית Val30Met{{כ}}{{הערה|שם=הערה17}}. מחקר ביפן הראה כי ההישרדות של חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית עם הסתמנות מוקדמת, שעברו השתלת כבד, היא 100% לאחר 10 שנים, בהשוואה ל-45.2% בקרב חולים דומים שלא עברו השתלה{{הערה|שם=הערה39|YamashitaT, Ando Y, Okamoto S, etal. Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy. Neurology 2012;78:637-43.}}. עם זאת, בתשניות אחרות התועלת אינה ברורה. על פי נתוני רישום השתלות כבד, בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, 85% מהשתלות הכבד מתבצעות בקרב חולים עם תשנית Val30Met. השרידות של חולים עם תשניות אחרות היא נמוכה יותר בהשוואה לחולים עם תשנית Val30Met {{כ}} (59% מול 82% לאחר 5 שנים){{כ}}{{הערה|שם=הערה34}}. את הפרוגנוזה הפחות טובה בתשניות אחרות ניתן להסביר על-ידי תחלואה גבוהה יותר בזמן ההשתלה. בחולים אלו יש יותר תחלואה בלב ובכלי הדם, וכן פגיעה במערכת העיכול ובמערכות אחרות בגוף. ב-11% מקרב מושתלי כבד עם תשניות אחרות מתבצעת השתלת לב במקביל, בהשוואה לפחות מ-2% בקרב חולים עם תשנית Val30Met{{כ}}{{הערה|שם=הערה34}}. ייתכן ונתונים אלו נובעים מאבחון מאוחר בקרב החולים עם תשניות אחרות, שאינם מגיעים מאיזורים אנדמים למחלה.
-להשתלת כבד חסרונות רבים. קיים סיכון ניתוחי רב בהשתלות כבד, בעיקר בקרב חולי עמילואידוזיס משפחתית עם משקל ירוד. לאחר ההשתלה יש צורך בטיפול מדכא חיסון, הכרוך בתופעות לוואי ובעיקר ברכישת זיהומים. קיימה סכנה של דחיית השחל, אם כי בהשתלות כבד שכיחות דחיית השתל היא נמוכה יחסית{{הערה|שם=הערה40|Mor E, Skerrett D, Manzarbeitia C, etal. Successful use of an enhanced immuno-suppressive protocol with plasmapheresis for ABO-incompatible mismatched grafts in liver transplant recipients. Transplantation 1995;59:986-90.}}. כמו כן, בד"כ קיים זמן המתנה ארוך (עד כשנה ברוב המקרים) שבמהלכו ממשיכה הידרדרות נוירולוגית בלתי הפיכה. משך ההמתנה התקצר במעט בשנים האחרונות עקב עליית המודעות במרכזי ההשתלה לדחיפות ההשתלה בקרב חולים אלו{{הערה|שם=הערה34}}. מאחר והכבד של חולי עמילואידוזיס משפחתית הינו תקין, למעט ייצור החלבון הפגום, לעיתים תורמים חולים אלו את הכבד שלהם לחולים אחרים מתאימים הממתינים להשתלת כבד, פרוצדורה המכונה "השתלת דומינו"{{הערה|שם=הערה17}}.
+להשתלת כבד חסרונות רבים. קיים סיכון ניתוחי רב בהשתלות כבד, בעיקר בקרב חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית עם משקל ירוד. לאחר ההשתלה יש צורך ב[[טיפול מדכא חיסון]], הכרוך בתופעות לוואי ובעיקר ברכישת זיהומים. קיימת סכנה של דחיית השחל, אם כי בהשתלות כבד שכיחות דחיית השתל היא נמוכה יחסית{{הערה|שם=הערה40|Mor E, Skerrett D, Manzarbeitia C, etal. Successful use of an enhanced immuno-suppressive protocol with plasmapheresis for ABO-incompatible mismatched grafts in liver transplant recipients. Transplantation 1995;59:986-90.}}. כמו כן, בדרך-כלל קיים זמן המתנה ארוך (עד כשנה ברוב המקרים) שבמהלכו ממשיכה הידרדרות נוירולוגית בלתי הפיכה. משך ההמתנה התקצר במעט עקב עליית המודעות במרכזי ההשתלה לדחיפות ההשתלה בקרב חולים אלו{{הערה|שם=הערה34}}. מאחר והכבד של חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הינו תקין, למעט ייצור החלבון הפגום, לעיתים תורמים חולים אלו את הכבד שלהם לחולים אחרים מתאימים הממתינים להשתלת כבד, פרוצדורה המכונה "השתלת דומינו"{{הערה|שם=הערה17}}.
-למרות האמור, השתלת כבד מהווה כיום את הטיפול העיקרי במניעת עמילואיד מסוג ATTR והיא עדיין הטיפול המוכח היעיל ביותר במניעת ההידרדרות הנוירולוגית ובשיפור השרידות בקרב חולי עמילואידוזיס משפחתית{{הערה|שם=הערה17}}.
+השתלת כבד מהווה כיום את הטיפול העיקרי במניעת עמילואיד מהסוג שמעורב בעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית והיא עדיין הטיפול המוכח היעיל ביותר במניעת ההידרדרות הנוירולוגית ובשיפור השרידות בקרב חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית{{הערה|שם=הערה17}}.
-===טיפול אנטי-עמילואיד===
+===טיפול נוגד-עמילואיד===
-עד לאחרונה, הטיפול היחיד למניעת עמילואיד היה השתלת כבד. לאור החסרונות והמגבלות של השתלת כבד, פותחו לאחרונה טיפולים אנטי-עמילואיד חדשניים ובכללם שימוש ב- siRNA למניעת ייצור TTR ויצוב הטטראמר על ידי [[TAFAMIDIS]] (שם מסחרי VYNDAQEL) ותרופות אחרות.
+עד לאחרונה, הטיפול היחיד למניעת עמילואיד היה השתלת כבד. לאור החסרונות והמגבלות של השתלת כבד, פותחו טיפולים נוגדי-עמילואיד חדשניים ובכללם שימוש בחומצה ריבונוקלאית התערבותית קצרה (siRNA,{{כ}} small interfering RNA) למניעת ייצור טרנסתירטין ויצוב הטטראמר על ידי [[Vyndaqel]]{{כ}} (Tafamidis) ותרופות אחרות.
-'''טאפאמידיס TAFAMIDIS (משווקת בשם המסחרי VYNDAQEL)'''
+'''[[Vyndaqel]]'''
-טאפאמידיס היא תרופה חדשה, אשר קבלה לאחרונה אח אישור ה- European) EMA Medicines Agency) לשימוש בחולי עמילואידוזיס משפחתית. טאפאמידיס נקשרת לחלבון n־TTR ומייצבת אותו בצורת הטטראמר. כאמור, פירוק מבנה הטטראמר הוא השלב ההתחלתי הנדרש ליצירת סיבי העמילואיד. עיכוב היפרדות הטטראמר למונומרים שלו תמנע את היווצרות סיבי העמילואיד. במחקר אקראי מבוקר כפול-סמיות, שבוצע בקרב 128 חולי עמילואידוזיס משפחתית בשלבים התחלתיים, בעלי מוטציה Val30Met, נצפה כי ב-98% מהחולים אשר נטלו טאפאמידיס התייצב טטראמר ה- TTR בהשוואה ל-0% מהחולים אשר לא נטלו טאפאמידיס{{הערה|שם=הערה41|CoelhoT, Maia LF, Martins da Silva A, et al.Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2012:79:785-92.}}. גם קלינית, טאפאמידיס הראה השפעה חיובית על מהלך המחלה, אם כי השפעה זו הייתה קטנה. המחקר לא הצליח להגיע למובהקות סטטיסטית במטרותיו העיקריות לאחר 18 חודשים. אמנם נרשמה ירידה בהידרדרות נוירולוגית אך הבדל זה לא היה משמעותי בהשוואה לקבוצת הביקורת (45.3% לעומת 29.5%, 0.068=P). כמו כן, חולים אשר נטלו טאפאמידיס שיפרו את איכות חייהם ע"פ מדד, אך גם הבדל זה לא היה מובהק (2.0 מול 0.116,7.2=p). אולם, בקרב קבוצת החולים אשר התמידו בטיפול למשך כל תקופת המחקר, ניתן היה להדגים מובהקות סטטיסטית במדדים אלו. המחקר כן הצליח להראות שינויים מובהקים במטרות המשנה: בהשוואה לקבוצת הביקורת חולים אשר קיבלו טאפאמידיס הראו פגיעה קטנה יותר (52%) בתפקוד הגפיים התחתונות, שמרו טוב יותר (פי 5) את תפקוד העצבים הדקים, לא אבדו משקל, ושמרו טוב יותר על מצב תזונתי תקין. מאידך, לא נרשם הבדל בתמותה, ומספר רב מהצפוי (13 חולים בכל קבוצה) נזקקו להשתלת כבד. המחקר הראה כי לטאפאמידיס שכיחות נמוכה של תופעות לוואי משמעותיות, מלבד הארעות מוגברת של זיהומים, כגון זיהומים בדרכי השתן, שפעת וזיהומים במערכת הנשימה העליונה, ושלשולים. כעשירית מהחולים אשר קיבלו טאפאמידים חלו לפחות פעם אחת בדלקת בדרכי השתן כתוצאה מקבלת התרופה{{הערה|שם=הערה41}}. מבקרי המחקר הביעו אכזבה על העדר הבדל מובהק בשימור רמה החיים ובמדדים הנוירולוגים החשובים{{הערה|שם=הערה42|(IQWiG) IfQaEiHC.Tafamidis meglumine - Benefit assessment to § 35a Social CodeBookV.2011.}}. כמו כן, כמעט כל החולים אשר השתתפו במחקר זה היו בשלב מאוד מוקדם של המחלה (דרגה 1), ולא ברור אם לטאפאמידיס תהיה כלל השפעה על שלבים מתקדמים יותר של המחלה.
+Vyndaqel היא תרופה אשר קבלה את אישור הסוכנות האירופית לתרופות (EMA, European Medicines Agency) לשימוש בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית. Vyndaqel נקשרת לחלבון n־TTR ומייצבת אותו בצורת הטטראמר. פירוק מבנה הטטראמר הוא השלב ההתחלתי הנדרש ליצירת סיבי העמילואיד. עיכוב היפרדות הטטראמר למונומרים שלו תמנע את היווצרות סיבי העמילואיד. במחקר אקראי מבוקר כפול-סמיות, שבוצע בקרב 128 חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית בשלבים התחלתיים, בעלי תשנית Val30Met, נצפה כי ב-98% מהחולים אשר נטלו Vyndaqel התייצב טטראמר הטרנסתירטין בהשוואה ל-0% מהחולים אשר לא נטלו Vyndaqel{{הערה|שם=הערה41|CoelhoT, Maia LF, Martins da Silva A, et al.Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2012:79:785-92.}}. גם קלינית, Vyndaqel הראה השפעה חיובית על מהלך המחלה, אם כי השפעה זו הייתה קטנה. המחקר לא הצליח להגיע למובהקות סטטיסטית במטרותיו העיקריות לאחר 18 חודשים. אמנם נרשמה ירידה בהידרדרות נוירולוגית אך הבדל זה לא היה משמעותי בהשוואה לקבוצת הביקורת (45.3% לעומת 29.5%, 0.068=P). כמו כן, חולים אשר נטלו Vyndaqel שיפרו את איכות חייהם על-פי מדד, אך גם הבדל זה לא היה מובהק (2.0 מול 7.2{{כ}}, 0.116=P). אולם, בקרב קבוצת החולים אשר התמידו בטיפול למשך כל תקופת המחקר, ניתן היה להדגים מובהקות סטטיסטית במדדים אלו. המחקר כן הצליח להראות שינויים מובהקים במטרות המשנה: בהשוואה לקבוצת הביקורת, חולים אשר קיבלו Vyndaqel הראו פגיעה קטנה יותר (52%) בתפקוד הגפיים התחתונות, שמרו טוב יותר (פי 5) את תפקוד העצבים הדקים, לא איבדו משקל, ושמרו טוב יותר על מצב תזונתי תקין. מאידך, לא נרשם הבדל בתמותה, ומספר רב מהצפוי (13 חולים בכל קבוצה) נזקקו להשתלת כבד. המחקר הראה כי ל-Vyndaqel שכיחות נמוכה של תופעות לוואי משמעותיות, מלבד הארעות מוגברת של זיהומים, כגון [[זיהום בדרכי השתן|זיהומים בדרכי השתן]], [[שפעת - Influenza|שפעת]] ו[[זיהומים במערכת הנשימה העליונה]], ושלשולים. כעשירית מהחולים אשר קיבלו Vyndaqel חלו לפחות פעם אחת בדלקת בדרכי השתן כתוצאה מקבלת התרופה{{הערה|שם=הערה41}}. מבקרי המחקר הביעו אכזבה על העדר הבדל מובהק בשימור רמת החיים ובמדדים הנוירולוגים החשובים{{הערה|שם=הערה42|(IQWiG) IfQaEiHC.Tafamidis meglumine - Benefit assessment to § 35a Social CodeBookV.2011.}}. כמו כן, כמעט כל החולים אשר השתתפו במחקר זה היו בשלב מאוד מוקדם של המחלה (דרגה 1), ולא ברור אם ל-Vyndaqel תהיה כלל השפעה על שלבים מתקדמים יותר של המחלה.
-למחקר היו מספר חולשות מתודולוגיות. למרות הרנדומיזציה האקראית, הקבוצות לא היו שוות. הפגיעה הנוירולוגית בתחילת המחקר הייתה קטנה יותר בקרב הקבוצה אשר קיבלה טאפאמידיס בהשוואה לקבוצת הפלאצבו, למרות שבאופן פרדוקסלי בחולים אלו עבר זמן רב יותר מאז האבחנה (47 חודשים מול 34 חודשים). כמו כן, למרות שהמחקר כלל חולים ממרכזים שונים, 58% מהחולים הגיעו ממרכז אחד בפורטוגל ורוב השיפור הקליני נמצא בקבוצה זו. עובדות אלו מגבילות את היכולת שלנו להשליך מתוצאות מחקר זה על מקומות אחרים. בנוסף, החולים במחקר היו חולים קלים, בשלב הראשון של המחלה. עובדה זו גרמה לכך שהתרופה אושרה באירופה אך ורק לחולים בדרגה 1. כמו כן, כל החולים במחקר היו בעלי מוטציה Val30Met, ולא נכללו חולים בעלי מוטציות אחרות. אמנם, יצרנית התרופה ביצעה מחקר נוסף שכלל 21 חולים אשר ייצגו 8 מוטציות נוספות, אך מחקר קטן זה לא היה מבוקר. ביקורת הושמעה גם על מבנה המחקר והניתוח הסטטיסטי{{הערה|שם=הערה43|Merkies IS. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2013;80:1444-5.}}: נעשה שימוש במדדי הערכה שנלקחו מסוכרת ולא עברו התאמה לחולי FAP. בנוסף, ההגדרה של החמרה נוירולוגית נקבעה כעלייה של 2 נקודות במדד Nis-LL. הגדרה זו נקבעה באופן שרירותי על ידי כותבי המאמר. בשל כך, לבקשת EMA בוצעה אנליזה, אשר הראתה כי גם אם ההחמרה הנוירולוגית הייתה נמדדת על יד עלייה של יותר מ־2 נקודות, התוצאות היו דומות{{הערה|שם=הערה44|Vyndaqel - Public Assessment report. European Medicines Agency, 2011. (Accessed Nov 2013, at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Pub I ic_a55essment_report/hu man/002 294/WC500117838.pdf.)}}. כמו כן, הובעה ביקורת על ביצוע ניתוח סטטיסטי במחקר מחוך הנחה כי הערכים המופקים ממדד ההערכה הם ליניארים, בעוד שלמעשה ערכים אלו הם אורדינאלים{{הערה|שם=הערה43}}. ביקורת גם הושמעה על העדר שיפור משמעותי בתמותה בהשוואה לקבוצת הביקורת. מסיבות אלו ואחרות לא אשרה סוכנות התרופות האמריקאית (FDA) את שיווק התרופה בארה"ב ודרשה ביצוע מחקרים נוספים טרם אישור התרופה. לעומת זאת, מתוך הבנה כי המחלה נדירה וישנו קושי בגיוס חולים ועריכת מחקר מבוקר גדול כמקובל, התרופה כן אושרה באירופה ע"י ה- EMA האירופאי וע"י סוכנות התרופות ANSM הצרפתית{{הערה|שם=הערה17}} לשימוש בחולי FAP עם פגיעה נוירולוגית דרגה 1, אם כי האישור של EMA ניתן בנסיבות מיוחדות{{הערה|שם=הערה44|}}, לפיהן המשך אישור התרופה הותנה במידע נוסף על תופעות הלוואי ועל היעילות בקרב חולים בעלי מוטציות שאינן Val30Met.
+למחקר היו מספר חולשות מתודולוגיות. למרות שהמחקר היה אחראי ומבוקר, הקבוצות לא היו שוות. הפגיעה הנוירולוגית בתחילת המחקר הייתה קטנה יותר בקרב הקבוצה אשר קיבלה Vyndaqel בהשוואה לקבוצת האינבו (Placebo), למרות שבאופן פרדוקסלי בחולים אלו עבר זמן רב יותר מאז האבחנה (47 חודשים מול 34 חודשים). כמו כן, למרות שהמחקר כלל חולים ממרכזים שונים, 58% מהחולים הגיעו ממרכז אחד בפורטוגל ורוב השיפור הקליני נמצא בקבוצה זו. עובדות אלו מגבילות את היכולת להשליך מתוצאות מחקר זה על מקומות אחרים. בנוסף, החולים במחקר היו חולים קלים, בשלב הראשון של המחלה. עובדה זו גרמה לכך שהתרופה אושרה באירופה אך ורק לחולים בדרגה 1. כמו כן, כל החולים במחקר היו בעלי תשנית Val30Met, ולא נכללו חולים בעלי תשניות אחרות. אמנם, יצרנית התרופה ביצעה מחקר נוסף שכלל 21 חולים אשר ייצגו 8 תשניות נוספות, אך מחקר קטן זה לא היה מבוקר. ביקורת הושמעה גם על מבנה המחקר והניתוח הסטטיסטי{{הערה|שם=הערה43|Merkies IS. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy^ randomized, controlled trial. Neurology 2013;80:1444-5.}}: נעשה שימוש במדדי הערכה שנלקחו מ[[סוכרת]] ולא עברו התאמה לחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית. בנוסף, ההגדרה של החמרה נוירולוגית נקבעה כעלייה של 2 נקודות במדד NIS-LL {{כ}} (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs). הגדרה זו נקבעה באופן שרירותי על ידי כותבי המאמר. בשל כך, לבקשת הסוכנות האירופית לתרופות בוצע ניתוח (Analysis), אשר הראה כי גם אם ההחמרה הנוירולוגית הייתה נמדדת על ידי עלייה של יותר מ־2 נקודות, התוצאות היו דומות{{הערה|שם=הערה44|Vyndaqel - Public Assessment report. European Medicines Agency, 2011. (Accessed Nov 2013, at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Pub I ic_a55essment_report/hu man/002 294/WC500117838.pdf.)}}. כמו כן, הובעה ביקורת על ביצוע ניתוח סטטיסטי במחקר מתוך הנחה כי הערכים המופקים ממדד ההערכה הם קוויים (לינארים), בעוד שלמעשה ערכים אלו הם סידוריים (Ordinal) {{הערה|שם=הערה43}}. ביקורת גם הושמעה על העדר שיפור משמעותי בתמותה בהשוואה לקבוצת הביקורת. מסיבות אלו ואחרות לא אשרה סוכנות התרופות האמריקאית (FDA) את שיווק התרופה בארה"ב ודרשה ביצוע מחקרים נוספים טרם אישור התרופה. לעומת זאת, מתוך הבנה כי המחלה נדירה וישנו קושי בגיוס חולים ועריכת מחקר מבוקר גדול כמקובל, התרופה כן אושרה באירופה על-ידי סוכנות התרופות האירופית ועל-ידי סוכנות התרופות ANSM {{כ}} (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) הצרפתית{{הערה|שם=הערה17}} לשימוש בחולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית עם פגיעה נוירולוגית דרגה 1, אם כי האישור של סוכנות התרופות האירופית ניתן בנסיבות מיוחדות{{הערה|שם=הערה44|}}, לפיהן המשך אישור התרופה הותנה במידע נוסף על תופעות הלוואי ועל היעילות בקרב חולים בעלי תשניות שאינן Val30Met.
-'''דיפלוניסאל (DIFLUNISAL)'''
+'''[[Diflunisal]]'''
-דיפלוניסאל הינה תרופה מקבוצת NSAIDS. בדומה לטאפאמידס, תרופה זו נקשרת לטטראמר TTR, מייצבת אותו ומונעת את היווצרות סיבי העמילואיד{{הערה|שם=הערה45|Miller SR, Sekijima Y, Kelly JW. Native state stabilization by NSAIDs inhibits transthyretin amyloidogenesis from the most common familial disease variants. Lab Invest 2004;84:545-52.}}. בימים אלו נערך מחקר בקרב 130 חולי עמילואידוזיס משפחתית, הבוחן את השפעת התרופה. תוצאותיו הסופיות טרם פורסמו{{הערה|שם=הערה46|BerkJL, DyckPJ, Obici L, etal. The diflunisal trial: update on study drug tolerance and disease progression. Amyloid 2011,18 Suppl 1:196-7.}}.
+Diflunisal הינה תרופה מקבוצת [[נוגדי דלקת שאינם סטרואידים]] (NSAIDs{{כ}}, Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs). בדומה ל-Vyndaqel, תרופה זו נקשרת לטטראמר טרנסתירטין, מייצבת אותו ומונעת את היווצרות סיבי העמילואיד{{הערה|שם=הערה45|Miller SR, Sekijima Y, Kelly JW. Native state stabilization by NSAIDs inhibits transthyretin amyloidogenesis from the most common familial disease variants. Lab Invest 2004;84:545-52.}}. ב-2011 נערך מחקר בקרב 130 חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, הבוחן את השפעת התרופה {{הערה|שם=הערה46|BerkJL, DyckPJ, Obici L, etal. The diflunisal trial: update on study drug tolerance and disease progression. Amyloid 2011,18 Suppl 1:196-7.}}.
-'''דוקסיציקלין (Doxycycline) וחומצה טאורו-אורסו-דאוקסיכולית (TUDCA)'''
+'''[[דוקסיציקלין - Doxycycline|Doxycycline]] ו-Tauroursodeoxycholic Acid {{כ}}(TUDCA)'''
-דוקסיציקלין ו-TUDCA {{כ}} (acid Tauroursodeoxycholic) אינן מייצבות את טטראמר ה- TTR. במקום זאת, תרופות אלו פועלות על שלב היווצרות סיבי העמילואיד. דוקסיציקלין מונעת את היווצרות הסיבים ו- TUDCA מונעת את שקיעת הסיבים ברקמות{{הערה|שם=הערה17}} , {{הערה|שם=הערה47|Cardoso I, Martins D, RibeiroT, MerliniG, Saraiva MJ. Synergy of combined doxycycline/TUDCA treatment in lowering Transthyretin deposition and associated biomarkers: studies in FAP mouse models. J Transl Med 2010:8:74,}}. השילוב של תרופות אלו הדגים אפקט סינרגיסטי במניעת שקיעת סיבי עמילואיד במודל עכברים של המחלה. התרופה נמצאה כעת בשלב נסיוני בבני אדם, ובימים אלו נערך מחקר phase II, לא מבוקר, הבודק את יעילות המישלב בקרב חולים{{הערה|שם=הערה48|Obici L, Cortese A, Lozza A, etal. Doxycycline plus tauroursodeoxycholic acid for transthyretin amyloidosis: a phase II study. Amyloid 2012;19 Suppl 1:34-6}}.
+Doxycycline ו-TUDCA אינן מייצבות את טטראמר הטרנסתירטין. במקום זאת, תרופות אלו פועלות על שלב היווצרות סיבי העמילואיד. Doxycycline מונעת את היווצרות הסיבים ו-TUDCA מונעת את שקיעת הסיבים ברקמות{{הערה|שם=הערה17}} , {{הערה|שם=הערה47|Cardoso I, Martins D, RibeiroT, MerliniG, Saraiva MJ. Synergy of combined doxycycline/TUDCA treatment in lowering Transthyretin deposition and associated biomarkers: studies in FAP mouse models. J Transl Med 2010:8:74,}}. השילוב של תרופות אלו הדגים אפקט אִגְבּוּרִי (Synergistic) במניעת שקיעת סיבי עמילואיד במודל עכברים של המחלה.
 '''ALN-TTR01 ו-ALN-TTR02'''
-ALN-TTR01 ו-ALN-TTR02 (פותחו על ידי Alnylam Pharmaceuticals) הינן רצפי RNA interference = RNAi שהינם רצפי RNA אנדוגנים המשתתפים בהשתקת הפעילות של mRNA, ואשר על כן מעכבים את ייצור חלבון TTR בשלב ה- RNA. הרצפים מוחדרים אל התא בעזרת nanoparticles של ליפידים. התרופה עברה את שלב ה- phase I ונמצאה יעילה בהורדת רמות חלבון TTR, הן בקרב חולי עמילואידוזיס משפחתית והן בקרב מתנדבים בריאים{{הערה|שם=הערה49|CoelhoT, Adams D, Silva A, etal. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthy-retin amyloidosis. N Engl J Med 2013;369:819-29.}}. החברה אמורה להתחיל בימים אלו את מחקר phase II.
+ALN-TTR01 ו-ALN-TTR02 הינן רצפים של חומצה ריבונוקלאית התערבותית (RNAi{{כ}}, RNA interference) שהינם רצפים פנימיים (Endogenous) של חומצה ריבונוקלאית המשתתפים בהשתקת הפעילות של חומצה ריבונוקלאית שליחה (mRNA,{{כ}}  Messanger RNA), ואשר על כן מעכבים את ייצור החלבון טרנסתירטין בשלב החומצה הריבונוקלאית. הרצפים מוחדרים אל התא בעזרת ננו-חלקיקים (Nanoparticles) של שומנים (Lipids). התרופה עברה את שלב 1 (Phase I) ונמצאה יעילה בהורדת רמות החלבון טרנסתירטין, הן בקרב חולי עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית והן בקרב מתנדבים בריאים{{הערה|שם=הערה49|CoelhoT, Adams D, Silva A, etal. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthy-retin amyloidosis. N Engl J Med 2013;369:819-29.}}.
 '''ISIS-TTRRx'''
-ISIS-TTRRX (פותח ע"י חברת isis Pharmaceuticals) הוא נוקלאוטיד antisense המעכב את יצירת mRNA-n של חלבון TTR. התרופה הצליחה להוריד את רמות חלבון TTR בבעלי חיים{{הערה|שם=הערה50|Benson MD, Kluve-Beckerman B, Zeldenrust SR, et al. Targeted suppression of an amyloidogenic transthyretin with antisense oligonucleotides. Muscle Nerve 2006;33:609-18.}} , {{הערה|שם=הערה51|Benson MD, Smith RA, Hung G, et al. Suppression of choroid plexus transthyretin levels by antisense oligonucleotide treatment. Amyloid 2010;17:43-9.}}, וכעת נמצאת בשלב ה- phase I בניסויים בבני אדם.
+ISIS-TTRRX הוא נוקלאוטיד Antisense המעכב את יצירת mRNA-n של החלבון טרנסתירטין. התרופה הצליחה להוריד את רמות חלבון הטרנסתירטין בבעלי חיים{{הערה|שם=הערה50|Benson MD, Kluve-Beckerman B, Zeldenrust SR, et al. Targeted suppression of an amyloidogenic transthyretin with antisense oligonucleotides. Muscle Nerve 2006;33:609-18.}} , {{הערה|שם=הערה51|Benson MD, Smith RA, Hung G, et al. Suppression of choroid plexus transthyretin levels by antisense oligonucleotide treatment. Amyloid 2010;17:43-9.}}.
-==סיכום==
+== פרוגנוזה ==
-עמלואידוזיס משפחתית היא מחלה תורשתית נדירה וקטלנית, המאופיינת בפגיעה פרוגרסיבית קשה במערכה העצבים ובמערכות גוף אחרות, על יד שקיעת סיבי עמילואיד של TTR ברקמות הגוף. המחלה נפוצה בעיקר באיזורים אנדמים, אם כי לאחרונה מאובחנים מקרים ספורדים בכל העולם, כולל בארץ. המחלה נגרמת ע"י מוטציה בחלבון TTR, הפוגעת ביציבות טטראמר TTR ולהחשת פירוקו של החלבון למונומרים היוצרים משקעים של סיבי עמילואיד. ללא טיפול המחלה קטלנית, וכרוכה בתחלואה וסבל רב לחולים. עד לאחרונה, לא היה טיפול מלבד השתלח כבד וטיפול תומך. בשנים האחרונות פותחה תרופה חדשה, טאפאמידיס, המייצבת את חלבון n־1TR ומונעת על יד כך את היווצרות סיבי העמילואיד. התרופה אושרה לשימוש באירופה. תרופות אחרות המייצבות את חלבון TTR או מונעות את יצירתו נמצאות בשלבי פיתוח. התפתחויות אלו מהוות מקור לתקוה לחולים במחלה נדירה זו.
+ללא טיפול המחלה קטלנית וכרוכה בתחלואה וסבל רב לחולים. משך המחלה מהופעת התסמינים הראשונים ועד המוות הוא כ-10 שנים בממוצע, אך משתנה בהתאם לתשנית, לאיזור האנדמי, לתסמינים ולגורמים אחרים.
+מלבד Vyndaqel, תרופות אחרות המייצבות את החלבון טרנסתירטין או מונעות את יצירתו נמצאות בשלבי פיתוח. התפתחויות אלו מהוות מקור לתקווה לחולים במחלה נדירה זו.
-== פרוגנוזה ==
+== דגלים אדומים ==
-== דגלים אדומים ==
+כאשר ישנו רקע משפחתי או באיזורים אנדמים, המודעות למחלה היא גבוהה, והמחלה מאובחנת במהירות. לעומת זאת, במקרים פזורים רבים, ובעיקר במקרים בהם ההסתמנות לא אופיינית או מוגבלת ללב, לוקח זמן רב עד אשר מגיעים לאבחנה, אם בכלל{{הערה|שם=הערה19}}. משום כך, אבחנה מצריכה עירנות של הרופא ואנמנזה מקיפה. תלונות אשר צריכות להעלות חשד כוללות: סיפור משפחתי של נוירופתיה או קרדיומיופתיה, כאבים נוירופתים לא מוסברים, תסמונת מנהרת שורש כף היד ללא גורם ברור, בעיקר אם היא דו-צדדית, [[קרדיומיופתיה רסטריקטיבית]], הפרעת הולכה לא מוסברת, עכירות בזגוגית העין, הפרעה אוטונומית לא מוסברת - פגיעה בניע (Motility) של מערכת העיכול, פגיעה בתפקוד מיני, שלפוחית רגיזה, תת-לחץ דם בעמידה ועוד{{הערה|שם=הערה19}}.
 ==ביבליוגרפיה==
@@ שורה 120: / שורה 124: @@
 ==קישורים חיצוניים==
-* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html) עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הנגרמת על ידי שקיעת סיבי טואנסטיוטין (attr)], TheMEDICAL
+* [http://themedical.co.il/magazines/sal2014/index.html) עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הנגרמת על ידי שקיעת סיבי טואנסטיוטין (attr)],{{כ}} TheMEDICAL
@@ שורה 127: / שורה 131: @@
 <center>'''פורסם בכתב העת Medicine, גיליון מיוחד בנושא סל התרופות 2014{{כ}}, TheMEDICAL '''</center>
-[[קטגוריה: המטולוגיה]]
+[[קטגוריה: גנטיקה]]
 [[קטגוריה: נוירולוגיה]]
 [[קטגוריה: פנימית]]
 [[קטגוריה:Themedical]]

עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית
Familial Amyloid Polyneuropathy


שמות נוספים	עמילואידוזיס נוירופתית משפחתית הנגרמת על ידי שקיעת סיבי טרנסתירטין (ATTR)
יוצר הערך	ד"ר איתן גיאת, ד"ר אילן בן-צבי ופרופ׳ אבי ליבנה