כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק פגיעה כבדית כתוצאה משימוש בתרופות בקרב ילדים - Drug induced hepatotoxicity in children
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
| פגיעה כבדית כתוצאה משימוש בתרופות בקרב ילדים | ||
|---|---|---|
| Drug induced hepatotoxicity in children | ||
| יוצר הערך | 
|
|
תרופות הן גורם משמעותי בגרימת נזק כבדי. עד היום הוגדרו כ-900 תרופות ותוספי מזון כבעלי פוטנציאל הפטוטוקסי. חומרת הנזק מתבטאת בעלייה א-סימפטומטית באנזימי כבד עד אי ספיקת כבד חדה. למעשה, ב-40%-20% מהמקרים שבהם מופיעה אי ספיקת כבד חדה הגורם הוא תרופות.
בכל ילד עם מחלה חריפה או על טיפול תרופתי, המופיע עם צהבת, כבד מוגדל או בדיקות מעבדה המעידות על נזק כבדי, יש לחשוד בנזק כבדי משני לטיפול תרופתי כאחד הגורמים.
אפידמיולוגיה
פגיעה כבדית עקב שימוש בתרופות היא תופעה נדירה בילדים ולרוב מדובר בעלייה א-סימפטומטית באנזימי כבד שחולפת עם הפסקת התרופה.
אטיולוגיה
המטבוליזם שעוברת תרופה בכבד כולל שני שלבים עקריים:
- שלב 1 (Phase 1)
הפיכת התרופה לקוטבית ע"י תהליך אוקסידציה או הידרוקסילציה. תהליכים אלה מתווכים על ידי קבוצת אנזימי ציטוכרום P450.
- שלב 2 (2 Phase)
בשלב זה מטבוליטים שהתקבלו בשלב 1 או תרופות שתהליך העיבוד שלהן בכבד מתחיל ישירות בשלב 2 עוברים תהליך שבו מוספת להם קבוצה כמו גלוטטיון, חומצה גלוקורונית ועוד, שמגבירה את מסיסותם ומאפשרת הפרשה שלהם במרה או בשתן.
פולימורפיזם גנטי של האנזימים המעורבים בתהליכים אלה הופך חלק מהאנשים לחשופים יותר לפגיעה הפטוטוקסית של תרופות.
במרבית המקרים הפגיעה ההפטוטוקסית היא אדיוסינקרטית, פגיעה בעת מתן מינון תרפויטי, והפגיעה מתרחשת 90-5 יום לאחר החשיפה. איחור בזיהוי הנזק הכבדי יוביל לרוב להחרפת המחלה הכבדית עד לכשל מלא של הכבד. במקרה של אצטמינופן הפגיעה תלויה במינון התרופה.
גורמי סיכון
הסיכון לפתח פגיעה כבדית הוא שילוב של הנתונים הגנטיים, פקטורים לא גנטיים (כמו גיל, מחלות נוספות ועוד) וגורמים סביבתיים (כמו צריכת אלכוהול, תרופות נוספות ועוד).
בין גורמי הסיכון לפתח פגיעה כבדית משנית לתרופות
- גזע
- גיל - שכיח יותר באוכלוסייה המבוגרת, עקב ירידה בכושר הפינוי של התרופות ושימוש במספר תרופות במקביל. תת-תזונה וזיהומים חוזרים אף הם תורמים
- מין - שכיח יותר בנשים
- שימוש באלכוהול - אלכוהול גורם לירידה ברמות גלוטטיון וכך הופך את האדם לחשוף יותר לפגיעה הפטוטוקסית. נראה כי בעיקר משמעותי באלה עם צריכה כרונית של אלכוהול
- מחלת כבד ראשונית – עקב ירידה ברמות ציטוכרום P-450
- גורמים גנטיים
- מצב תזונתי - תת-תזונה ורעב
- תרופות עם מנגנון פעולה מושהה
תרופות שכיחות בעלות פוטנציאל לרעילות כבדית
אצטמינופן (אקמול, פרמול ועוד)
אצטמינופן היא תרופה הנמצאת בשימוש נרחב לשם הורדת חום ושיכוך כאבים בקרב ילדים ומבוגרים. המנה היומית המומלצת במבוגרים היא עד 4 גר'/יום ובילדים עד 90 מ"ג /ק"ג/יום. פגיעה כבדית עקב חשיפה לאצטמינופן תלויה במינון: מנה בודדת מעל 150-120 מ"ג/ק"ג או 10-7 גר'. במצבים כמו: תת-תזונה, דהידרציה, שימוש כרוני באלכוהול או שילוב תרופות נוספות פגיעה כבדית תופיע במינון נמוך יותר. אצטמינופן נספג במהירות מהקיבה ומהמעי הדק, עובר בכבד תהליך קוניוגציה למרכיב לא טוקסי שמופרש בשתן. ברמות גבוהות של אצטמינופן, כאשר מסלולי הקוניוגציה רוויים, החומר עובר פירוק בכבד במסלול שכולל את ציטוכרום P450 ויוצר מטבוליט שהוא טוקסי לכבד (N-Acetyl-P-Benzoqinone Imine) שגורם לפגיעה בתאי הכבד ואף בתאי הכליה (תרשים זרימה 1).
תרופות אנטיביוטית
גורמים לנזק כבדי בשיעור של 0.3/10,000, אולם כאשר מוספת חומצה קלבולונית (אוגמנטין), השכיחות עולה פי 6.
עלייה בטרנס-אמינזות מופיעה בכ-2% מהחולים הנוטלים תרופה זו. לעתים תהיה גם עלייה בבילירובין ופוספטזה אלקלית, אך שינויים אלה לרוב חולפים ספונטנית.
- סולפונמידים
גורמים לנזק כבדי בשיעור של 0.1/10,000. הפגיעה שכיחה יותר בקרב חולים עם זיהום מתקדם ב-HIV.
הנזק הכבדי תלוי במינון ושכיח יותר בנשים. מנגנון הפגיעה הוא על ידי עיכוב חמצון חומצות שומן במיטוכונדריה, וכך גורמים לעלייה של פרקורסורים לחומצות שומן בכבד.
תרופות אנטי-פטריתיות
תרופות אלה ניתנות בדר"כ לחולים עם מחלות סיסטמיות מורכבות עם מצב אימונוסופרסיבי, אותה קבוצה שממילא נמצאת בדרגת סיכון גבוהה יותר לפגיעה הפטוטוקסית. Ketoconazole גורמת לפגיעה כבדית בשכיחות של 1-3/1,000 מטופלים.
תרופות אנטי-אפילפטיות
תרופות אנטי-אפילפטיות רבות הניתנות כטיפול יחיד או כשילוב של תרופות, יכולות לגרום לנזק כבדי. טבלה 2 מציגה את התרופות השכיחות.
תרופות ציטוטוקסיות ואימונוסופרסיביות
לחלק ניכר של התרופות שבשימוש לטיפול במחלות גידוליות וכן לתרופות מדכאות מערכת החיסון פוטנציאל טוקסי לכבד.
צמחי מרפא
השימוש ברפואה אלטרנטיבית ובצמחי מרפא בפרט, הפך לנפוץ יותר בעשור האחרון. בניגוד לבקרה הקפדנית על תרופות ורישום מסודר של תופעות הלוואי שלהן, צמחי המרפא אינם מוגדרים כתרופה, ולכן אינם עומדים בבקרה דומה, ומכאן שגם הידע לגבי תופעות הלוואי שהם עלולים לגרום אינו מספק. בכל זאת, לגבי מספר צמחי מרפא יש נתונים המלמדים על יכולתם לגרום לנזק כבדי (טבלה 3).
קליניקה
בחלק מהמקרים התגובה ההפטוטוקסית תהיה בעלת אופי אימונו–אלרגי עם הופעת חום, פריחה ואאוזינופיליה פריפרית. תגובה כזו יכולה לחלוף גם לאחר מספר חודשים, והיא מרמזת על הישארות האלרגנים על פני ההפטוציטים למשך זמן ממושך.
הרעלת אצטמינופן
הרעלת אצטמינופן מתבטאת ב-4 שלבים קליניים (טבלה 1). האבחנה נשענת על הסיפור הקליני ומדידה של רמות אצטמינופן בסרום.
תרופות אנטיביוטיות
אמוקסיצילין
הפגיעה היא בעיקרה כולסטטית, אך בילדים שכיחה גם פגיעה הפטוצלולרית. מנגנון הפגיעה הוא אימוני אידיוסינקרטי. הביטוי הקליני הוא כולסטזיס המתבטאת ימים עד חודשיים לאחר הפסקת התרופה. ב-60%-30% מהמקרים יהיה ביטוי נוסף כמו פריחה, חום, כאבי מפרקים ואאוזינופיליה. פגיעה במערכות אחרות, כמו נפריטיס, סיאלואדניטיס אפשרית.
אריתרומיצין ומקרולידים
הן אריתרומיצין והן מקרולידים, כמו ,Clarythromycin ,Azythromycin גורמים לפגיעה הפטוטוקסית. בדר"כ 3-1 שבועות לאחר החשיפה לתרופה יופיעו תלונות על כאבי בטן ימנית עליונה, בחילה, צהבת, חו, גרד, בבדיקה גופנית הכבד מוגדל, הטרנס-אמינזות יהיו גבוהות עד פי 10 מהנורמה. במרבית המקרים החולים יחלימו תוך מספר שבועות אם כי היו גם דיווחים על אי ספיקת כבד שהובילה להשתלה.
סולפונמידים
הפגיעה היא לרוב כולסטטית. היא מופיעה תוך יממה עד חודש מהחשיפה. בחלק מהמקרים תהיה מעורבות חוץ-כבדית, כמו חום, פריחה, פנקראטיטיס, אי ספיקה כלייתית ואדנופתיה. במרבית המקרים הפגיעה חולפת תוך 3 חודשים, אם כי תואר מהלך סוער יותר עד מוות.
טטרצקלינים
הפגיעה מתבטאת בעיקר כסטיאטוזיס, ותהליך מינימלי של דלקת ונמק תאי. הביטוי הקליני מופיע 6-4 ימים לאחר התחלת הטיפול ומאופיין בבחילות, הקאות, כאבי בטן וצהבת קלה. ממשפחה זו כדאי לציין את התרופה מינוציקלין, הנמצאת בשימוש נרחב בטיפול באקנה בבני נוער. הביטוי האקוטי הוא של תגובה אימונו-אלרגית עם ביטוי קליני הכולל: חום, פריחה, לימפאדינופתיה ואאוזינופיליה פריפרית, תוך ימים עד שבועות מתחילת הטיפול. לעתים ההידרדרות יכולה להוביל לאי ספיקת כבד חדה. הביטוי הכרוני מופיע חודשים לאחר התחלת הטיפול, ודומה בביטוי להפטיטיס אוטואימונית כרונית ולתמונה דמוית לופוס (פריחה היפרגאמגלובולינמיה).
תרופות נוגדות כפיון
אבחנה
בכל ילד עם מחלה חריפה או על טיפול תרופתי, המופיע עם צהבת, כבד מוגדל או בדיקות מעבדה המעידות על נזק כבדי, יש לחשוד בנזק כבדי משני לטיפול תרופתי כאחד הגורמים.
ניתן לסווג את הפגיעה הכבדית לפי אופי ההפרעה הביוכימית (הפטוצלולרית, כולסטטית או מעורבת) או לפי מנגנון הפגיעה (אימוני, אידיוסינקרטי או טוקסיות מיטוכונדריאלית). באופן גס ניתן לומר כי עלייה של ALT פי 3 מהגבול העליון של הנורמה, מלמדת על נזק הפטוצלולרי בעל משמעות קלינית. אם יש במקביל גם עלייה של בילירובין הפרוגנוזה טובה פחות. הפגיעה היא בעיקרה כולסטטית כאשר רמת הפוספטזה האלקלית גבוהה פי 2 מהגבול העליון של הנורמה.
טטרצקלינים
במעבדה רואים עלייה בטרנס-אמינזות ועמילז. היו מספר תיאורים של היעלמות צינוריות מרה במהלך הטיפול.
תרופות אנטי-פטריתיות
הפגיעה השכיחה היא הפטוצלולרית אם כי גם פגיעה כולסטטית או מעורבת קיימת. בחולה סימפטומטי יש להפסיק את הטיפול שכן הנזק יכול להוביל לאי ספיקת כבד חריפה ולגרום למוות. גם Itraconazole ו-Fluconazole יכולות לגרום לעלייה בטרנס-אמינזות, אולם הידרדרות לאי ספיקה כבדית נדירה מאוד.
טיפול
אצטמינופן
מכיוון שאחת התרופות השכיחות ביותר כגורמת לנזק כבדי היא האצטמינופן, ראוי לייחד זמן במסגרת הביקורים השגרתיים או בעת מחלה, לשימוש נכון בתרופות להורדת חום המכילות אצטמינופן, ולהדריך את ההורים לגבי המינון הנכון עבור ילדם תוך התייחסות לתכשירים השונים הקיימים בשוק. יש להדגיש את החשיבות בפנייה מהירה לגורם רפואי בכל מקרה שעולה חשד למינון גבוה מהמותר.
תרופות אנטי-פטריתיות
בחולה סימפטומטי יש להפסיק את הטיפול שכן הנזק יכול להוביל לאי ספיקת כבד חריפה ולגרום למוות. גם Itraconazole ו-Fluconazole יכולות לגרום לעלייה בטרנס-אמינזות, אולם הידרדרות לאי ספיקה כבדית נדירה מאוד.
מניעה
- אמוקסיצילין+חומצה קלבלונית (אמפיצילין):
אסור לחשוף שנית חולה שפיתח הפרעה כבדית בחשיפה לאמוקסיצין + חומצה קלבולונית, אך אין מניעה להשתמש שוב באמוקסיצילין בלבד.
פרוגנוזה
הרעלת אצטמינופן
כ-90% מהמקרים יחלימו עם טיפול תומך. כ-5% מהילדים שיפתחו אי ספיקת כבד חדה יזדקקו להשתלת כבד. במקרים אלה מכיוון שמעורבות היא רב מערכתית, סיכויי ההישרדות הם כ-50%. הטיפול מבוסס על מתן מוקדם (ביממה הראשונה לאחר ההרעלה) של N-Acetylcysteine שתפקידו לשקם את רמות הגלוטטיון ולאפשר קוניוגציה שלו ל-NAPQ, המטבוליט הטוקסי של אצטמינופן.
תרופות אנטיביוטיות
אמוקסיצילין:החלמה מלאה מושגת אחרי 4-1 חודשים, אולם עד 7% מהחולים פיתחו פגיעה כבדית משמעותית שהובילה לנזק כבדי קבוע, צורך בהשתלת כבד ואף מוות.
תרופות אנטי-פטריתיות
כאשר החולה א-סימפטומטי, רמת הטרנס-אמינזות לרוב יורדת גם ללא הפסקת הטיפול. בחולה סימפטומטי יש להפסיק את הטיפול שכן הנזק יכול להוביל לאי ספיקת כבד חריפה ולגרום למוות. גם Itraconazole ו-Fluconazole יכולות לגרום לעלייה בטרנס-אמינזות, אולם הידרדרות לאי ספיקה כבדית נדירה מאוד.
דגלים אדומים
ביבליוגרפיה
- Murray FK, Hadzic N, Wirth S, et al. Drug related hepatotoxicity and acute liver failure. JPGN 2008;47:395-405
- Chang C, Schiano D. Review article: Drug hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1135-1151
- Novak D, Lewis H. Drug –induced liver disease.Curr Opin Gastroenterol 2003;19:203-215
- Drug induced hepatotoxicity. NEJM 2003;349:5:474-485
- Chalasani N, Bjornsson E. Risk factors for idiosyncratic drug induced liver injury. Gastroenterology 2010;138:2246-2259
- American academy of pediatrics.Acetaminophen toxicity in children. Pediatrics 2001;108:4:1020-1024
קישורים חיצוניים
- פגיעה כבדית משנית לתרופות, מדיקל מדיה