הצגת המקור של הדף "פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות - Renal injury in drug intoxication"

{{ערך בבדיקה}}

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פגיעה כלייתית בהרעלת תרופות
|שם לועזי=Renal injury in drug intoxication
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אייל זיפמן, פרופ' אבישלום פומרנץ, מתי ברקוביץ{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|אי ספיקת כליות}}
בשנים האחרונות הולכת ומודגשת הסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות, ונחשפים הנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שבידי הרפואה להציע. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. יש להכיר מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של תרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של ילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון מונעת סיבוכים מיותרים. 

==Paracetamol==

===אפידמיולוגיה===

Paracetamol היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל בפרט, ובעולם המערבי ככלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש ב-Paracetamol להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.

השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 נמצא שהרעלת Paracetamol הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות{{הערה|שם=הערה1|Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421}}.

===הרעלת Paracetamol===

המינון המקובל של Paracetamol להורדת חום בילדים הוא 10-15 מ"ג לק"ג למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של Paracetamol העלול לגרום להרעלה הוא 150 מ"ג לק"ג למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200 מ"ג לק"ג למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350 מ"ג לק"ג באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.

הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל ב[[ניסיון אובדני]]), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל [[Carbamazepine]]{{כ}}, [[Rifampin]], ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטתיון (Glutathione) כפי שקורה בצום ממושך, ב[[תת-תזונה]] וב[[צריכת אלכוהול כרונית]]{{הערה|שם=הערה2|Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53}}.

הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.

====פתופיזיולוגיה====

Paracetamol נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לגופרה (Sulfate) או לגלוקורוניד (Glucuronide) ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן, וה-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של אנזימים מעורבים בתהליך) ל-NAPQI{{כ}} (N-acetyl-p-benzoquinoneimine). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטתיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטתיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע, וה-NAPQI מצטבר בתאי הכבד (הפטוציטים). זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת Paracetamol.

====גורמי סיכון====

Sztajnkrycer ו-Bond מתארים מספר '''גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים'''{{הערה|שם=הערה3|Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182}}: 
*מחלת [[חום]] (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה)
*פגיעה כבדית קיימת
*שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך
*תת-תזונה או רעב
*שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450 
*מצב בריאות ירוד
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד Paracetamol לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטתיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל.{{הערה|שם=הערה4|Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13}}

====קליניקה====

הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת Paracetamol וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן:

* '''ב-24 השעות הראשונות''' מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות Paracetamol בדם, יהיו תקינות.

*בשלב השני - '''בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה''' - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד. 

*בהמשך, לאחר '''כ-72-96 שעות מהחשיפה''' לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות [[אוריאה]] ו[[קריאטינין]]. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית. 

*לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש '''לאחר היום הרביעי להרעלה''', ישנו שיפור הדרגתי מבחינת התסמינים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת Paracetamol אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.

===הפגיעה הכלייתית===

הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים{{הערה|שם=הערה5|Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.}}.

Hoivik וחבריו בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של Paracetamol. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine triphophate{{כ}} (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים (Protein arylation) - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר Paracetamol בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז ה-Paracetamol אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו{{הערה|שם=הערה6|Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104}}.

Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445}}. מתוך 45 ילדים בגילאים 12-18 שנים אשר נזקקו לטיפול ב-[[N-Acetylcysteine]]{{כ}}, ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל 18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL, יחד עם [[יתר לחץ דם]] או [[בדיקת שתן לכללית]] שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע [[המודיאליזה]]. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.

אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנן המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה Paracetamol{{כ}}, Lory וחבריו מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2){{הערה|שם=הערה8|Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.}}. בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו לקטוציסטין (Lactocystin) נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן, חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-Paracetamol.

במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, Da Silva Melo וחבריו מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הפקעתי (Glomerular filtration rate{{כ}} - GFR){{כ}}{{הערה|שם=הערה9|da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91}}. האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו:
*[[לקטאט דהידרוגנאז]] (LDH - Lactic dehydrogenase) 
*[[פוספאטזה בסיסית]] (ALP - Alkaline phosphatase)
*[[גמא-גלוטאמיל טרנספראז]] (GGT - Gamma-glutamyl transferase)

המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של Paracetamol. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות, ה-GFR נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-Paracetamol באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.

====טיפולים נסיוניים בפגיעה הכלייתית====

[[ויטמין C]], המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת Paracetamol.{{כ}} Abraham מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת Paracetamol דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה{{הערה|שם=הערה11|Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624}}. הודגמה עלייה ברמות קריאטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו Paracetamol ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.

מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת Paracetamol. נמצא שהוספת N-Acetylcysteine לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של Paracetamol. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם לרשת האנדופלסמטית (Endoplasmic reticulum).

==[[אמינוגליקוזידים]] (Aminoglycosides)==

===פתופיזיולוגיה===

תרופות אנטיביוטיות מקבוצת האמינוגליקוזידים משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת ההעברה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד וב[[אלח דם]] בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית, הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וסוכר דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הזרחון התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות{{הערה|שם=הערה12|Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162}}. מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת קצב הסינון הפקעיתי.

===הפגיעה הכלייתית===

קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור הצינור הקריבני (Proximal tubule). {{כ}} Moestrup{{כ}} וחבריו מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי{{הערה|שם=הערה13|Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413}}. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ברמת החומציות הטבעית מחזקת את האפיניות (Affinity) לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של קליטה תוך תאית (אנדוציטוזיס) ואגירת התרופה בתוך התא.

Ward וחבריו הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לזרחון מוגבר של חלבון נוגד אפופטוזיס בשם Akt{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244}}. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה [[Gentamicin]] גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על התרבות מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה דו-שלבית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מיד לאחר מתן התרופה.

====מניעה====

Rougier וחבריו השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו [[Amikacin]] במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות{{הערה|שם=הערה15|Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500}}. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (AUC - Area under the curve) ובתוצאות בדיקות סרולוגיות.

התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg/h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.

במחקר דומה הראו Rybak וחבריו שבטיחות מתן Gentamicin פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו [[Tobramycin]] ו-Amikacin{{כ}}{{הערה|שם=הערה16|Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555}}.

יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה{{הערה|שם=הערה17|Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408}}.

====פגיעה כלייתית בילדים====

הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה{{הערה|שם=הערה18|Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467}}.

==[[נוגדי דלקת לא סטרואידליים]] (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs)==

קבוצה גדולה של תרופות, אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר, היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (NSAIDs - Non-steroidal anti-inflammatory drugs). תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל. 

===הפגיעה הכלייתית===

מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית{{הערה|שם=הערה23|Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310}}. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.

Yasmeen וחבריו בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן [[Diclofenac]] לחולדות{{הערה|שם=הערה24|Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351}}. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין (Saline) בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר האבוביות המפותלות הקריבניות (Proximal convulated tubules) היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הן היו מעובות יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים ניווניים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. באבוביות המפותלות הרחיקניות נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן Diclofenac אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

====פתופיזיולוגיה====

ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים {{כ}}Cyclooxygenase {{כ}}(COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע, ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו{{הערה|שם=הערה19|Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62}}.

מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את קצב הסינון הכלייתי{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}.

====גורמי סיכון====

התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAIDs. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות. 

בנוכחות NSAIDs, ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם (על ידי בקרה עצמית, Autoregulation) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית ו/או לנמק קורטיקלי וכן גם לנמק פטמת הכלייה (Renal papillary necrosis).

גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו בדקו את השפעת מתן [[Ibuprofen]] לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl nitrate{{כ}}{{הערה|שם=הערה25|Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312}}. הם מצאו שרמות קריאטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל - 2-Arylproprionic acid.

Mattana וחבריו תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם [[הפרעות קצב]], הפרעות אלקטרוליטריות ו[[חמצת]] קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה{{הערה|שם=הערה26|Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119}}. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36 גרם של Ibuprofen בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה רמה משמעותית של [[חלבון בשתן]] ובבירור לכך התגלתה נשאות ל[[נגיף הכשל החיסוני האנושי]] (HIV - Human immunodeficiency virus), הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו מ-HIV associated nephropahty.

במחקר קטן נוסף, Schachter וחבריו עקבו אחר חמישה חולים עם [[תסמונת ברטר]] (Bartter syndrome) במשך 25 שנים בממוצע{{הערה|שם=הערה27|Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777}}. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.

Kovacevic וחבריו תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד ב-Ibuprofen{{כ}}{{הערה|שם=הערה21|Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.}} בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא נמק של פטמת הכליה. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי נמק פטמת הכליה מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר, והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.

לעומתם, Granese וחבריו תיארו מקרה של נמק פטמתי בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל [[Naproxen]] ו-Paracetamol במשך שנים על בסיס יומי{{הערה|שם=הערה22|Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120}}. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.

===מעכבי COX2===

גם מקומן של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון [[Rofecoxib]] ו-[[Celecoxib]], רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה28|Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897}}. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.

===Dipyrone===

Dipyrone היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל[[אגרנולוציטוזיס]] (Agranulocytosis) ואף ל[[אנמיה אפלסטית]] (Aplastic anemia). כמו כן תוארו מקרים של [[שוק אנפילקטי]] לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של Dipyrone יכול לגרום לפגיעה כלייתית.

המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.

בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות Dipyrone, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של אגרנולוציטוזיס שנגרם על ידי שימוש ב-Dipyrone.

Krause וחבריו תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו{{הערה|שם=הערה30|Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298}}. ארבעה מתוך השבעה נטלו Dipyrone במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראיטינין ללא [[אוליגוריה]], ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קריאטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.

בכנס של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק) שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו Dipyrone במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה35|Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007}}. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות ב[[בדיקת על-קול|בדיקות על-קול]]. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה נפריטיס אינטרסטיציאלית (Interstitial nephritis). כל ארבעת הילדים החלימו ספונטנית או לאחר טיפול קצר טווח ב[[סטרואידים]].

==Aciclovir==

Aciclovir היא תרופה אנטי-נגיפית המשמשת לטיפול בזיהומים של נגיפים הנמנים על קבוצת נגיפי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, Aciclovir עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים נגיפי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הנגיף. בהמשך יש עוד שלבי זרחון - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הנגיפי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הנגיף. הנגיפים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
*נגיף הרפס סימפלקס (HSV 1+2 - Herpes simplex virus){{כ}} 
*נגיף הרפס זוסטר {{כ}}(VZV - Varicella zoster virus){{כ}}   
*נגיף אבשטיין-באר {{כ}}(EBV - Epstein barr virus){{כ}} 

לא הוכח כי קיימת השפעה על נגיפים אחרים מקבוצה זו.

השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של [[דלקת מוח]] (Encephalitis) או [[דלקת קרום המוח|דלקת קרום ורקמת מוח]] (Meningoencephalitis) כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.

הרעילות של Aciclovir מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת.

===הפגיעה הכלייתית===

המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה באבוביות וחסימה מכנית שלהן{{הערה|שם=הערה31|Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192}}. תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של Aciclovir בשתן עם חומציות פיזיולוגית - 2.5mg/mL בלבד{{הערה|שם=הערה20|Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362}}. ברוב המקרים המתוארים בספרות, הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון ה-Aciclovir.

Dos Santos וחבריו בדקו את השפעת מתן Aciclovir על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך{{הערה|שם=הערה32|Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367}}. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה בקצב הסינון הפקעתי הכללי, ירידה בקצב הסינון הפקעתי של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי Aciclovir בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.

בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.

Sodhi ו-Ratan הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי ב-Aciclovir במשך 10 ימים בשל [[שלבקת חוגרת]]{{הערה|שם=הערה33|Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772}}. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים באבוביות, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בפקעיות או באינטרסטיציום.

Yavuz וחבריו תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית ב-Aciclovir למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה{{הערה|שם=הערה34|Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613}}. בבירור שבוצע פינוי הקריאטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקריאטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

{{הערות שוליים}}

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1314&sheetid=90 הכליה בהרעלת תרופות], מדיקל מדיה


{{ייחוס|ד"ר אייל זיפמן, מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' אבישלום פומרנץ, מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; פרופ' מתי ברקוביץ, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין }}
<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, יוני 2008, גיליון מס' 141, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]
[[קטגוריה:ילדים]]
[[קטגוריה:נפרולוגיה ויתר לחץ דם]]
[[קטגוריה:פנימית]]
[[קטגוריה:פרמקולוגיה קלינית]]