כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק פינוי Indocyanine green
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| פינוי indocyanine green | |
|---|---|
| שמות אחרים | ICG clearance |
| תחום | מדד לתפקוד הכבד, לפני ואחרי השתלה, כמו גם בהערכה של אנגיוגרפיה אופתלמית |
 | |
| טווח ערכים תקין | פינוי ICG מעל 12.85%/דקה |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
פיזיולוגיה של indocyanine green
Indocyanine green (להלן ICG) הוא צבע ציאניני פלואורסצנטי המשמש לקביעה של ספיקת לב, תפקוד כבד, שפיעת דם בכבד ובקיבה, ולאנגיוגרפיה אופתלמית. יש ל-ICG שיא של ספיגה ספקטרלית בערך ב-800 ננומטר. תדירויות אינפרה-אדומות אלו חודרות דרך שכבות הרשתית, מה שמאפשר לאנגיוגרפיה עם ICG לדמות מתווים עמוקים יותר של צירקולציה בהשוואה לצירקולציה עם fluorescein. כיוון ש-ICG נקשר בזיקה גבוהה לחלבוני הפלזמה, הוא מוגבל למערכת הווסקולרית. ל-ICG תקופת מחצית חיים של 150–180 שניות, והוא מפונה מהצירקולציה לכבד באופן בררני, בעזרת חומצות המרה. ICG מוחדר בעירוי ורידי, ובתלות בתפקוד הכבד הוא מורחק מהגוף תוך תקופת מחצית חיים של 3–4 דקות (Wipper בתיזת דוקטורט שהוגשה לאוניברסיטת מינכן משנת 2006). מלח הנתרן של ICG זמין בצורת אבקה וניתן להמסה במספר ממיסים בריכוז של 5%, כאשר מוסיפים סודיום-יודיד כדי לוודא המסה טובה יותר של ICG (על פי Augustin ו-Krieglstein ב-Augenheilkunde משנת 2001). בצורת ליופיליזאט סטרילי תמיסת ICG במים מאושרת לשימוש במדינות אירופיות רבות וכן בארצות הברית בשם ICG-Pulsion למטרות אבחוניות.
ICG פותח במלחמת העולם השנייה כצבע למטרות צילום, ובשנת 1957 הוא נוסה ב-Mayo Clinic על ידי Fox למטרות אבחוניות רפואיות, ואושר על ידי ה-FDA בשנת 1959 תוך שהוא שימש לראשונה לאבחון תפקודי כבד, ולאחר מכן שימש בקרדיולוגיה. בשנת 1964 היה זה Schilling שבחן זרימת דם בכליות בעזרת ICG. משנת 1969, שימש ICG במחקר ובאבחון של תהליכים תת-רשתיים ב-choroid העיני, ומשנות ה-80 ואילך ICG משמש כמבדק סטנדרטי לאנגיוגרפיה פלואורסצנטית ברפואת עיניים, ואמנם כ-3,000 מאמרים מדעיים על ICG התפרסמו ברחבי העולם (Alander וחב' ב-Int J Biomed Imaging משנת 2012).
תכונות אופטיות
הבליעה והספקטרום הפלואורסצנטי של ICG הם בקרבת האזור של האינפרה-אדום, ושניהם תלויים במידה רבה בסוג הסולבנט וריכוזו. ICG קולט פלואורסצנציה בעיקר בין 600 ו-900 ננומטר, ופולט פלואורסצנציה בין 750–950 ננומטר. החפיפה הגדולה באורכי הגל של הספיגה והספקטרה הפלואורסצנטית גורמת לספיגה מחדש ניכרת של פלואורסצנציה על ידי ICG עצמו. הספקטרום הפלואורסצנטי רחב מאוד, כאשר ערכיו המקסימליים הם בערך 810 ננומטר במים, ובערך 830 ננומטר בדם. לאפליקציות רפואיות המבוססות על קליטה, מקסימום הקליטה שהוא 800 ננומטר משמעותי ביותר, ובאורך גל זה עדיין אפשרי לגלות פלואורסצנציה של ICG על ידי סינון של אור מפוזר שמקורו ב-excitation beam (על פי Sabapathy וחב' ב-Stem Cell International משנת 2015).
טוקסיות ותופעות לוואי
ICG עובר מטבוליזם במיקרוזומים בכבד, והוא מופרש רק על ידי הכבד וחומצות המרה כיוון שהוא אינו נספג ברירית המעי והטוקסיות שלו מסווגת כנמוכה. עם זאת לא מומלץ ליישם טכניקה זו בנשים הרות. מאז שנת 2007 ידוע ש-ICG מתפרק לתוצרי פירוק טוקסיים, תחת השפעת קרינת UV, היוצרת מספר לא ידוע של תוצרי פירוק. מחקר שפורסם בפברואר 2008 הראה ש-ICG (ללא השפעת UV), הוא בעל טוקסיות נמוכה. ה-LD50 בעירוי ורידי נמדד בחיות ונקבע כ-60 מיליגרם/ק"ג בעכברים ו-87 מיליגרם/ק"ג בחולדות (Laperche וחב' ב-Toxicol Appl Pharmacol משנת 1977). לעיתים רחוקות, (1 ל-42,000 מטופלים) תופעות לוואי קלות מופיעות כגון כאבי גרון או גלי חום. תופעות לוואי חמורות יותר כגון שוק אנאפילקטי, תת לחץ-דם, קצב לב מואץ, קוצר נשימה או urticaria נדירים ביותר, ומתרחשים לרוב במטופלים עם תפקוד כליות פגוע. השכיחות של תופעות לוואי קלות, מתונות או חמורות נקבעה כ-0.15%, 0.2% ו-0.05% בהתאמה, ושיעור מקרי המוות הוא 1:330,000. באשר לטיפול החלופי ב-fluorescein שיעור תופעות הלוואי 4.8%, ושיעור מקרי המוות 1:220,000.
שימושים באופתלמולוגיה
אנגיוגרפיה של ICG
כיוון שהתַּכְשִׁיר מכיל סודיום יודיד, חייבת להתבצע בדיקה למידת הסובלנות ליוד. כיוון שבערך 5% של יודיד מוסף, תכולת היוד בכמוסה של 25 מיליגרם היא 0.93 מיליגרם. לשם השוואה, תכשירים לצורך בדיקת CT של מח העצם (140 מ"ל) מכילים 300 מיליגרם/מ"ל לצורך אנגיוגרפיה של קורונה (200 מ"ל) או 350 מיליגרם/מ"ל של יודיד. ל-ICG יש יכולת להיקשר לחלבוני הפלזמה ב-98% מתכולתו, כ-80% לגלובולינים וכ-20% לליפופרוטאינים ולאלבומין, ולכן בהשוואה ל-fluorescein כסמן, יש ל-ICG דליפה מעטה יותר אל מחוץ לכלי הדם, והוא שוהה למשך 20–30 דקות בתוך כלי הדם. כאשר הצבע נמדד הוא שוהה ברקמות עם שפיעת דם רבה (כדוגמת choroid וכלי-דם של הרשתית), זמן ממושך יותר.
קפסולורקסיה
Capsulorhexis היא טכניקה בה עושים שימוש להסיר את קפסולת העדשה במהלך ניתוח קטרקט. צבעים שונים משמשים לצביעת קפסולת העדשה בניתוח קטרקט. בשנת 1998 תוארה לראשונה שיטה שתיארה שימוש לצביעה בתמיסת 0.5% של ICG כדי לסייע בניתוח הקטרקט (Horiguchi וחב' ב-CRSToday) ללא fundus glow (על פי Khurana וחב' ב-Comprehens Ophthalmol משנת 2015). למרות האישור של ICG על ידי ה-FDA, צבע זה עדיין אינו מאושר לשימוש תוך-עיני (Sharma וחב' ב-Ind J Ophthalmol משנת 2019).
אבחון של זילוח (perfusion) בעזרת ICG ברקמות ואיברים
ICG משמש כסמן בהערכה של זילוח של רקמות ואיברים בתחומי רפואה רבים. האור הנדרש לעֵרוּר (excitation) של פלואורסצנציה, נוצרת בסמוך למקור אור אינפרה-אדום, המחובר ישירות למצלמת וידאו דיגיטלית המאפשרת ספיגה של ICG בזמן אמת, מה שמאפשר הערכה ותיעוד של הזילוח. בנוסף, ICG יכול לשמש כ-tracer באבחון של זילוח מוחי. במקרים של מטופלים עם שבץ מוחי, הניטור של פאזת ההתאוששות ניתן להשגה על ידי מדידה של ספיגת ICG ושל הפלואורוסצנציה הנוצרת בתרחישים קליניים יומיומיים (Steinkellner וחב' ב-J Biomed Optics משנת 2010, Milej וחב' ב-Physics Med Biol משנת 2012, ו-Weigl וחב' ב-NeuroImage משנת 2013).
ניווט נתמך על ידי ICG לביופסיה של בלוטת הזקיף (sentinel) עם גידול סרטני
ביופסיה של בלוטת הזקיף (SLB) מאפשרת הערכה של סטאטוס בלוטת הלימפה האזורית בה יש גרורה של תהליך ממאיר, תוך גישה בררנית וחודרנות מינימלית. בניטור של הבלוטה הסנטינלית, ניתן לעשות שימוש ברדיו-נוקלידים וצביעה בכחול לבחינת סרטן השד, מלנומה ממאירה וכן גידולים של מערכת העיכול, עם שיעור זיהוי מעולה ורגישות גבוהה. באשר ל-SLB, נמצאה תמותה נמוכה יותר בהשוואה להרחקה מלאה של בלוטת הלימפה, אך חסרונותיה של שיטה זו בזמינות המוגבלת שלה, באפליקציה שלה ובהרחקה של הרדיונוקליד וכן בסיכון של 1% של שוק אנפילקטי הנגרם מהצבע הכחול. השימוש ב-ICG בשל הפלואורסצנציה בקרבת האינפרה-אדום, נבחן לצורך הַחְזָיָה (visualization) של בלוטת הזקיף. טכניקה זו ידועה כ-fluorescence image-guided surgery או FIGS. ניווט על ידי פלואורסצנציה של ICG משיג שיעורי זיהוי ורגישות גבוהה ביחס לשיטות קונבנציונליות (Hirche וחב' ב-Breast Cancer Res Treat משנת 2010, ו-Hirche וחב' ב-Ann Surg Oncol מאותה שנה). כאמור ICG סופג בקרבת אינפרה אדום, בעיקר אורך באורך גל של 805 ננומטר. קרינת laser באותו אורך גל מסוגלת לחדור לרקמה (Shafirstein וחב' ב-Int J Cancer משנת 2012). כלומר, צביעת הרקמה על ידי הזרקת ICG מאפשרת ל-laser באורך גל של 800–805 ננומטר, לחמם את הרקמה הצבועה בלי גרימת נזק לרקמות הסמוכות (Chen וחב' ב-Cancer Lett משנת 1996). אף על פי שחימום-יתר הוא המנגנון העיקרי להרג תאים, כמות קטנה של אנרגיית laser, הנספגת על ידי ICG, משחררת רדיקלים חופשיים, הגורמים אף הם לנזק לתאים. נתון זה פועל באופן טוב במיוחד על תאים סרטניים, שכן תאים אלה סופגים ICG בהשוואה לתאים אחרים. כאשר ICG מוזרק בסמוך לגידולים סרטניים, האחרונים מגיבים ל-laser פי-2.5 יותר מאשר הרקמות הבריאות הסמוכות (Li וחב' ב-Proc SPIE משנת 1995). ניתן גם כן למקם תאי סרטן על ידי קישור ICG לנוגדנים דוגמת daclizumab, trastuzumab או panitumumab (על פי Ogaawa וחב' ב-Cancer Res משנת 2009). שילוב של ICG וקרינת laser, נמצא הורג in vitro תאי סרטן פנקריאטיים מסוג MIA ,PaCa-2 ,PANC-1 ו-BxPC-3 (על פי Tseng וחב' ב-Pancreas משנת 2003). קרינת laser ו-ICG נמצאו יעילים לטיפול בחטטת הפנים (acne vulgaris) (על פי Genina וחב' ב-J Biomed משנת 2004).
בדיקות לתפקודי כבד יכולות להתחלק לבדיקות סטטיות ודינמיות, כאשר חולשתן של הבדיקות הסטטיות של תפקודי כבד נעוצה באי-יכולתן לזהות את הרזרבה התפקודית של הכבד (Jalan ו-Hayes ב-Aliment Pharmacol Ther משנת 1995). לדוגמה, מדרג MELD (או Model for End-Stage Liver Disease) שהופיע בשנת 2002 ככלי מועיל להערכת תמותה במטופלים הממתינים להשתלת כבד וכמדד להיתכנות של השתלה כזאת. בדיקות דינמיות או כמותיות של תפקודי כבד מהוות שיפור של הבדיקות הסטטיות, אך הן בדרך כלל מסורבלות ואינן זמינות באופן נרחב. בדיקות דינמיות מודדות את הפינוי של תרכובות tracer והן מספקות מידע רב יותר מזה שמתקבל מבדיקות סטטיות. Indocyanine green (להלן ICG) הוא צבע תלת-קרבוציאניני סינתטי מסיס במים, לא-טוקסי המתפנה מהכבד ללא מטבוליזם חוץ-כבדי, והפינוי שלו מהדם משמש לקביעת את מידת הסיכון טרם ביצוע ניתוח להסרת הכבד (Mullin וחב' ב-Am J Surg משנת 2005), כמו גם להעריך את תפקוד הכבד המושתל (Kamei וחב' ב-Liver Transpl משנת 2007,ו-Hsieh וחב' ב-World J Gastroenterol משנת 2004). בדיקת הפינוי של ICG נמצאה מועילה גם בהערכה פרוגנוסטית של מטופלים עם cirrhosis (על פי Sheng וחב' ב-Hepatobiliary Pancreat Dis Int משנת 2009).
מתחילת שנות ה-90 שיפורים בטכניקה ניתוחית, ושיטות למניעת דחיית שתלים שיפרו במידה רבה את ההישרדות של מושתלי כבד (Belzer ו-Southard ב-Transplantation משנת 1988, ו-Starzl וחב' ב-N Eng J Med משנת 1989). אך למרות התקדמות זו, עדיין שיעור התמותה גדול בתקופה הסמוכה לביצוע ההשתלה, בעיקר בשל חומרת מחלת הכבד טרם ההשתלה, כפי שניתן להעריך במדרג MELD, וכן בשל תפקוד לקוי של הכבד המושתל למרות הטיפול בתכשירים המדכאים את מערכת החיסון. הסיבות העיקריות לסיבוכים בעקבות השתלת כבד כוללות אי-תפקוד ראשוני של השתל, המתרחש ב-1.3-6.0% מהמושתלים מסיבות של פקקת וסקולרית, דחייה חריפה, ספסיס ושטפי דם (Bilbao וחב' ב-Clin Transplant משנת 2003, Gonzales וחב' ב-Hepatology משנת 1994, Ploeg וחב' ב-Transplantation משנת 1993 ו-Chen וחב' ב-Hepatobiliary Pancreat Dis Int משנת 2007).
החל משנת 1961 קצב הפינוי של ICG משמש בעיקר למדידת תפקוד הכבד ושפיעת הדם בכבד (Caesar וחב' ב-Clin Sci משנת 1961). אכן, ICG נספג באופן כמעט בררני על ידי תאי הפרנכימה בכבד, ומופרש כמעט במלואו לתוך נוזל המרה, ללא צירקולציה אנטרו-כבדית (Wheeler וחב' ב-Proc Soc Exp Biol Med משנת 1958), שהיא הצירקולציה של חומצות המרה, בילירובין, תרופות או חומרים אחרים מהכבד למרה, ומשם למעי הדק, ספיגה על ידי האנטרוציטים וטרנספורט בחזרה לכבד (תרשים למטה):
המדידה הקונבנציונלית של פינוי ICG מחייבת נטילת דם סדרתית לאחר העירוי של ICG, והשימוש בצנתר עורקי fiber optic המוחדר לעורק, שהוא תהליך חודרני השמור בדרך כלל רק למחקר ולא לשגרת הבדיקות. לעומת זאת, בדיקת הפינוי של ICG מתבצעת בשיטה לא חודרנית pulse densitometric הידועה כ-LiMON בערכה המשווקת על ידי Impulse Medical System-מינכן (Sakka וחב' ב-Care Med משנת 2000, Faybik וחב' ב-Liver Transpl משנת 2007, von Spiegel וחב' ב-Anaesthesist משנת 2002, ו-Hsieh וחב' ב-World J Gatroenterol משנת 2007). מוניטורים זמינים מבטאים את הפינוי של ICG במושגים של ICG-PDR או ICG plasma disappearance rate, כיוון שרק שינויים יחסיים בריכוז של ICG צריכים להיקבע. התוצאות של שיטת מדידה לא-חודרנית זו, נמצאות במתאם עם אלו שנקבעו בשיטה החודרנית שהייתה מקובלת בחולים קריטיים היציבים או בלתי יציבים המודינמית, או במטופלים לאחר ניתוחי כבד (Purcell וחב' ב-ANZ J Surg משנת 2006).
קצב הפינוי של ICG לאחר השתלת כבד, נוצל למטרת הערכה של תפקוד הכבד המושתל (Jalan וחב' ב-Transplantation משנת 1994, Krenn וחב' ב-Anesth Analg משנת 1998, Tsubono וחב' ב-Hepatology משנת 1996, Yamanaka וחב' ב-Transplant Proc משנת 1992, ו-Hori וחב' ב-Liver Transpl משנת 2006). מחקרים אלה הראו שפינוי ICG ביום השתלת הכבד משקף את תפקוד השתל, ויכול לשמש לניבוי החיוניות של השתל והישרדות המושתל. מדידות סדרתיות של פינוי ICG בימים 0–28 לאחר ההשתלה הצביעו על פי Hori וחב' על המצב הקליני המוקדם של המטופל מיד לאחר ההשתלה.
ביצוע בדיקת ICG
מדידת פינוי ICG מבוצעת במערכת LiMON כמתואר על ידי Sakka: כל מטופל מחובר בעזרת אֶטֶב אצבע (finger clip) למוניטור תפקודי כבד (LiMON) על ידי גָּשׁוֹשׁ (probe) אופטי. ה-ICG המוזרק זוהה על ידי שינויים פעימתיים (pulsatile) בבליעה האופטית. שיאי הבליעה באורכי גל של 805 ו-890 ננומטר מאפשרים מדידה רציפה של פינוי ICG. לכל מדידה מבצעים עירוי ורידי של 0.25 מיליגרם/ק"ג משקל גוף ומיד לאחר מכן מתבצע עירוי של 10 מיליליטר תמיסת saline. כמות ה-ICG שהוחדרה בעירוי מבוססת על דיווחים ש-ICG (בין 0.25-0.50 מיליגרם/ק"ג) היא הכמות האופטימלית במדידת פינוי ICG במקרים של חולים קריטיים (Sakka וחב' ב-Intensive Care Med משנת 2004). רצוי לבצע מדידת פינוי ICG מיד עם הגעת המטופל ליחידת טיפול נמרץ ולאחר מכן מדי יום למשך 5 ימים בשעה 0800, זאת במקביל למדידת אנזימי כבד וגורמי קרישה.
במחקר של Levesque וחב' שהתפרסם ב-Liver Transplantation 2009 משנת 2009, שותפו 72 מושתלי כבד (45 גברים ו-27 נשים) בגיל הממוצע של 49.6 שנים, כאשר שיעור ההישרדות לתקופה של 6 חודשים לאחר הניתוח עמד על 89%. רק מושתל אחד נפטר לאחר 65 יום כתוצאה מספסיס. ממצאי מחקר זה היו כדלקמן: בבדיקת פינוי ICG רמת-סף של 12.85%/דקה הייתה בעלת רגישות של 97%, וספציפיות של 90% באבחון של סיבוכים שלאחר ההשתלה (תרשים למטה):
בארבעים ושבעה מטופלים (65.3%) שלא פיתחו סיבוכים משמעותיים לאחר ההשתלה, רמת הפינוי של ICG נותרה גבוהה ויציבה (בממוצע 24.4%/דקה) במהלך 5 ימים לאחר הניתוח. בקבוצה זו כל המטופלים היו יציבים המודינמית. בקבוצה זו נפטרו רק 2 מטופלים, האחד 10 ימים לאחר ההשתלה מאירוע מוחי שאינו קשור לכבד, והאחר חודש לאחר ההשתלה כתוצאה מבעיות קצב לב שניוניות לפולי-נוירופתיה עמילואידית משפחתית עם מעורבות קרדיאלית.
בקרב 25 המטופלים שפיתחו סיבוכים חמורים לאחר ההשתלה, אותרו 2 קבוצות שונות בהתאם לשינויים בפינוי ICG במהלך חמשת הימים הראשונים לאחר הניתוח: קבוצה של 15 מטופלים שפיתחו סיבוכים מוקדמים בחמשת הימים הראשונים לאחר הניתוח אופיינו על ידי פינוי מאוד נמוך של ICG שנקבע בממוצע כ-8.8%/דקה. הסיבוכים כללו שני מקרים של אי-תפקוד ראשוני של השתל, 4 מקרים של פקקת עורקים הפאטיים, 8 מקרים של הלם ספטי, ומקרה אחד של הלם משטף-דם. בקבוצת הסיבוכים הזו 6 מתוך 15 המטופלים נפטרו. בקבוצה השנייה שכללה 10 מטופלים עם סיבוכים שלאחר ההשתלה, בהם אותרה היסטולוגית דחייה תאית של השתל, נרשמה רמת פינוי נמוכה של ICG (ירידה ממוצעת של 25.5%/דקה ביום הראשון לאחר ההשתלה עד 10.3%/דקה ביום החמישי לאחר השתלה ללא כל כשל המודינמי (p<0.002). הדעיכה בפינוי ICG הייתה כרוכה בעלייה משמעותית ברמת האנזים גאמא-גלוטמיל-טרנספראז וברמת בילירובין בין הימים 4 ו-7 לאחר ההשתלה, וכן ברמת אלנין-אמינו-טרנספראז (sGPT) בין הימים 4 ו-10 לאחר ההשתלה. לעומת זאת, רמת הפינוי של ICG לא הראתה מתאם עם רמות אספרטאט-אמינו-טרנספראז (sGOT) או עם prothrombin time. לא נמצאו כל תגובות אלרגיות או תופעות לוואי אחרות מעצם העירוי של ICG.
תוצאות מחקר זה נמצאות בהסכמה עם מסקנות מחקרם של Plevris וחב' שפורסם ב-J Hepatol משנת 1999, שהשתמשו בשיטות חודרניות למדוד פינוי של ICG. במטופלים עם הלם ספטי לאחר השתלה, קצב פינוי ICG הוא מדד טוב לפגיעה בתפקוד הכבד המושתל (Kimura וחב' ב-Crit Care Med משנת 2001).
מחקר בהודו בחן בעזרת ספקטרופוטומטריה את הפינוי של ICG בחולים עם שחמת הכבד והשוואתו למבחן MELD המשמש מודל למחלת כבד סופנית. ICG נמהל במים מזוקקים לריכוז של 5 מיליגרם/מ"ל. העירוי בעזרת קנולה ורידית התבצע בריכוז של 0.5 מיליגרם/ק"ג משקל. דגימות דם נלקחו אחת ל-5 דקות למשך 15 דקות, ורמת ICG נמדדה באורך גל 805 ננומטר ספקטרופוטומטרית במכשיר Beckman Coulter DU640. במחקר זה 40 מטופלים עם שחמת הכבד חולקו ל-2 קבוצות בנות 20 מטופלים כל אחת, בהתאם לדירוג CTP (או Child Turcotte Pugh) שלהן. בקבוצה A רמת ICG הממוצעת בדם כעבור 15 דקות מהזרקת החומר נקבעה כ-32.86%, ובקבוצה B היא נקבעה כ-51.08% (0.001p<). קצב הפינוי הממוצע של ICG בקבוצה A נקבע כ-4.3%/דקה, ובקבוצה B הוא נקבע בממוצע כ-3.5%/דקה. ערך MELD הראה מתאם חיובי חזק עם רמת ICG כתום 15 דקות, אך הוא היה בעל מתאם שלילי ביחס לקצב הפינוי של ICG. באנליזה של עקומת ROC להערכת הפרוגנוזה של חולים עם שחמת הכבד, השטח מתחת לעקומה (AUC) נמצא כ-0.805 במדרג MELD וכ-0.880 בשיטת פינוי ICG. הרגישות והספציפיות של מדרג MELD היו 60% ו-80% בהתאמה, ואילו שני מדדים אלה בשיטת מדידת הפינוי של ICG נקבעו כ-85% ו-90%, בהתאמה. מסקנת מחקר זה היא שפינוי ICG עדיף על מדרג MELD בהערכת הפרוגנוזה של חולי שחמת הכבד.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)