הצגת המקור של הדף "פלסטיות עצבית וטיפול במחלות נפש - Neuroplasticity and treatment of psychiatric disorders"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=פלסטיות עצבית וטיפול במחלות נפש
|שם לועזי=Neuroplasticity and treatment of psychiatric disorders
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר אורי גיא{{ש}}[[קובץ:TopLogoR.jpg|80px]]
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[סכיזופרניה]], [[הפרעה דו-קוטבית]], [[גרייה מוחית]]}}
במהלך שני העשורים האחרונים התבססה בקרב חוקרי המוח ההבנה כי בניגוד לתפיסה המקובלת בעבר, המוח משתנה כל העת בתגובה ובהתאמה לגירויים הסביבתיים השונים הנקלטים בו. שינויים אלה, המתרחשים בכל הרמות - החל מהגנטית, דרך התאית והמצמדית (Synaptic) ועד הרמה המערכתית - (איור 1), קיבלו את השם '''פלסטיות עצבית''' (Neuroplasticity). עד לפני מספר שנים התמקדו הטיפולים במחלות הנפש השונות בשינוי כמות המוליכים העצביים במרווח המצמדי או בחסימתם או הפעלתם של הקולטנים לאחר המצמד. הצטברות ידע והבנה בתחומי הפלסטיות העצבית המצמדית, התאית והמערכתית וההתקדמות המחקרית בתחום הפלסטיות העצבית מייצגים את המעבר למבט מעמיק ונרחב יותר אל עבר המצמדים, בהם פועלים המוליכים העצביים, הסביבה התוך-תאית התומכת במצמדים והמעגלים החשמליים המורכבים מהמצמדים הללו. הגילויים והחידושים מהווים אפשרות למציאת טיפולים חדשים במחלות הנפש.

==הגדרת פלסטיות עצבית==
Citri A ו-Malenka R{{כ}} (1) הגדירו פלסטיות עצבית כ"יכולת של פעילות חשמלית הנוצרת במוח על ידי חוויה כלשהי לשנות את תפקודם של מעגלים חשמליים במוח ועל ידי כך לשנות את מחשבותיו, רגשותיו והתנהגותו של האדם".

איור 1 א-ו: הרמות השונות של הפלסטיות העצבית במוח האנושי
[[קובץ:פלסטיותעצבית1.jpg|מרכז]]

==פלסטיות מצמדית==

המצמד הוא יחידת עיבוד המידע הבסיסית של מערכת העצבים המרכזית. אם נקבל את ההנחה הבסיסית כי כל מחשבה או רגש הנוצרים במוחנו הם תוצאה של התקדמות אותות חשמליים בנתיבים ייחודיים לאורך רשתות תאי עצב במוח, הרי שהמצמדים מהווים את הצמתים והמחלפים הקובעים את כיוון ההתקדמות של אותות אלה. כבר לפני יותר מ-100 שנה קבע Ramon Y Cajal, מאבותיו החשובים של חקר מערכת העצבים המרכזית, כי זיכרונות וקישורים חדשים נוצרים כאשר פעילות חשמלית ברשת עצבית במוח מביאה לשינויים ארוכי טווח בעוצמת הפעילות של מצמדים מסויימים ברשת.

אם ניישם, לצורך הדגמה, עיקרון זה על הניסוי המופתי של פאבלוב (2), נוכל לומר כי חשיפה חוזרת של הכלבים להופעה בו-זמנית של ריח האוכל ורעש הפעמון, הביאה להתחזקותה של קבוצת מצמדים מסוימת. התחזקות זו הביאה להיווצרות נתיב עצבי חדש, אשר מחבר בין רשת עצבית בקליפת המח השמיעתי השניוני המופעלת עם שמיעת הפעמון, לבין רשת עצבית אחרת, המפעילה את בלוטות מערכת העיכול.

===אופן היווצרות התחזקות מצמדית===
בשנות ה-40 של המאה ה-20 הגה Donald Hebb תורה גאונית בפשטותה, לפיה כל מצמד, שבו יש פעילות קדם-מצמדית (משמע שחרור מוליך עצבי) בו-זמנית עם פעילות חשמלית של נטילת קיטוב (Depolarization) בתר-מצמדית, יתחזק (3). פלסטיות מצמדית כזו מהווה את הבסיס ליצירת קישור חדש בין שני גירויים, שעד עתה לא היו קשורים זה לזה (לצורך ההמחשה של הניסוי של פאבלוב איור 2א).

[[קובץ:פלסטיתעצבית2.jpg|מרכז]]

רעיונותיהם של Cajal ו-Hebb החלו לקבל חיזוקים ניסיונית בשנות ה-70, כאשר Bliss ועמיתיו ביצעו את ניסיונם המופתי, שהראה יצירת חיזוק ארוך-טווח (Long-Term-Potentiation ,LTP) בהיפוקמפוס (Hippocampus) של ארנבים (4). היתה זו ההוכחה הראשונה ליכולת זיכרון ארוך-טווח של מצמדים בודדים, בתגובה לפעילות חשמלית המתרחשת בהם.

כעשור לאחר מכן התגלה כי האחראי העיקרי ליכולת מופלאה זו של המצמדים ללמוד על ידי יצירת קישורים חדשים הוא הקולטן הגלוטמטרגי הבתר-מצמדי מסוג NMDA{{כ}} (N-Methyl-D-Aspartate){{כ}} (5). בדומה לשאר הקולטנים הבתר-מצמדיים, קולטן ה-NMDA מצויד בתעלת יונים (Ion) הנפתחת בתגובה לקשירת מוליך עצבי לקולטן. בקולטנים הרגילים, ובכללם קולטן AMPA {{כ}}(2-Amino-3-(3-hydroxy-5-Methyl-isoxazol-4-yl)Propanoic Acid) - הקולטן הגלוטמטרגי הנפוץ, פתיחת התעלה מביאה לכניסה או יציאה של יונים דרכה ועל ידי כך לשינוי פוטנציאל (Potential) הקרום הבתר-מצמדי.

אך תכונה נוספת מייחדת את ה-NMDA משאר הקולטנים: מבנה תעלת הקולטן שלו גורם לכך שהיא חסומה על ידי יוני [[מגנזיום]] כל עוד פוטנציאל הקרום הבתר-מצמדי הוא שלילי (כפי שקורה בזמן פוטנציאל המנוחה). לכן אין לקולטן ה-NMDA כל השפעה כאשר תא העצב הבתר-מצמדי נמצא במנוחה (איור 2ב). בעת הפעלת התא הבתר-מצמדי הופך פוטנציאל הקרום שלו לחיובי ויוני המגנזיום החיוביים נדחפים החוצה מהתעלה. אם באותו הזמן מופעל המצמד וגלוטמט נקשר אל הקולטן, נפתחת התעלה ומאפשרת מעבר יונים (איור 2ג). במילים אחרות, רצפטור ה-NMDA מופעל רק כאשר המצמד בו הוא נמצא פועל בו-זמנית עם פעילות חשמלית של תא העצב הבתר-מצמדי, מימוש מדויק של התורה של Hebb.

תכונה ייחודית נוספת של NMDA היא העובדה כי תעלת היונים שבו מעבירה בעיקר יוני [[סידן]] (אל תוך התא הבתר-מצמדי), ולא [[נתרן]] או [[אשלגן]] כמו רוב הקולטנים הבתר-מצמדיים האחרים. סידן אינו ידוע כתורם משמעותי לשינוי פוטנציאל הקרום הבתר-מצמדי. מסתבר כי שטף הסידן אל תוך תא העצב הבתר-מצמדי מביא בסופו של דבר לשינויים ארוכי-טווח במבנה המצמד, אשר משנים את עוצמת העברת האות החשמלי במצמד לאורך זמן. שינויים אלה הם הזיכרונות והקישורים החדשים הנוצרים במוחנו בתגובה לחוויות שונות.

החיפוש אחר האופי המדויק של שינויים אלה ארך שנים רבות ועורר מחלוקות רבות סביב השאלה האם השינוי המבני המתחולל הוא קדם-מצמדי או בתר-מצמדי בעיקרו. הדרך ליציאה מהמבוי הסתום נסללה לפני מעט יותר מעשור, עם הצגתה של תורת המצמדים השקטים (7,6). התורה, המהווה השלמה לתורתו של Hebb, גורסת כי בכל כניסון (Dendrite) יש כמות עצומה של מצמדים המכילים אך ורק קולטני NMDA. מצמדים אלו מקשרים כל כניסון לכמות עצומה של תאי עצב אחרים. בהיעדר קולטני AMPA הם אינם פעילים, אלא מהווים את יכולת הלמידה של הכניסון,  היכולת ליצירת קישורים חדשים. כאשר מצמד שקט מופעל בזמן פעילות חשמלית של התא הבתר-מצמדי, מביא שטף הסידן דרך תעלות רצפטורי ה-NMDA להטמעתם בקרום של קולטני AMPA רבים (איור 2ד). ככל שהתהליך מתרחש יותר פעמים הופך המצמד לפעיל יותר. כך מסוגלות רשתות תאי עצב המצוידות במצמדים גלוטמטרגיים ללמוד לקשר בין כל שני גירויים הקיימים בעולמנו. שינויים מורפולוגים (Morphologic) נוספים משמרים את השינוי לטווח הארוך (איור 2ה).

הבנת החשיבות הגדולה של קולטנים גלוטמטרגים בתהליכי הפלסטיות המצמדית הביאה בשנים האחרונות להתעניינות גדולה במערכת זו ולתכנון כניסתן לשוק של תרופות חדשות ב[[סכיזופרניה]] המווסתות את פעילות המערכת הגלוטמטרגית.

השלב הראשוני בתהליך חיזוק המצמד הוא שטף סידן בתר-מצמדי בעקבות הפעלת רצפטורי NMDA והשלב הסופי בתהליך הוא השינויים במבנה המצמד. אך ישנם שלבי ביניים המאפשרים את קיומו של התהליך הזה. שלבים אלה, המתרחשים בתוך תא העצב, היו עד לאחרונה מעין קופסה שחורה. ההתקדמות המדעית האדירה של השנים האחרונות מאפשרת הצצה אל תוך הקופסה השחורה הזו.

==פלסטיות תוך-תאית==

ההתקדמות הגדולה ביותר בחקר הפלסטיות העצבית בשנים האחרונות התרחשה בהבנת השינויים המתרחשים בתוך תאי העצב. לצורך הפשטה, ניתן לחלק את מנגנוני הפלסטיות התוך-תאית לשלושה תחומים:
# מנגנונים תוך-תאיים המתמקדים בתמיכה בפלסטיות המצמדית.
# מסלולי הולכת אותות תוך-תאיים ומנגנוני בקרה על ביטוי גנים.
#מנגנונים המתמקדים בהבטחת התפתחות תקינה והישרדות של תא העצב על חלקיו השונים.

;1. פלסטיות תוך-תאית התומכת בפלסטיות המצמדית
מחקר מקיף התבצע בשנים האחרונות על התהליכים המתווכים בין שטף הסידן אל תוך תא העצב הבתר-מצמדי עם הפעלת קולטני ה-NMDA, לבין השינויים ארוכי הטווח במבנה המצמד. אחד ממוקדי המאמץ היה החיפוש אחר מולקולות הולכת הסיגנל המעורבות בתהליך (8). המולקולה שנמצאה כממלאת תפקיד משמעותי ביותר בתהליך היא: קינאזה II תלוית קלציום-קלמודולין {{כ}} (CaMK II,{{כ}}  Calcium/Calmodulin Dependent Protein Kinase II){{כ}} (10,9). אכן, בעכברים ממוגרים (Knock-out) ל-CaMKII לא נוצר חיזוק ארוך טווח {{כ}}(11).{{כ}} CaMKII , ייתכן שבשיתוף מולקולות נוספות, קולטת את נוכחותם של יוני הסידן ובתגובה פועלת לחיזוק המצמד בשני מישורים:
# גיוס המשאבים המיידיים הקיימים בסביבת המצמד- הובלתם של קולטני AMPA הנמצאים בציטופלסמה (Cytoplasm) של קצות הכניסון אל הקרום התאי (12) (איור 2ד). המסלול המלא של הולכת האות מ-CaMKII שהופעלה על ידי קישור סידן אליה ועד לעיגון קולטני AMPA חדשים אל הקרום הבתר-מצמדי עדיין לא נמצא, אך כעת ברור כי אחד השלבים שלו היא זירחון או הסרת זירחון של תת-יחידות הקולטן (13). נתון מעניין במיוחד הוא שרמת הזירחון שלהן משתנה משמעותית על ידי שימוש בתרופות מייצבות מצב רוח, המשמשות לטיפול ב[[הפרעה דו-קוטבית]] ([[Licarbium]]{{כ}}, ו-[[Valproic acid]] לדוגמה). ממצא זה וגילויים אחרים מתחום הפלסטיות העצבית מעלים את התקווה כי הגיעה לקיצה תקופה ארוכת שנים של קיפאון בהבנת הפתו-פיזיולוגיה של מחלה קשה זו ובניסיונות למציאת טיפולים חדשים ויעילים יותר.
# יצירת משאבים חדשים - על ידי הפעלת מסלולי הולכת איתות תוך-תאי המביאים לייצור מוגבר של חלבונים הנחוצים לחיזוק המצמד.
;2. תפקידם של מסלולי הולכת אותות תוך-תאיים ומנגנוני ביטוי גניים בפלסטיות העצבית
כל שינוי ארוך-טווח בגופנו בכלל ובמוח בפרט מחייב יצירה של חלבונים חדשים. כאשר אנו מדברים על פלסטיות עצבית בתגובה לשינויים סביבתיים, הרי שחייב להיות קשר בין "מפעל היצור" לחלבונים - גרעין התא והציטופלסמה, לבין הסביבה החיצונית שהיא הסיבה לתהליכי השינוי. קשר זה מתבצע בתאי המוח על-ידי מסלולי הולכת אותות תוך תאיים (איור 1ה). תחילתו של כל מסלול כזה בקולטן בקרום התא הקולט אותות מהסביבה (למשל קולטן בתר-מצמדי) והמשכו במספר רב של מולקולות המשמשות כ"שליחים" ומעבירות את המסר מאחת לשניה על ידי יצירת שינוי כימי (זירחון, למשל). המולקולה האחרונה במסלול נקשרת לגורמי שעתוק הנמצאים בגרעין התא ומביאים לשינוי בעוצמת הביטוי של הגנים המתאימים (איור 1ו). התקדמות גדולה הושגה בשנים האחרונות במציאת המולקולות המשתתפות במסלולי הולכה מסויימים (14) ובפענוח המנגנונים המורכבים המתאימים את רמת ביטוי הגנים השונים לצרכים הפלסטיים של המוח (15). התקדמות זו טומנת בחובה גילוי של תרופות חדשות וייחודיות למחלות המושפעות מתפקוד לא תקין של המנגנונים האמורים.

;3. פלסטיות תוך-תאית הנחוצה להישרדות תאי עצב
תחום חשוב ומשמעותי אחר של פלסטיות עצבית תוך-תאית קשור ליכולתו של תא בעצב או חלקים ממנו לשרוד ולהתפתח בתנאים של לחץ סביבתי. כמה מהגילויים החשובים בתחום זה הקשורים לשתי המחלות הפסיכיאטריות הקשות - סכיזופרניה ומחלה דו-קוטבית.

במסגרת ההתקדמות הגדולה של חקר הפלסטיות העצבית הקשורה למחלה הדו-קוטבית נמצא כי במוחם של הלוקים במחלה מופיעים חסרים של חומר אפור באזורים מסויימים של קליפת המח (16). בנוסף נמצאו פגמים מבניים בחומר הלבן בצורת אזורים של צפיפות יתר (White matter hyperintensities) {{כ}}(71). הפגמים המבניים הללו, הנובעים ככל הנראה ממוות של תאי עצב, מופיעים גם בבדיקה של חולים צעירים ללא בעיות לב וכלי דם, הנמצאים בהתקף הראשון (18) ולכן אינם יכולים להית משויכים להפרעות באספקת דם או השפעת תרופות. לכן הגיעו החוקרים למסקנה כי במוחם של הסובלים מהפרעה דו-קוטבית קיימת פגיעה במנגנוני מניעת מוות תאי מתוכנת (Apoptosis), ההופכים את תאי העצב לעמידים בפני שינויים סביבתיים רגילים. מנגנונים אלה מתקיימים על ידי מסלולי הולכת אות תוך-תאי, המבקרים את ביטוים של גנים שונים החיוניים להישרדות תא העצב. פגיעה במסלולים אלה גורמת למוות תאי מתוכנת מוגבר של תאי עצב, בדומה לתהליך המתרחש במצב של חוסר בחמצן, גם לנוכח אספקת דם וחמצן תקינה לחלוטין. חלק מהמולקולות המשתתפות במסלולי הבקרה הללו נמצאו וניסויים הוכיחו כי רמתן בתא עולה בהשפעת תרופות כ-Licarbium ו-Valproic acid {{כ}}(19). הבנת מנגנוני הפלסטיות האחראים להישרדות תאי העצב ומציאת המולקולות המשתתפות בהם מחזקת את התקווה הגדולה בקרב חוקרים ורופאים שעומדת להסתיים תקופה ארוכה ללא חידושים משמעותיים בתחום הטיפול במחלה הדו-קוטבית.

הפרעות בפלסטיות התאית הפוגעות ביכולת ההישרדות של תאי העצב יכולות להסביר גם ממצאים ידועים של מחלת הסכיזופרניה, כגון הגדלת חדרים עקב הידלדלות החומר האפור הסמוך אליהם. דוגמה טובה נוספת, הקשורה להישרדות של חלק מתא עצב ולא של תא העצב כולו ומשפיעה באופן בררני על תפקוד המצמדים של חולי סכיזופרניה, היא הכמות הנמוכה של קוצי כניסונים (Dendritic spines) התאי העצב הפירמידיים של חולים אלה (20). קוצים הכניסונים הם מקום הימצאה של הממברנה הבתר-מצמדית. המחסור בהם בחולי סכיזופרניה הוכח כנובע במידה רבה מפגיעה בהתפתחות וביציבות של השלד התוך-תאי (Cytoskeleton) {{כ}}(12), מרכיב חיוני למניעת קריסתו של קרום התא. הפילמור (Polymerization) והיציבות שלו נשלטות על ידי מסלולי הולכת אותות תוך-תאיים. חלק מהמולקולות המשתתפות במסלולים אלה נמצאו בשנים האחרונות, וכמות הרנ"א-שליח (mRNA) שלהן נמצאה נמוכה באופן מובהק בחולי סכיזופרניה. ההבנה ההולכת ומעמיקה של תהליכים פתולוגיים אלה מהווה אפשרות מהותית למציאת טיפולים חדשים אשר יאטו, ימנעו או אף יהפכו את כיוון התפתחותם.

==פלסטיות של רשתות תאי עצב==

נראתה בשנים האחרונות ההתקדמות הגדולה ביותר בהבנת הפלסטיות העצבית, שהתרחשה בפענוח השינויים ברמת המיקרו (Micro)- שינויים מצמדיים ותוך-תאיים. זאת הודות להתקדמות הגדולה בשיטות מחקר ביוכימיות ומולקולריות. אתגר גדול לא פחות הוא הבנת תמונת המאקרו (Macro) - השינויים המתרחשים בזמן אמת ברשתות תאי עצב במוח בתגובה לשינויים סביבתיים שונים. פיתוחם של מכשירי הדמיה מתקדמים ומכשירים רגישים ביותר לרישום פעילות חשמלית מוחית מניע את תחילתו של מחקר פורה בתחום זה. כך למשל רשמו Homayoun ועמיתיו את הפעילות החשמלית של תת-אזורים שונים של קליפת המח הקדם-מצחית (Prefrontal cortex) של חולדות בזמן פעילות למידה (22). הם מצאו כי לא זו בלבד שאופי הפעילות של תת-האזורים הארובתי-מצחי והאחורי-צידי-קדם-מצחי (Orbito-frontal cortex ו-Dorsolateral prefrontal cortex) משתנה במהלך תהליך הלמידה, אלא שאופי השינוי היה שונה בין תת-אזור אחד למשנהו. המשמעות היא שלכל רשת תאי עצב במוחנו יש מאפיינים פלסטיים ייחודיים הקובעים את תגובתה והתאמתה לשינויים הרבים, שנדרש מוחנו להגיב אליהם במהלך החיים. המשך פיתוח מכשירי ההדמיה והרישום החשמלי מקדם לקראת פענוח המאפיינים הייחודיים הללו והקשר שלהם לתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים במוח. תהיה זו התקדמות משמעותית ביותר ביכולת לאבחן כשלים מסויימים בפעילות רשתות תאי העצב במוחם של חולי נפש ולהשתמש באופן מושכל באמצעים ל[[גירוי מוחי]] מדויק כגון, [[גרייה מגנטית למח]] (TMS, {{כ}}Transcranial Magnetic Stimulation) על מנת לתקן כשלים אלה.

==עתיד הטיפול המחלות נפש==

עד לפני זמן לא רב התגלו רוב התרופות החדשות במקרה ורק לאחר מכן פוענח, במקרה הטוב, מנגנון הפעולה של התרופה. בשנים האחרונות, פיתוחם של יותר ויותר טיפולים ותרופות חדשות מתבסס על ידע מעמיק של מנגנונים פיזיולוגים ופתולוגים של המערכות בהן הן פועלות. ההתקדמות האדירה בחקר הפלסטיות העצבית מציבה את חזית הטיפול במחלות הנפש בעמדת זינוק מצוינת במובן זה. הרחבת הבנת תפקוד המוח אל מעבר לקשר שבין מוליך עצבי וקולטן פותחת אופק חדש למציאת תרופות וטיפולים חדשים ויעילים יותר למחלות הנפש.

==ביבליוגרפיה==

<blockquote> 
<div style="text-align: left; direction: ltr">

# Citri A, Malenka RC. Synaptic Plasticity: Multiple Forms, Functions, and Mechanisms. Neuropsychopharmacology 2008;33:18–41
# Pavlov IP. Conditioned Reflexes: An Investigation of the Physiological Activity of the Cerebral Cortex. Oxford University Press: London 1927
# Hebb DO. The Organization of Behavior. John Wiley: New York 1949
# Bliss TV, Gardner-Medwin AR. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the unanaestetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol 1973;232:357–374
# Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature 1984;307:462–465
# Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC. Evidence for silent synapses: implications for the expression of LTP. Neuron 1995;15:427–434
# Liao D, Hessler NA, Malinow R. Activation of postsynaptically silent synapses during pairing-induced LTP in CA1 region of hippocampal slice. Nature 1995;375:400–404
# Malenka RC, Bear MF. LTP and LTD: an embarrassment of riches. Neuron 2004;44:5–21
# Barria A, Muller D, Derkach V, Griffith LC, Soderling TR. Regulatory phosphorylation of AMPA-type glutamate receptors by CaM-KII during long-term potentiation. Science 1997;276:2042–20458025-8039
# Malenka RC, Kauer JA, Perkel DJ, Mauk MD, Kelly PT, Nicoll RA et al. An essential role for postsynaptic calmodulin and protein kinase activity in long-term potentiation. Nature 1989;340:554–557
# Silva AJ, Paylor R, Wehner JM, Tonegawa S. Impaired spatial learning in alpha-calcium-calmodulin kinase II mutant mice. Science 1992;257:206–211
# Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Regulatory mechanisms of AMPA receptors in synaptic plasticity. Nat Rev Neurosci 2007;8:101–113
# Du J, Gray NA, Falke CA, Chen W, Yuan P, Szabo ST, et al. Modulation of synaptic plasticity by antimanic agents: the role of AMPA glutamate receptor subunit 1 synaptic expression. J Neurosci 2004;24:6578–6589
# Schloesser RJ, Huang J, Klein PS, Manji HK. Cellular Plasticity Cascades in the Pathophysiology and Treatment of Bipolar Disorder. Neuropsychopharmacology 2008;33:110–133
# McClung CA, Nestler EJ. Neuroplasticity mediated by altered gene expression. Neuropsychopharmacology 2008;33:3-17
# Strakowski SM, DelBello MP, Zimmerman ME, Getz GE, Mills NP, Ret J, et al. Ventricular and periventricular structural volumes in first- versus multiple-episode bipolar disorder. Am J Psychiatry 2002;159:1841–1847
# Lenox RH, Gould TD, Manji HK. Endophenotypes in bipolar disorder. Am J Med Genet 2002;114:391–406
# Lyoo IK, Lee HK, Jung JH, Noam GG, Renshaw PF. White matter hyperintensities on magnetic resonance imaging of the brain in children with psychiatric disorders. Comp Psychiatry 2002;43:361–368
# Chen G, Manji HK. The extracellular signal-regulated kinase pathway: an emerging promising target for mood stabilizers. Curr Opin Psychiatry 2006;19:313–323
# Black JE, Kodish IM, Grossman AW, Klintsova AY, Orlovskaya D, Vostrikov V et al. Pathology of layer V pyramidal neurons in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161:742–744
# Calabrese B, Wilson MS, Halpain S. Development and regulation of dendritic spine synapses. Physiology (Bethesda) 2006;21:38–47
# Homayoun H, Moghaddam B. Progression of cellular adaptations in medial prefrontal and orbitofrontal cortex in response to repeated amphetamine. J Neurosci 2006;26:8025-8039

</div>
</blockquote>

==קישורים חיצוניים==

* [http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1640&sheetid=106 "לא על הנוירוטרנסמיטר לבדו" - פלסטיות עצבית כאופק חדש בטיפול במחלות הנפש], מדיקל מדיה


{{ייחוס|ד"ר אורי גיא, מתמחה בפסיכיאטריה, המרכז הירושלמי לבריאות הנפש}}

<center>'''פורסם בכתב העת Israeli Journal of Pediatrics, ספטמבר 2008, גיליון מס' 1, מדיקל מדיה'''</center>

[[קטגוריה:נוירולוגיה]]
[[קטגוריה:פסיכיאטריה]]
[[קטגוריה:מדיקל מדיה]]