כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק הבדלים בין גרסאות בדף "פרפור פרוזדורים - טיפול בדרונדרון - Atrial fibrillation - treatment with Dronedarone"
מ |
|||
| שורה 16: | שורה 16: | ||
}} | }} | ||
| − | '''פרפור | + | '''פרפור פרוזדורים''' הוא הפרעת הקצב השכיחה ביותר, והיא נושאת בחובה תחלואה ותמותה משמעותיות (1). למרות מחקרים רבים בתחום, שלושת עקרונות הטיפול בפרפור פרוזדורים - שליטה במקצב (Rhythm Control), בקצב (Rate Control) וטיפול אנטי-תרומבוטי - אינם מיושמים בצורה אחידה. נוסף על כך, נדבך נוסף במורכבות הטיפול הוא שלכל חולה נגזרת תבנית טיפול אינדיווידואלית לפי צרכיו. שליטה במקצב, פירושו ניסיון לשמר מקצב סינוס ולמנוע הופעת פרפור פרוזדורים המבוצעת על ידי תרופות אנטי-אריתמיות או על ידי אבלציה (מילעורית או כירורגית). אף על פי שתרופות אנטי-אריתמיות נמצאות בשימוש שנים רבות, העדויות לתרומתן המיטיבה על תחלואה ותמותה היו עד כה דלות מאוד (2). נוסף על כך, רוב התרופות נושאות בחובן סיכון של תופעות לוואי שלעתים מאפיל על התועלת נוגדת הפרפור שבהן. לאחרונה, בעקבות שורת מחקרים קליניים, אושר השימוש בתרופה חדשה, [[Multaq]] {{כ}}(Dronedarone){{כ}} כטיפול אנטי-אריתמי בפרפור פרוזדורים. במאמר זה אסקור את עיקרי העדויות העולים מן המחקרים הנ"ל ומשנית לכך את ההתוויות העדכניות לשימוש בתרופה. |
==דרך פעולה ומאפיינים פרמקולוגיים== | ==דרך פעולה ומאפיינים פרמקולוגיים== | ||
| − | התרופה דומה מבחינת המבנה המולקולרי לאמידרון, אולם אין בה מולקולות יוד (3). על פי הקלסיפיקציה המקובלת לתרופות אנטי-אריתמיות ובהתאם למנגנון פעילותה על מספר תעלות, היא משויכת לקבוצה III{{כ}} (4). קלינית, התרופה מאיטה את קצב הסינוס, מאריכה את מרווח AH והתקופות הרפרקטוריות של של ה-A-V Node והחדרים (5). נוסף על כך, היא מעכבת בתא אדרנרגית. במודלים של חיות מנעה | + | התרופה דומה מבחינת המבנה המולקולרי לאמידרון, אולם אין בה מולקולות יוד (3). על פי הקלסיפיקציה המקובלת לתרופות אנטי-אריתמיות ובהתאם למנגנון פעילותה על מספר תעלות, היא משויכת לקבוצה III{{כ}} (4). קלינית, התרופה מאיטה את קצב הסינוס, מאריכה את מרווח AH והתקופות הרפרקטוריות של של ה-A-V Node והחדרים (5). נוסף על כך, היא מעכבת בתא אדרנרגית. במודלים של חיות מנעה Multaq מאוץ ופרפור חדרים בזמן איסכמיה חדה (6). כמו כן, הודגם כי למרות הארכת מה של פוטנציאל הפעולה (הארכת מרווח QT באק"ג) המאפשרת את האפקט הנוגד פרפור פרוזדורים, אין היא גורמת לדפולריזציות מאוחרות, ולכן אינה פרו-אריתמית (7). |
התרופה נספגת היטב ונקשרת לחלבוני הדם. במתן של פעמיים ליום היא מגיעה לרמות יציבות בדם אחרי 8-4 ימים. בכבד היא עוברת פירוק על ידי האנזים CYP3A4, אולם גם המטבוליט הינו פעיל. התרופה מופרשת ברובה דרך דרכי העיכול, וזמן מחצית החיים לפינויה מהגוף הוא 40-20 שעות. בשל היותה מפורקת בכבד יש לה מספר אינטראקציות עם תרופות, כגון סטטינים (בעיקר סימבסטטין), חוסמי תעלות סידן, חוסמי בטא ודיגוקסין. התרופה מעלה את רמת הקראטינין בדם, אולם לא משפיעה על תפקוד הכליות והפילטרציה הגלומרולרית (4). | התרופה נספגת היטב ונקשרת לחלבוני הדם. במתן של פעמיים ליום היא מגיעה לרמות יציבות בדם אחרי 8-4 ימים. בכבד היא עוברת פירוק על ידי האנזים CYP3A4, אולם גם המטבוליט הינו פעיל. התרופה מופרשת ברובה דרך דרכי העיכול, וזמן מחצית החיים לפינויה מהגוף הוא 40-20 שעות. בשל היותה מפורקת בכבד יש לה מספר אינטראקציות עם תרופות, כגון סטטינים (בעיקר סימבסטטין), חוסמי תעלות סידן, חוסמי בטא ודיגוקסין. התרופה מעלה את רמת הקראטינין בדם, אולם לא משפיעה על תפקוד הכליות והפילטרציה הגלומרולרית (4). | ||
| − | == | + | ==Multaq לשמירת מקצב סינוס (Rhythm Control)== |
;במחקר ה-DAFNE | ;במחקר ה-DAFNE | ||
| − | (Dronedarone Atrial Fibrillation study after Electrical Cardioversion){{ש}}נבדקו מינונים שונים של | + | (Dronedarone Atrial Fibrillation study after Electrical Cardioversion){{ש}}נבדקו מינונים שונים של Multaq לשמירת מקצב הסינוס לאחר היפוך קצב חשמלי בכ-200 חולים. הם חולקו לקבוצות מינון יומי: 800 מ"ג, 1,200 מ"ג או 1,600 מ"ג, הניתנים כשני חצאי המינון ביום (בכל הקבוצות) או אינבו. המעקב אחר החולים נעשה בעזרת ניטור טרנס-טלפוני. נבדק הזמן בין תחילת הטיפול עד לאירוע ראשון בן 10 דקות לפחות של פרפור פרוזדורים. חציון זמן זה היה חמישה ימים בקבוצת האינבו לעומת 60 יום בקבוצת ה-800 מ"ג ביום. בחצי שנה, 10%, ו-35% שמרו על מקצב סינוס בקבוצות האינבו וה-Multaq{{כ}} 800 מ"ג, בהתאמה. לא נמצאו הבדלים בין קבוצות המינון האחרות לאינבו, אולם היו יותר הפסקות בתרופה בשל תופעות לוואי, ככל שהמינון היומי היה גבוה יותר. לנוכח זאת, המינון שהשיג יעילות מרבית וכמות מועטה ביותר של תופעות לוואי נקבע כ-400 מ"ג פעמיים ביום (800 מ"ג ליום), והוא המינון היחיד שנבחן לאחר מכן בכל המחקרים הבאים. |
שני המחקרים הבאים: | שני המחקרים הבאים: | ||
| שורה 32: | שורה 32: | ||
;ADONIS | ;ADONIS | ||
(American-Australian-African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm (EURIDIS | (American-Australian-African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm (EURIDIS | ||
| − | (The European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm){{ש}}הכלילו חולים שעברו לפחות אפיזודה אחת של | + | (The European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm){{ש}}הכלילו חולים שעברו לפחות אפיזודה אחת של פרפור פרוזדורים בשלושת החודשים לפני גיוסם למחקר, ושבעת הגיוס היו במקצב סינוס (8). החולים עברו רנדומיזציה ל-Multaq{{כ}} 400 מ"ג פעמיים ביום לעומת אינבו. זאת כתוספת לחוסמי בטא, חוסמי סידן או דיגוקסין. טיפול אנטי-אריתמי אחר לא ניתן. הוצאו מן המחקר חולים עם הפרעות הולכה וברדיקרדיה, אי ספיקת לב משמעותית ואי ספיקת כליות. התוצא העיקרי בדומה למחקר הקודם היה הזמן מגיוס ועד חזרת פרפור פרוזדורים בן 10 דקות לפחות. שני המחקרים פורסמו כמאמר אחד ואף התוצאות הוצגו בנפרד ומאוחדות. חציון הזמן עד לחזרת פרפור פרוזדורים היה ארוך משמעותית בקבוצת ה-Multaq{{כ}} מול האינבו (116 לעומת 53 יום) (גרף 1). |
| שורה 38: | שורה 38: | ||
| − | בדומה, אחוז החולים שבהם חזר | + | בדומה, אחוז החולים שבהם חזר פרפור פרוזדורים בשנה אחת היה נמוך משמעותית בקבוצת התרופה (64% לעומת 75%, p<0.01). כלומר, אף שהזמן עד להופעת פרפור פרוזדורים התארך ולמרות אחוז נמוך יותר של חזרת הפרפור בקבוצת ה-Multaq{{כ}}, רוב החולים חוו פרפור פרוזדורים חוזר תוך שנה. נוסף על כך, היות והחולים שידרו רק פרפור פרוזדורים שגרם לתסמינים, ייתכן שהוחמצו אירועי פרפור פרוזדורים "שקטים" כך שאחוז החזרה אף גבוה יותר. כמו כן, אין מידע לגבי האורך והכמות של האירועים שחוו הנבדקים. עם זאת, החזרה הראשונה של פרפור פרוזדורים הייתה בקצב לב איטי יותר באופן משמעותי בקבוצת ה-Multaq{{כ}} (חציון קצב הלב בעת הפרפור: 103פעימות לדקה עם Multaq{{כ}} מול 117 פעימות לדקה עם אינבו). נוסף על כך, אנליזת Post-Hoc מצאה הפחתה בשיעור התוצא המשולב של אשפוז או מוות בקבוצת הטיפול, אנליזה שהביאה למחקרים נוספים בהמשך. |
| − | מחקר ה-DIONYSOS{{כ}} (9) השווה באופן מבוקר וכפול-סמיות | + | מחקר ה-DIONYSOS{{כ}} (9) השווה באופן מבוקר וכפול-סמיות Multaq{{כ}} (400 מ"ג פעמיים ביום) עם אמיודרון (600 מ"ג ליום לחודש ואחר כך 200 מ"ג ליום) למשך 6 חודשים לפחות ב-504 חולים עם פרפור פרוזדורים. לחולים שלא הפכו למקצב סינוס עם תחילת תרופת המחקר, בוצע היפוך קצב חשמלי. תוצא המחקר העיקרי, חזרה של פרפור פרוזדורים, חוסר יכולת להפוך למקצב סינוס או הפסקת תרופת המחקר בשנה אחת, היה גבוה יותר בקבוצת ה-Multaq{{כ}} (75%) לעומת האמיודרון (60%) (p<0.01). חזרת פרפור פרוזדורים בלבד נרשמה ב-63% ממטופלי ה-Multaq{{כ}} ו-42% מטופלי האמיודרון. תופעות לוואי נרשמו ב-39% ממטופלי ה-Multaq{{כ}} לעומת 44% ממטופלי האמיודרון (p=0.13). אולם, היו פחות תופעות לוואי הקשורות לבלוטת התריס, העור, העיניים ומערכת העצבים, כמו גם פחות הארכות מקטע QTc מעל 500 מ"ש ופחות עלייה בערכי ה-INR מעל לערך הטיפולי (International Normalized Ratio) עם ה-Multaq{{כ}}. כלומר, ה-Multaq{{כ}} היה פחות יעיל מאמיודרון, אולם פרופיל תופעות הלוואי שלו היה טוב יותר. |
| − | == | + | ==Multaq{{כ}} להאטת קצב הלב (Rate Control)== |
| − | כאמור, במחקרים הקודמים בחולים שטופלו בדורנדרון ושהייתה אצלם חזרה של | + | כאמור, במחקרים הקודמים בחולים שטופלו בדורנדרון ושהייתה אצלם חזרה של פרפור פרוזדורים, הקצב החדרי היה איטי יותר לעומת חולים שטופלו באינבו. מחקר ה-ERATO |
| − | (The Efficacy and safety of dRonedArone for the cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation) גייס 174 חולים עם | + | (The Efficacy and safety of dRonedArone for the cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation) גייס 174 חולים עם פרפור פרוזדורים קבוע, סימפטומטי וקצב חדרי מהיר מ-80 פעימות לדקה ל-Multaq{{כ}} לעומת אינבו. זאת, כתוספת לטיפול התרופתי הרגיל שלהם שכלל חוסמי בטא (בכ-50%), דיגוקסין או חוסמי סידן (בכ-50%). כעבור 14 יום מתחילת הטיפול היה קצב הלב בקבוצת ה-Multaq{{כ}} נמוך בממוצע ב-11 פעימות לדקה (באנליזת הולטר 24 שעות) מקבוצת האינבו (p<0.01). האטת קצב הלב הייתה משמעותית יותר בחולים שקיבלו חוסמי בטא ולא חוסמי סידן. האטת קצב הלב עם Multaq{{כ}} נצפתה הן במנוחה והן לאחר מאמץ בהשוואה לתחילת המחקר. גם כעבור 4 חודשים הייתה ירידה משמעותית בקצב הלב הממוצע ב-24 שעות בקבוצת ה-Multaq{{כ}} לעומת האינבו ללא קשר לטיפול התרופתי הנוסף. חשוב לציין לגבי מחקר זה, שקצב הלב בממוצע בזמן תחילת המחקר לא היה מהיר מאוד (85, 90 פעימות לדקה בקבוצות ה-Multaq{{כ}} והאינבו, בהתאמה) וכלל לא ברור מהו קצב הלב האופטימלי במנוחה בפרפור פרוזדורים קבוע. עם זאת, נתונים אלו והנתונים מהמחקרים הנ"ל מראים כי לתרופה אפקט מיטיב על קצב הלב בזמן פרפור עליות, קרוב לוודאי בשל השפעתה על ההולכה ב-AV Node. |
| − | == | + | ==Multaq{{כ}} להפחתת תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולריים== |
| − | מטרתו של מחקר ה-ATHENA (10) הייתה לבדוק אם יש לתרופה אפקט מגן מפני תמותה ואשפוזים קרדיו-וסקולריים. גויסו 4,544 חולים עם פרפור או רפרוף עליות התקפי ואשר היו מבוגרים מגיל 70 או שנוסף על הפרעת הקצב היו להם אחד או יותר ממאפייני סיכון גבוה שכללו יתר לחץ דם, סוכרת, אירוע מוחי בעבר או ירידה בתפקוד הלב (Left Ventricular Ejection Fraction ≤40%). החולים חולקו לקבוצת | + | מטרתו של מחקר ה-ATHENA (10) הייתה לבדוק אם יש לתרופה אפקט מגן מפני תמותה ואשפוזים קרדיו-וסקולריים. גויסו 4,544 חולים עם פרפור או רפרוף עליות התקפי ואשר היו מבוגרים מגיל 70 או שנוסף על הפרעת הקצב היו להם אחד או יותר ממאפייני סיכון גבוה שכללו יתר לחץ דם, סוכרת, אירוע מוחי בעבר או ירידה בתפקוד הלב (Left Ventricular Ejection Fraction ≤40%). החולים חולקו לקבוצת Multaq{{כ}} (400 מ"ג פעמיים ביום) או אינבו. חציון המעקב היה 21 חודשים, ורוב החולים נטלו גם טיפול מקובל בחוסמי בטא, מעכבי ACE או חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין. נמצא שהתוצא הראשוני של תמותה או אשפוז קרדיו-וסקולרי היה נמוך ב-24% בקבוצת ה-Multaq{{כ}} (HR=0.76, 95%CI: 0.69-0.84) (גרף 2). |
| שורה 55: | שורה 55: | ||
| − | כמו כן, נצפתה ירידה בתמותה קרדיו-וסקולרית (ב-29%, p=0.03) ובתמותה מסיבות אריתמיות (ב-45%, p<0.01). באנליזה מאוחרת נצפתה גם ירידה בכמות האירועים המוחיים. מחקר זה הוא חדשני מבחינת העובדה שנעשה בו שימוש בתרופה אנטי-אריתמית לצורך הפחתת תמותה ותחלואה ללא התחשבות בחזרת הפרעות הקצב, והוא אף הדגים את יעילותה. מצד אחד, זהו חוזקו הגדול של מחקר זה. לאף תרופה אנטי-אריתמית עד כה אין יכולת מוכחת להפחית תמותה או אשפוזים קרדיו-וסקולריים. מצד שני, השימוש העיקרי בתרופה הוא לצורך הפחתת כמות אירועי | + | כמו כן, נצפתה ירידה בתמותה קרדיו-וסקולרית (ב-29%, p=0.03) ובתמותה מסיבות אריתמיות (ב-45%, p<0.01). באנליזה מאוחרת נצפתה גם ירידה בכמות האירועים המוחיים. מחקר זה הוא חדשני מבחינת העובדה שנעשה בו שימוש בתרופה אנטי-אריתמית לצורך הפחתת תמותה ותחלואה ללא התחשבות בחזרת הפרעות הקצב, והוא אף הדגים את יעילותה. מצד אחד, זהו חוזקו הגדול של מחקר זה. לאף תרופה אנטי-אריתמית עד כה אין יכולת מוכחת להפחית תמותה או אשפוזים קרדיו-וסקולריים. מצד שני, השימוש העיקרי בתרופה הוא לצורך הפחתת כמות אירועי פרפור פרוזדורים, שיפור איכות החיים והורדת התחלואה הנלווית, כגון אירועים מוחיים, ומבחינה זו התקבלה תשובה חלקית בלבד. |
| − | מחקר ה-ANDROMEDA בדק אם | + | מחקר ה-ANDROMEDA בדק אם Multaq{{כ}} יכולה להפחית את קצב האשפוזים בשל אי ספיקת הלב כמו גם תמותה משנית להפרעות קצב. למחר גויסו חולים שאושפזו בשל החמרת אי ספיקת הלב (דרגה III או IV) ותפקוד ירוד של חדר שמאל (Left Ventricular Ejection Fraction ≤35%). לכ-40% הייתה גם היסטוריה של פרפור פרוזדורים. המחקר הופסק מוקדם בשל תמותת יתר בזרוע ה-Multaq{{כ}} לעומת זרוע האינבו (HR=2.13, 95% CI: 1.07–4.25). במעקב של 6 חודשים נוספים לא היה כבר הבדל בתמותה, אולם בעקבות מחקר זה הומלץ לא לטפל בתרופה בחולים עם אי ספיקת לב משמעותית המוגדרת כדרגה IV (New York Heart Association Class) או כדרגה III אוII שעברו אפיזודה של החמרה לאחרונה. |
| − | == | + | ==Multaq{{כ}} ותופעות לוואי== |
| − | כאמור לעיל, פרופיל תופעות הלוואי של התרופה הוא טוב בהרבה מאמיודרון, והיא אינה פרו-אריתמית כמו תרופות אחרות | + | כאמור לעיל, פרופיל תופעות הלוואי של התרופה הוא טוב בהרבה מאמיודרון, והיא אינה פרו-אריתמית כמו תרופות אחרות לפרפור פרוזדורים. תופעות הלוואי השכיחות יותר הן בעיקר קלות וכוללות אולם לא מוגבלות לכאבי בטן, בחילות, פריחה וגרד. אולם, במסגרת מעקב אחרי התרופה, פרסם ארגון התרופות והמזון האמריקאי חשד לנזק כבדי עם התרופה שהוא אומנם נדיר, אבל בעקבותיו מומלץ מעקב אחרי תסמינים המחשידים לפגיעה כבדית, וכן לעקוב אחרי תפקודי הכבד, במיוחד במחצית השנה הראשונה לטיפול (11). ההמלצות בארץ כרגע הן לעקוב אחר תפקודי כבד כל חודש ב-6 חודשים ראשונים, ולאחר מכן כל 3 חודשים, ולהפסיק את הטיפול אם קיימת עלייה של יותר מ-3 פעמים מערך הבסיס. |
| − | ==ההתוויה בישראל | + | ==ההתוויה בישראל ל-Multaq{{כ}}== |
התרופה מאושרת לשימוש עלידי משרד הבריאות להורדת תחלואה קרדיו-וסקולרית ולהורדת קצב הלב בחולים עם פרפור או רפרוף עליות וגורמי סיכון נוספים, כגון: גיל >70 שנה, סוכרת, יל"ד, CVA הגדלת עליות הלב או ירידה בתפקודו הסיסטולי (LVEF <40%) ואשר נמצאים בקצב סינוס או לפני היפוך קצב. התרופה אסורה לשימוש בחולים עם אי ספיקת לב קשה (דרגה 4-3). התרופה אף מאושרת בסל הבריאות לחולים עם התוויות נגד לאמיודרון או שפיתחו תופעת לוואי לתרופה זו. | התרופה מאושרת לשימוש עלידי משרד הבריאות להורדת תחלואה קרדיו-וסקולרית ולהורדת קצב הלב בחולים עם פרפור או רפרוף עליות וגורמי סיכון נוספים, כגון: גיל >70 שנה, סוכרת, יל"ד, CVA הגדלת עליות הלב או ירידה בתפקודו הסיסטולי (LVEF <40%) ואשר נמצאים בקצב סינוס או לפני היפוך קצב. התרופה אסורה לשימוש בחולים עם אי ספיקת לב קשה (דרגה 4-3). התרופה אף מאושרת בסל הבריאות לחולים עם התוויות נגד לאמיודרון או שפיתחו תופעת לוואי לתרופה זו. | ||
גרסה מ־22:59, 25 בדצמבר 2012
ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.
לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – פרפור פרוזדורים
| פרפור פרוזדורים - טיפול בדרונדרון | ||
|---|---|---|
| Atrial fibrillation - treatment with Dronedarone | ||
| יוצר הערך | ד"ר גיא עמית
|
|
פרפור פרוזדורים הוא הפרעת הקצב השכיחה ביותר, והיא נושאת בחובה תחלואה ותמותה משמעותיות (1). למרות מחקרים רבים בתחום, שלושת עקרונות הטיפול בפרפור פרוזדורים - שליטה במקצב (Rhythm Control), בקצב (Rate Control) וטיפול אנטי-תרומבוטי - אינם מיושמים בצורה אחידה. נוסף על כך, נדבך נוסף במורכבות הטיפול הוא שלכל חולה נגזרת תבנית טיפול אינדיווידואלית לפי צרכיו. שליטה במקצב, פירושו ניסיון לשמר מקצב סינוס ולמנוע הופעת פרפור פרוזדורים המבוצעת על ידי תרופות אנטי-אריתמיות או על ידי אבלציה (מילעורית או כירורגית). אף על פי שתרופות אנטי-אריתמיות נמצאות בשימוש שנים רבות, העדויות לתרומתן המיטיבה על תחלואה ותמותה היו עד כה דלות מאוד (2). נוסף על כך, רוב התרופות נושאות בחובן סיכון של תופעות לוואי שלעתים מאפיל על התועלת נוגדת הפרפור שבהן. לאחרונה, בעקבות שורת מחקרים קליניים, אושר השימוש בתרופה חדשה, Multaq (Dronedarone) כטיפול אנטי-אריתמי בפרפור פרוזדורים. במאמר זה אסקור את עיקרי העדויות העולים מן המחקרים הנ"ל ומשנית לכך את ההתוויות העדכניות לשימוש בתרופה.
דרך פעולה ומאפיינים פרמקולוגיים
התרופה דומה מבחינת המבנה המולקולרי לאמידרון, אולם אין בה מולקולות יוד (3). על פי הקלסיפיקציה המקובלת לתרופות אנטי-אריתמיות ובהתאם למנגנון פעילותה על מספר תעלות, היא משויכת לקבוצה III (4). קלינית, התרופה מאיטה את קצב הסינוס, מאריכה את מרווח AH והתקופות הרפרקטוריות של של ה-A-V Node והחדרים (5). נוסף על כך, היא מעכבת בתא אדרנרגית. במודלים של חיות מנעה Multaq מאוץ ופרפור חדרים בזמן איסכמיה חדה (6). כמו כן, הודגם כי למרות הארכת מה של פוטנציאל הפעולה (הארכת מרווח QT באק"ג) המאפשרת את האפקט הנוגד פרפור פרוזדורים, אין היא גורמת לדפולריזציות מאוחרות, ולכן אינה פרו-אריתמית (7). התרופה נספגת היטב ונקשרת לחלבוני הדם. במתן של פעמיים ליום היא מגיעה לרמות יציבות בדם אחרי 8-4 ימים. בכבד היא עוברת פירוק על ידי האנזים CYP3A4, אולם גם המטבוליט הינו פעיל. התרופה מופרשת ברובה דרך דרכי העיכול, וזמן מחצית החיים לפינויה מהגוף הוא 40-20 שעות. בשל היותה מפורקת בכבד יש לה מספר אינטראקציות עם תרופות, כגון סטטינים (בעיקר סימבסטטין), חוסמי תעלות סידן, חוסמי בטא ודיגוקסין. התרופה מעלה את רמת הקראטינין בדם, אולם לא משפיעה על תפקוד הכליות והפילטרציה הגלומרולרית (4).
Multaq לשמירת מקצב סינוס (Rhythm Control)
- במחקר ה-DAFNE
(Dronedarone Atrial Fibrillation study after Electrical Cardioversion)
נבדקו מינונים שונים של Multaq לשמירת מקצב הסינוס לאחר היפוך קצב חשמלי בכ-200 חולים. הם חולקו לקבוצות מינון יומי: 800 מ"ג, 1,200 מ"ג או 1,600 מ"ג, הניתנים כשני חצאי המינון ביום (בכל הקבוצות) או אינבו. המעקב אחר החולים נעשה בעזרת ניטור טרנס-טלפוני. נבדק הזמן בין תחילת הטיפול עד לאירוע ראשון בן 10 דקות לפחות של פרפור פרוזדורים. חציון זמן זה היה חמישה ימים בקבוצת האינבו לעומת 60 יום בקבוצת ה-800 מ"ג ביום. בחצי שנה, 10%, ו-35% שמרו על מקצב סינוס בקבוצות האינבו וה-Multaq 800 מ"ג, בהתאמה. לא נמצאו הבדלים בין קבוצות המינון האחרות לאינבו, אולם היו יותר הפסקות בתרופה בשל תופעות לוואי, ככל שהמינון היומי היה גבוה יותר. לנוכח זאת, המינון שהשיג יעילות מרבית וכמות מועטה ביותר של תופעות לוואי נקבע כ-400 מ"ג פעמיים ביום (800 מ"ג ליום), והוא המינון היחיד שנבחן לאחר מכן בכל המחקרים הבאים.
שני המחקרים הבאים:
- ADONIS
(American-Australian-African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm (EURIDIS
(The European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm)
הכלילו חולים שעברו לפחות אפיזודה אחת של פרפור פרוזדורים בשלושת החודשים לפני גיוסם למחקר, ושבעת הגיוס היו במקצב סינוס (8). החולים עברו רנדומיזציה ל-Multaq 400 מ"ג פעמיים ביום לעומת אינבו. זאת כתוספת לחוסמי בטא, חוסמי סידן או דיגוקסין. טיפול אנטי-אריתמי אחר לא ניתן. הוצאו מן המחקר חולים עם הפרעות הולכה וברדיקרדיה, אי ספיקת לב משמעותית ואי ספיקת כליות. התוצא העיקרי בדומה למחקר הקודם היה הזמן מגיוס ועד חזרת פרפור פרוזדורים בן 10 דקות לפחות. שני המחקרים פורסמו כמאמר אחד ואף התוצאות הוצגו בנפרד ומאוחדות. חציון הזמן עד לחזרת פרפור פרוזדורים היה ארוך משמעותית בקבוצת ה-Multaq מול האינבו (116 לעומת 53 יום) (גרף 1).
בדומה, אחוז החולים שבהם חזר פרפור פרוזדורים בשנה אחת היה נמוך משמעותית בקבוצת התרופה (64% לעומת 75%, p<0.01). כלומר, אף שהזמן עד להופעת פרפור פרוזדורים התארך ולמרות אחוז נמוך יותר של חזרת הפרפור בקבוצת ה-Multaq, רוב החולים חוו פרפור פרוזדורים חוזר תוך שנה. נוסף על כך, היות והחולים שידרו רק פרפור פרוזדורים שגרם לתסמינים, ייתכן שהוחמצו אירועי פרפור פרוזדורים "שקטים" כך שאחוז החזרה אף גבוה יותר. כמו כן, אין מידע לגבי האורך והכמות של האירועים שחוו הנבדקים. עם זאת, החזרה הראשונה של פרפור פרוזדורים הייתה בקצב לב איטי יותר באופן משמעותי בקבוצת ה-Multaq (חציון קצב הלב בעת הפרפור: 103פעימות לדקה עם Multaq מול 117 פעימות לדקה עם אינבו). נוסף על כך, אנליזת Post-Hoc מצאה הפחתה בשיעור התוצא המשולב של אשפוז או מוות בקבוצת הטיפול, אנליזה שהביאה למחקרים נוספים בהמשך.
מחקר ה-DIONYSOS (9) השווה באופן מבוקר וכפול-סמיות Multaq (400 מ"ג פעמיים ביום) עם אמיודרון (600 מ"ג ליום לחודש ואחר כך 200 מ"ג ליום) למשך 6 חודשים לפחות ב-504 חולים עם פרפור פרוזדורים. לחולים שלא הפכו למקצב סינוס עם תחילת תרופת המחקר, בוצע היפוך קצב חשמלי. תוצא המחקר העיקרי, חזרה של פרפור פרוזדורים, חוסר יכולת להפוך למקצב סינוס או הפסקת תרופת המחקר בשנה אחת, היה גבוה יותר בקבוצת ה-Multaq (75%) לעומת האמיודרון (60%) (p<0.01). חזרת פרפור פרוזדורים בלבד נרשמה ב-63% ממטופלי ה-Multaq ו-42% מטופלי האמיודרון. תופעות לוואי נרשמו ב-39% ממטופלי ה-Multaq לעומת 44% ממטופלי האמיודרון (p=0.13). אולם, היו פחות תופעות לוואי הקשורות לבלוטת התריס, העור, העיניים ומערכת העצבים, כמו גם פחות הארכות מקטע QTc מעל 500 מ"ש ופחות עלייה בערכי ה-INR מעל לערך הטיפולי (International Normalized Ratio) עם ה-Multaq. כלומר, ה-Multaq היה פחות יעיל מאמיודרון, אולם פרופיל תופעות הלוואי שלו היה טוב יותר.
Multaq להאטת קצב הלב (Rate Control)
כאמור, במחקרים הקודמים בחולים שטופלו בדורנדרון ושהייתה אצלם חזרה של פרפור פרוזדורים, הקצב החדרי היה איטי יותר לעומת חולים שטופלו באינבו. מחקר ה-ERATO (The Efficacy and safety of dRonedArone for the cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation) גייס 174 חולים עם פרפור פרוזדורים קבוע, סימפטומטי וקצב חדרי מהיר מ-80 פעימות לדקה ל-Multaq לעומת אינבו. זאת, כתוספת לטיפול התרופתי הרגיל שלהם שכלל חוסמי בטא (בכ-50%), דיגוקסין או חוסמי סידן (בכ-50%). כעבור 14 יום מתחילת הטיפול היה קצב הלב בקבוצת ה-Multaq נמוך בממוצע ב-11 פעימות לדקה (באנליזת הולטר 24 שעות) מקבוצת האינבו (p<0.01). האטת קצב הלב הייתה משמעותית יותר בחולים שקיבלו חוסמי בטא ולא חוסמי סידן. האטת קצב הלב עם Multaq נצפתה הן במנוחה והן לאחר מאמץ בהשוואה לתחילת המחקר. גם כעבור 4 חודשים הייתה ירידה משמעותית בקצב הלב הממוצע ב-24 שעות בקבוצת ה-Multaq לעומת האינבו ללא קשר לטיפול התרופתי הנוסף. חשוב לציין לגבי מחקר זה, שקצב הלב בממוצע בזמן תחילת המחקר לא היה מהיר מאוד (85, 90 פעימות לדקה בקבוצות ה-Multaq והאינבו, בהתאמה) וכלל לא ברור מהו קצב הלב האופטימלי במנוחה בפרפור פרוזדורים קבוע. עם זאת, נתונים אלו והנתונים מהמחקרים הנ"ל מראים כי לתרופה אפקט מיטיב על קצב הלב בזמן פרפור עליות, קרוב לוודאי בשל השפעתה על ההולכה ב-AV Node.
Multaq להפחתת תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולריים
מטרתו של מחקר ה-ATHENA (10) הייתה לבדוק אם יש לתרופה אפקט מגן מפני תמותה ואשפוזים קרדיו-וסקולריים. גויסו 4,544 חולים עם פרפור או רפרוף עליות התקפי ואשר היו מבוגרים מגיל 70 או שנוסף על הפרעת הקצב היו להם אחד או יותר ממאפייני סיכון גבוה שכללו יתר לחץ דם, סוכרת, אירוע מוחי בעבר או ירידה בתפקוד הלב (Left Ventricular Ejection Fraction ≤40%). החולים חולקו לקבוצת Multaq (400 מ"ג פעמיים ביום) או אינבו. חציון המעקב היה 21 חודשים, ורוב החולים נטלו גם טיפול מקובל בחוסמי בטא, מעכבי ACE או חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין. נמצא שהתוצא הראשוני של תמותה או אשפוז קרדיו-וסקולרי היה נמוך ב-24% בקבוצת ה-Multaq (HR=0.76, 95%CI: 0.69-0.84) (גרף 2).
כמו כן, נצפתה ירידה בתמותה קרדיו-וסקולרית (ב-29%, p=0.03) ובתמותה מסיבות אריתמיות (ב-45%, p<0.01). באנליזה מאוחרת נצפתה גם ירידה בכמות האירועים המוחיים. מחקר זה הוא חדשני מבחינת העובדה שנעשה בו שימוש בתרופה אנטי-אריתמית לצורך הפחתת תמותה ותחלואה ללא התחשבות בחזרת הפרעות הקצב, והוא אף הדגים את יעילותה. מצד אחד, זהו חוזקו הגדול של מחקר זה. לאף תרופה אנטי-אריתמית עד כה אין יכולת מוכחת להפחית תמותה או אשפוזים קרדיו-וסקולריים. מצד שני, השימוש העיקרי בתרופה הוא לצורך הפחתת כמות אירועי פרפור פרוזדורים, שיפור איכות החיים והורדת התחלואה הנלווית, כגון אירועים מוחיים, ומבחינה זו התקבלה תשובה חלקית בלבד.
מחקר ה-ANDROMEDA בדק אם Multaq יכולה להפחית את קצב האשפוזים בשל אי ספיקת הלב כמו גם תמותה משנית להפרעות קצב. למחר גויסו חולים שאושפזו בשל החמרת אי ספיקת הלב (דרגה III או IV) ותפקוד ירוד של חדר שמאל (Left Ventricular Ejection Fraction ≤35%). לכ-40% הייתה גם היסטוריה של פרפור פרוזדורים. המחקר הופסק מוקדם בשל תמותת יתר בזרוע ה-Multaq לעומת זרוע האינבו (HR=2.13, 95% CI: 1.07–4.25). במעקב של 6 חודשים נוספים לא היה כבר הבדל בתמותה, אולם בעקבות מחקר זה הומלץ לא לטפל בתרופה בחולים עם אי ספיקת לב משמעותית המוגדרת כדרגה IV (New York Heart Association Class) או כדרגה III אוII שעברו אפיזודה של החמרה לאחרונה.
Multaq ותופעות לוואי
כאמור לעיל, פרופיל תופעות הלוואי של התרופה הוא טוב בהרבה מאמיודרון, והיא אינה פרו-אריתמית כמו תרופות אחרות לפרפור פרוזדורים. תופעות הלוואי השכיחות יותר הן בעיקר קלות וכוללות אולם לא מוגבלות לכאבי בטן, בחילות, פריחה וגרד. אולם, במסגרת מעקב אחרי התרופה, פרסם ארגון התרופות והמזון האמריקאי חשד לנזק כבדי עם התרופה שהוא אומנם נדיר, אבל בעקבותיו מומלץ מעקב אחרי תסמינים המחשידים לפגיעה כבדית, וכן לעקוב אחרי תפקודי הכבד, במיוחד במחצית השנה הראשונה לטיפול (11). ההמלצות בארץ כרגע הן לעקוב אחר תפקודי כבד כל חודש ב-6 חודשים ראשונים, ולאחר מכן כל 3 חודשים, ולהפסיק את הטיפול אם קיימת עלייה של יותר מ-3 פעמים מערך הבסיס.
ההתוויה בישראל ל-Multaq
התרופה מאושרת לשימוש עלידי משרד הבריאות להורדת תחלואה קרדיו-וסקולרית ולהורדת קצב הלב בחולים עם פרפור או רפרוף עליות וגורמי סיכון נוספים, כגון: גיל >70 שנה, סוכרת, יל"ד, CVA הגדלת עליות הלב או ירידה בתפקודו הסיסטולי (LVEF <40%) ואשר נמצאים בקצב סינוס או לפני היפוך קצב. התרופה אסורה לשימוש בחולים עם אי ספיקת לב קשה (דרגה 4-3). התרופה אף מאושרת בסל הבריאות לחולים עם התוויות נגד לאמיודרון או שפיתחו תופעת לוואי לתרופה זו.
ביבליוגרפיה
- Benjamin EJ, Wolf PA, D’Agostino RB, et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998;98(10):946–952
- Corley SD, Epstein AE, DiMarco JP, et al. Relationships between sinus rhythm, treatment, and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 2004;109(12):1509–1513
- Kathofer, et al. Cardiovasc Drug Rev 2005;23(3):217-230
- Briefing Information for the Mar 18, 2009 Meeting of the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee 2009; Availablefrom:
- Manning A, Thisse V, Hodeige D, et al. SR 33589, a new amiodarone-like antiarrhythmic agent: electrophysiological effects in anesthetized dogs. J Cardiovasc Pharmacol 1995;25(2):252–261
- Manning AS, Bruyninckx C, Ramboux J, et al. SR 33589, a new amiodarone-like agent: Effect on ischemia- and reperfusion-induced arrhythmias in anesthetized rats. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26(3):453–461
- Varro A, et al. Brit J Pharmacol 2001;133:625-634
- Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, et al. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. NEJM 2007;357(10):987–999
- Le Heuzey JY, De Ferrari GM, Radzik D, et al. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J CardiovascElectrophysiol 2010;21(6):597-605. Epub 2010
- Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. Effect of dronedarone on
cardiovascular events in atrial fibrillation. NEJM 2009;360(7):668–678
קישורים חיצוניים
המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר גיא עמית, מנהל היחידה לטיפול בהפרעות קצב הלב (אלקטרופיזיולוגיה), המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע