צמקת מרתית ראשונית - Primary biliary cirrhosis

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

צמקת מרתית ראשונית הנה מחלה אוטואימונית פרוגרסיבית איטית הפוגעת בכבד מסיבה לא ידועה. הפגיעה בד"כ בנשים בשנות ה40-60 לחייהן והיא נדירה ביותר באנשים מתחת לגיל 25. חשוב מאד לציין שהשם מטעה, שכן מרבית החולים הסובלים מהמחלה אינם בשלב השחמת. מאד חשוב להסביר זאת לחולה על מנת להרגיעו. המחלה מתאפיינת בדלקת פורטלית והרס מתווך אימונית של צינורות מרה תוך כבדיים.השינויים הללו קורים בקצב שונה ובדרגות שונות של חומרה . הרס צינוריות המרה גורם לירידה בהפרשת מרה ,צבירת רעלים בכבד ,הרס כבדי נוסף עם דלקת מקומית ,פיברוזיס ושחמת. מבחינה סרולוגית המחלה מתאפיינת בנוכחות נוגדנים נגד המיטוכונדריה –ANTI MITOCHONDRIAL AB-AMA .

אפידמיולוגיה

המחלה שכיחה בצפון אירופה,בעיקר בנשים ביחס של 1/10. עם שכיחות המשתנה בהתאם למיקום גיאוגרפי. השכיחות נעה בין 40 ל400 מקרים למיליון.שכיחה יותר בקרובים מדרגה ראשונה [בעיקר אם –בת ,אחות-אחות]. לא נמצא קשר לאללים מסוימים [HLA ].

קליניקה

תסמינים

רב החולים אתסמיניים בזמן גילוי המחלה והמחלה מתגלית באקראי עקב מציאת פוספטזה אלקלית גבוהה בבדיקה שגרתית. מבין החולים הסימפטומטיים, התלונות שכיחות ביותר הן עייפות וגרד .חומרת העייפות איננה עומדת בקשר ישיר לחומרת המחלה הכבדית והטפול בכבד לא משנה את דרגת העייפות. כ20-70% מהחולים מתלוננים על גרד. הגרד מקדים הופעת צהבת בחודשים עד שנים.הגרד יכול להיות כללי או מוגבל לכפות ידיים ורגליים. הוא מוחמר בלילה ובמגע עם צמר וחום. הסיבה לו לא ברורה אך יתכן וקשורה לשחרור אופיואידים אנדוגניים. בכ10% מחולים קיימת אי נוחות בבטן ימין עליונה. עקב ההפרעה בהפרשת מרה החולים יכולים לסבול מתת ספיגה ,סטאטוריאה וחסר בויטמינים מסיסי שומן.

במטופלים עם שחמת בילארית ראשונית ניתן למצוא שכיחות גבוהה יותר של מחלות אוטואימוניות נוספות כמו סקלרודרמה ,סינדרום ע"ש סיורגן , מחלת צליאק ,סרקואידוזיס אנמיה המוליטית ,אצידוזיס טובולרית,חסר IGA וטרומבוציטופניה אוטואימונית. בנוסף קיימת שכיחות גבוהה יותר של היפרליפדמיה ,תת תריסיות ואוסטאופניה-אוסטאופורוזיס . יתר לחץ דם פורטלי מופיע בשלבים המאוד מאוחרים של המחלה ולכן נדיר לראות מטופלים הסובלים משחמת בילארית עם אנצפלופטיה ,דמום מדליות בוושט או מימת. הפטומה תתפתח אצל חולים לאורך זמן.

סימנים בבדיקה גופנית

תקינה בד"כ ,אך ניתן למצוא היפר פיגמנטציה של העור, בעיקר באזורים חשופים(מלנוזיס) , SPIDER NEVI , ואקסקוריציות כביטוי לגרד .קסנטלזמות יימצאו ב5-10% מהמטופלים ,קסנתומות נדירות יותר. הגדלת כבד תמצא ב70% ממטופלים . הגדלת טחול נדירה יותר ונוכחותה מרמזת על מחלה מתקדמת. צהבת ,מימת ודלדול שרירים נדירים וגם מרמזים על מחלה מתקדמת. בחולים עם תת ספיגה ניתן למצוא שטפי דם עוריים,דלקת בעור וגלוסיטיס .

אבחנה

מעבדה

קיימת עליה ברמת פוספטזה אלקלית וGGT . גם אמינוטרנספרזות ובילירובין יכולים להיות מעט גבוהים . לחולים עם שחמת בילארית יש באופן אופייני רמת IGM גבוהה בדם. ברב החולים ימצאו נוגדנים למיטוכונדריה . בשליש מהחולים ימצא גם נוגדנים לגרעין התא [ANF]. המחלה מאופיינת ברמות כולסטרול גבוהות . בשלב מוקדם יש עליה קלה בLDL ועליה ניכרת בHDL אך ככל שהמחלה מתקדמת רמת הLDL עולה וHDL יורדת . שינויים בINR ,רמת אלבומין ובילירובין CONJ יימצאו רק בחולים עם מחלה מתקדמת.ניתן למצוא ליפו פרוטאין X ברמות גבוהות . הממצא אינו אופייני דווקא לשחמת בילארית אלא לכל המצבים הכולסטטים.

ממצאים היסטולוגיים

ביופסיית כבד איננה הכרחית יותר לאבחון המחלה בחולים עם פוספטזה אלקלית גבוהה ונוגדנים למיטוכונדריה(להבדיל מדלקת כבדית אוטואימונית שם הביופסיה מאד חיונית לאבחנה). חשיבות הביופסיה היא להעריך פעילות ושלב המחלה ולשלול מצבים אחרים במידה ויש חשד –לדוגמא במטופל עם טרנסאמינזות מאוד גבוהות או רמת גמהגלובולינים גבוהה כאשר עולה חשד למחלה מעורבת אוטואימונית. מבחינה היסטולוגית המחלה מחולקת ל4 שלבים בהתאם לרמת הנזק בצינורות המרה התוך כבדיים ,דרגת הדלקת ופיברוזיס. כאשר יתכן הופעת כל השלבים בביופסיות כבד אחת . שלב ראשון-הרס לא סימטרי של צינוריות מרה בתוך הטראידה הפורטלית , ההרס בעיקר של צינוריות מרה קטנות ובינוניות בגדלן. שלב 2- הדלקת עוברת מאזור פורטלי לפרנכימת הכבד מסביב שלב 3- ספטות פיברוטיות המחברות בין מרווחים פורטליים ובשלב 4 מחלת כבד עם מרכיבי שחמת.

הדמיה

בכל מקרה של עליה ברמות אנזימים כולסטטיים יש מקום לבצוע הדמיית כבד לשלול הרחבה תוך או חוץ כבדית של צינוריות מרה . אין ממצאים הדמייתיים ספציפיים לשחמת בילארית . בשחמת מתקדמת יתכנו סימנים המאפיינים מחלת כבד כרונית .

מקובל לבסס את האבחנה על שלושה קריטריונים-נוכחות נוגדנים נגד מיטוכונדריה בטיטר שווה או מעל 1/40 , עליה ברמת פוספטזה אלקלית ממקור כבדי  לתקופה של מעל 6 חודשים וממצאים היסטולוגיים אופייניים. לאבחנה משוערת זקוקים ל2 קריטריונים מהשלוש ולאבחנה וודאית לכל השלושה

חולים עם נוגדנים למיטוכונדריה בנוכחות אנזימי כבד תקינים זקוקים למעקב שנתי של אנזימי כבד. כאמור ב5-10% מחולים לא נמצא נוגדנים נגד מיטוכונדריה . יחד עם זאת מחלתם זהה לחולים עם נוגדנים. בחולים השליליים לנוגדני מיטוכונדריה יש מקום לבצע ברור מלא של דרכי מרה כדי לשלול כולנגיטיס טרשתית.

טיפול

אורסודיול (אורסוליט)-מדובר בחומצת מרה מסיסה במים הנספגת בדם ומשם עוברת לכבד . החומצה מחליפה חומצות מרה מסיסות שומן הרעילות לכבד כמו כן היא מגבירה את זרימת המרה ומאיצה את פינוי החומרים המתפנים מהגוף בעזרת המרה. נהוג לתת טפול במינון של 13-15- מג לק"ג. מומלץ לקחת התרופה עם אוכל . ניתן ליטול פעם ביום. התרופה עוצרת את התקדמות המחלה ומשפרת את תלונות החולה ,המעבדה וההיסטולוגיה הכבדית . גם חולים שחמתיים המטופלים בתרופה זו זכו להארכת תוחלת חיים באופן ניכר. יש מקום לתת את התרופה לטווח ארוך גם בחולים אתסמיניים. תופעות לוואי מאורסודיול נדירות-אי סבילות גסטרואינטסטינלית עד כדי שלשולים ופריחה. אין הסכמה בספרות הרפואית לגבי טפול בחולים שלא הגיבו טוב לאורסודיול. לא נמצא יתרון ברור במתן שלוב של קולחיצין עם אורסוליט על אורסוליט לבד, תרופות אימונוסופרסיביות כמו אימורן היו יעילות במידה גבולית אם בכלל ולכן אינן יכולות להיות מומלצות במצבים של חוסר הענות לאורסוליט. בודזוניד בשלוב עם אורסוליט הראה יתרון בחולים לא מגיבים בשלבים ראשוניים של המחלה . השתלת כבד –הטיפול הטוב ביותר לחולים שפיתחו אי ספיקת כבד עם עלייה מוכחת בתוחלת החיים.חזרת המחלה בכבד מושתל קורה בכ20% מחולים.

טיפול בתלונות וסיבוכים

1. גרד - השימוש העיקרי הוא באורסוליט או בכולסטירמין במינון של 8-12 גרם ליום . במטופלים שלא מגיבים ניתן לתת ריפמפין במינון של 150 מג פעמיים ביום . לפעמים הגרד מגיב לאנטיהיסטמינים . במקרים קשים ניתן לתת נלוקסון ולטרקסון. פלזמהפרזיס ניתנת במקרים שכל טפול אחר נכשל.
2. חסר ויטמינים מסיסי שומן- יש למלא חסרים בויטמינים מסיסי שומן באופן קבוע (ADEK).
3. אוסטיאופורוזיס – מופיע ב30 אחוז מחולים. כנראה קשור לפגיעה בספיגה של ויטמינים מסיסים בשומן ובכללם ויטמין D . חולים אלו צריכים לעבור בדיקות צפיפות עצם בצורה קבועה . יש מקום לתת ויטמין D וסידן לחולים אוסטאופניים וביפוספונטים לחולים אוסטאופורוטיים
4. היפרליפדמיה – רמות כולסטרול גבוהות בשחמת בילארית . לא נמצא עליה ברורה בתמותה טרשתית בקבוצת חולים זו למרות ההיפרליפדמיה. במידת הצורך ניתן לתת אזטרול וסטטינים.

פרוגנוזה

הפרוגנוזה של המחלה טובה מאוד היום כיוון שקיימת תרופה –אורסודיול . ב25-30% ממטופלים שמקבלים אורסודיול יש רמיסיה מלאה המתבטאת בשיפור אנזימי כבד ונסיגה של ממצאים היסטולוגיים . ב20% נוספים אין התקדמות היסטולוגית . במחקר שכלל 268 חולים עם שחמת בילארית בשלב 1 או 2 המקבלים אורסוליט נמצא שתוחלת החיים שלהם במעקב של 8 שנים הייתה זהה לאנשים בריאים. לנוכחות או העדר נוגדנים נגד מיטוכונדריה אין קשר להתקדמות מחלה ,תוחלת חיים או תגובה לטפול.

וריאנטים של המחלה

1 . סינדרום חופף- PBC-AIH OVERLAP SYNDROME --

בחלק מהחולים קיימים תסמינים של מחלה בילארית עם סמנים של דלקת כבד אוטואימונית ,כאשר הסימנים הבילארים מתאימים לשחמת בילארית ראשונית או כולנגיטיס טרשתית. לדוגמא, לצד עלית פוספאט אזה אלקלית בדם ניתן למצוא עליה בטרנסאמינאזות. לצד עליית נוגדני מיטוכונדריה, ניתן למצוא עליית נוגדני שריר חלק. בחולים אלו לצד הסימנים הקלאסיים של דלקת אוטואימונית נמצא עליה בפוספטזה אלקלית ,נוכחות נוגדנים למיטוכונדריה או עדות לפגיעה בצינוריות מרה תוך וחוץ כבדיים. הפתוגניזה של הסינדרום לא ברורה האבחנה מתבססת על שילוב קריטריונים של שתי המחלות[טבלא מס 1].שכיחות המחלה בכ10% ממטופלים שמופיעים עם שחמת בילארית או דלקת אוטואימונית של הכבד . לחולים אלו פרוגנוזה גרועה יותר מאשר חולים עם שחמת בילארית בלבד ולכן יש מקום לשלול תמיד נוכחות סנדרום חפיפה בחולים עם שחמת בילארית. טפול-כיוון שהמחלה נדירה אין מחקרים שבדקו יעילות טפולים שונים . ההמלצה היא לתת אורסוליט וסטראידים . כאלטרנטיבה ניתן לתת אורסוליט בלבד ולהוסיף סטרואידים רק אם אין תגובה לאחר 3 חודשי טיפול .בחולים הזקוקים לסטרואידים לתקופה ארוכה יש לשקול מתן טפול אימונוסופרסיבי .

2. PRIMARY SCLEROSING CHOLANGITIS –

מדובר במחלה כרונית כולסטטית הנגרמת מתהליך דלקתי פרוגרסיבי הגורם עם השנים להצטלקות צינורות מרה חוץ ותוך כבדיים. סיבת המחלה איננה ידועה אך היא נמצאת בקשר עם מחלת מעי דלקתית[בעיקר קוליטיס אולצרטיבית]. המחלה שכיחה בגברים פי 2 מאשר בנשים.זמן גילוי מ חלה בד"כ בגיל 40. החולה האופייני הוא גבר בשנות ה40 לחייו הסובל ממחלת מעי דלקתית ומופיע עם סימנים קליניים-ביוכימיים המתאימים למחלת כבד כולסטטית.

תסמינים- כ45% מהחולים יהיו אתסמיניים אך תיצפה הפרעה חסימתית באנזימי כבד .החולים הסימפטומטיים יתלוננו על תשישות ,גרד, כאבים בבטן ימנית עליונה ,אובדן משקל, תקופות של חום וצמרמורת ובהמשך צהבת. תלונות המתאימות ליתר לחץ דם פורטלי נדירות בזמן אבחון המחלה. בבדיקה גופנית ניתן למצוא הגדלת כבד וטחול . אוסטאופניה נדירה יותר מאשר בחולים עם שחמת בילארית . תת ספיגה עם סטאטוריאה וחסר ויטמינים מסיסים בשומן תיראה רק בכולסטזיס ממושך.

מעבדה- רמת פוספטזה אלקלית גבוהה היא ההפרעה הביוכימית השכיחה ביותר . רמת הפוספטזה יכולה להגיע לפי 5 עד 7 מהנורמה . תיתכן גם עליה ברמת טרנסאמינזות ובילירובין. רמת IGG גבוהה בכ60% מהחולים . ב45% תהיה עליה של IGM ובכ10% נצפתה עלייה של IGG4 . לא ברור אם העלייה בigg4 היא חלק מהמחלה או שאותם מטופלים סבלו מigg4 associated cholangitis . ניתן לראות נוגדנים עצמיים כמו ANF , ASM, P-ANCA . בשכיחות נמוכה יותר נראה נוגדנים למיטוכונדריה.

אבחנה- האבחנה נעשית באמצעות ביופסיה כבד והדמיית דרכי מרה בעזרת MRCP-MRI או לחלופין ERCP. האזורים המוצרים ייראו כפסים והאזורים המורחבים יקלטו חומר ניגוד ולכן המראה האופייני הינו של "מחרוזת פנינים". מהלך המחלה- משך המחלה כ15 שנה . הסיבוכים העיקריים הם סבוכים של יתר לחץ דם פורטלי [דמם מדליות],דלקת בדרכי מרה, אבני מרה, סרטן ראשוני של דרכי מרה, סרטן מעי גס ונטייה לאוסטיאופורוזיס והיפוויטמינוזיס.

טיפול- הטיפול נחלק לטיפול תרופתי ,אנדוסקופי והשתלת כבד.

טיפול תרופתי- טיפול הבחירה הוא אורסודיול במינון יומי של 15 מג/ק"ג .

טיפול אנדוסקופי- במצבים של היצרות דומיננטית ניתן אנדוסקופיה להרחיב. למרות שלהרחבה סבוכים מסכני חיים והנושא שנוי במחלוקת, אם מופיעה היצרו משמעותית הנקרת היצרות דומיננטית , נהוג לנסות הרחבה בעזרת ERCP או PTC

השתלת כבד – זהו הטיפול היחיד המוכח לטווח ארוך.ב20% מהמקרים המחלה חוזרת לאחר ההשתלה.ההוריות להשתלת כבד הן- 1.שחמת-מימת בלתי נשלטת ,דמם בלתי נשלט מדליות ,דלדול שרירים ,פריטוניטיס חוזרת או אנצפלופטיה. 2.גרד בלתי נשלט 3.זיהומים חוזרים בדרכי מרה 4.צהבת שאינה מגיבה להרחבה אנדוסקופית. 5.סרטן ראשוני בכבד שמקורו בדרכי מרה –CHOLANGIOCARCINOMA.

טבלא מס 1-

קריטריונים לאבחון PBC-AIH OVERLAP SYNDROME –

קריטריונים לשחמת בילארית- 1.פוספטזה אלקלית מעל פי 2 מהגבול העליון של הנורמה או GGT מעל פי מהגבול העליון של הנורמה . 2.נוגדנים למיטוכונדריה בטיטר שווה או גדול מ1/40 3.ביופסיה כבדית המראה פגיעה בצינורות מרה .

קריטריונים לדלקת כבד אוטואימונית – 1.ALT מעל פי 5 מהגבול העליון של הנורמה . 2.IGG מעל פי 2 מהגבול העליון של הנורמה או נוכחות ASMA. 3.ביופסיית כבד המראה –INTERFACE HEPATITIS .

לאבחנה של סינדרום חופף צריכים לפחות 2 קריטריונים מכל מחלה . עדות היסטולוגית לinterface hepatitis מחויבת לאבחנה.

מקורות- 1.EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases.European Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2009 Aug;51(2):237-67. Epub 2009 Jun 6. 2. Keith Lindor. Ursodeoxycholic Acid for the Treatment of Primary Biliary Cirrhosis,. N Engl J Med 2007; 357:1524-1529 3. Marshall M. Kaplan, M.D., and M. Eric Gershwin, M.D. Primary Biliary Cirrhosis. N Engl J Med 2005; 353:1261-1273 4. Sorokin A, Brown JL, Thompson PD. Primary biliary cirrhosis, hyperlipidemia, and atherosclerotic risk: a systematic review. Atherosclerosis. 2007 Oct; 194(2):293-9. Epub 2007 Jan 22. Review

ד"ר חני ישועה1, פרופ רן אורן2 1שרותי בריאות כללית,היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו. 2מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים