הצגת המקור של הדף "קדחת ים תיכונית משפחתית - טיפולים ביולוגיים - Familial mediterranean fever - biological treatment"

{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי= קדחת ים תיכונית משפחתית - טיפולים ביולוגיים
|שם לועזי= Familial Mediterranean Fever - Biological treatment
|שמות נוספים=
|ICD-10={{ICD10|E|85|0|e|70}}
|ICD-9={{ICD9|277.31}}
|MeSH={{MeSH|D010505}}
|יוצר הערך= פרופ' מרב לידר
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|קדחת ים תיכונית משפחתית}}
'''[[קדחת ים תיכונית משפחתית]] (FMF, Familial Mediterranean Fever)''' נחשבת למרכזית מבין מחלות החום התורשתיות ההתקפיות בשל שכיחותה ובשל היקף המחקר שנעשה סביבה.

התקפי המחלה נובעים מדלקת סטרילית של הסרוזה (Serosa), העור או המפרק ועל כן באים לידי ביטוי בכאבי בטן פריטונאיליים, בכאבי חזה פלאוריטיים, בתפרחת דמוית שושנה ברגליים ובדלקת חדה במפרקים של הגפיים התחתונות. ההתקפים מלווים ברובם בחום גבוה וחולפים מאליהם, גם ללא טיפול ספציפי, תוך 72-24 שעות.

==אפדימיולוגיה==

סדרות החולים הראשונות של קדחת ים תיכונית משפחתית תוארו בשנות ה-40 של המאה ה-20 בעיקר באוכלוסיות המתגוררות סביב אגן הים התיכון, כולל יהודים לא אשכנזים, ערבים, טורקים וארמנים. בפרוס העידן הגנטי בקדחת ים תיכונית משפחתית, בתחילת שנות ה-2000, התברר כי המחלה קיימת גם בקרב יהודים אשכנזים אם כי בחומרה קלינית פחותה. הבדיקות הגנטיות לימדו גם כי למרות שהמחלה נחשבת באופן קלאסי כמחלה אוטוזומלית רצסיבית, הרי שלא בכל החולים ניתן לאבחן שתי מוטציות ובחלק מהחולים אין מוטציות כלל. ההנחה היא כי פולימורפיזם בגנים אחרים וגורמים סביבתיים שונים תורמים לביטוי קליני של קדחת ים תיכונית משפחתית בקרב אנשים המציגים גנטיקה חלקית. 

==אבחנה==

האבחנה של קדחת ים תיכונית משפחתית היא בראש ובראשונה אבחנה קלינית בהתאם לקריטריוני תל השומר משנת 1997. קרי, חולים הסובלים משלושה או יותר התקפים טיפוסיים (למשך של 72-24 שעות בצירוף חום סיסטמי) בבטן, במפרק או בעור או מהתקפים של חום בלבד. לחילופין, התקפים לא טיפוסיים בנוכחות מאפיינים משניים כתגובה טובה לטיפול ב-[[Colchicine]] או כאבי רגליים במאמץ, מאפשרים אף הם קביעה קלינית של קדחת ים תיכונית משפחתית. חשיבות הבדיקה הגנטית, אם כך, היא משנית. מקומה בעיקר באישוש האבחנה במקרים בהם הקליניקה אינה חד משמעית ובהערכת הסיכון ל[[עמילואידוזיס]] במקרים הקליניים המובהקים, שכן התברר כי מוטציות מסוימות כרוכות בסיכון מוגבר.

==קליניקה==

הביטויים הקליניים של קדחת ים תיכונית משפחתית משתנים מחולה לחולה וגם בחולה עצמו במהלך שנות חייו. ברוב המכריע של המקרים, ההתקפים הראשונים של המחלה מופיעים לפני גיל 20. התקפי הבטן הפריטונאליים, במהלכם החולה מקופל במיטתו, מסרב לאכול ולשתות ומתלונן על החמרה בכל תנועה ונשימה, הם השכיחים. התקפים אלה הם המביאים את המטופלים לרוב לחדר המיון לשלילת בעיה כירורגית כ[[דלקת התוספתן|דלקת חדה בתוספתן]], [[דלקת חדה של כיס המרה - Acute cholecystitis|דלקת בכיס המרה]], דלקת בשחלה וכיוצא בזה. מתן נוזלים, [[נוגדי דלקת לא סטרואידלים|NSAIDs]]{{כ}} (Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) לשריר ובמקרים חריגים נרקוטיקה, מסייעים בשיכוך הכאב עד לרזולוציה הספונטנית של ההתקף. אנמנזה של התקפים דומים בעבר שחלפו ללא טיפול, אנמנזה של התקפים באתרים חוץ אבדומינליים כהתקפי חזה/מפרק או עור וכן מוצא אופייני (בעיקר צפון אפריקאי או עיראקי אם כי כאמור, אין מוצא השולל קדחת ים תיכונית משפחתית) וסיפור משפחתי - עשרים לחזק את האבחנה. 

בדיקות המעבדה והדימות השונות אינן אבחנתיות לקדחת ים תיכונית משפחתית וחשיבותן בעיקר בשלילת סיבות מכאניות וזיהומיות להתקף. התקפים חוזרים ללא חום סיסטמי וללא עלייה ב[[מדדי דלקת|מדדי הדלקת]] ([[שקיעת דם]], [[C-reactive protein]], [[פיברינוגן]] ו-Amyloid A serum שאינו זמין בשגרה) שוללים באופן פרקטי כי מדובר בקדחת ים תיכונית משפחתית. 

בין התקפי הבטן ״המג'וריים״ עשויים חולי הקדחת הים תיכונית המשפחתית לסבול גם מהתקפים בעוצמה פחותה, המגיבים לאנלגטיקה פשוטה וחולפים לאחר מנוחה של לילה או מספר שעות במיטה. ההתקפים השניים בשכיחותם בקדחת ים תיכונית משפחתית הם התקפי המפרק. מדובר בהתקף חד מפרקי (Mono-articular) על פי רוב, המערב את הברך או הקרסול. במקרים אלה חשוב לשלול תהליך זיהומי במפרק, ארטריטיס תגובתית וכמובן, התקף משני לגבישים כ[[גאוט]] או [[פסאודו-גאוט]]. התקף קדחת ים תיכונית משפחתית במפרק עשוי להמשך כשבוע ימים ובמקרים נדירים, התקפים חוזרים, יגרמו לנזק כרוני ברבות השנים. הבאים בסדר השכיחות הם התקפי החזה. מעורבות הפלאורה בתהליך הדלקתי הסטרילי של הקדחת הים תיכונית המשפחתית גורמת לכאב פלאוריטי, לרוב חד צדדי, המלווה בחום. לעיתים ניתן לזהות בצילום חזה תפליט פלאורלי קטן החולף כעבור מספר ימים. תסנין כמובן שלא נראה ו[[טיפול אנטיביוטי]] אינו נדרש. מעורבות העור בקדחת ים תיכונית משפחתית באה לידי ביטוי בעיקר בגפיים התחתונות ומתוארת בתפרחת ״דמוית שושנה״. השוקיים או גב כף הרגל מציגים תפרחת ורדרדה, בהירה יותר מ-[[Erysipelas]] זיהומית ובעלת גבולות לא חדים. התקפים חוזרים של חום בלבד, ללא מקור זיהומי, החולף מעצמו תוך שעות עד ימים מעטים הם ביטוי נוסף, ולעיתים יחיד, של מחלת הקדחת הים תיכונית המשפחתית. ההתקפים המערבים את ה-Tunica vaginalis באשך והתקפי הפריקרד (Pericardium), המתייצגים כ[[אורכיטיס]] (Orchitis) וכ[[פריקרדיטיס]] בהתאמה, הם אמנם קוריוז מבחינת השכיחות (מתוארים בכ-5% מהחולים) אך כשקיימים, יכולים להיות הביטוי המכריע שמאפשר קביעת אבחנה קלינית ברורה של קדחת ים תיכונית משפחתית. 

בעוד שחלק מהמטופלים סובלים מהתקפים נדירים, בתדירות של אחת למספר שנים ובמצבי קיצון של [[מאמץ גופני]] או מחלה אינטרקורנטית בלבד, הרי שאחרים עלולים לסבול מהתקף שרודף התקף, ללא טריגר חיצוני בר זיהוי, וחייהם מלווים כאב וקושי לקיים אורח חיים תקין, להצליח בלימודים ולהתמיד בעבודה.

==עמילואידוזיס משני==
בנוסף לפגיעה באיכות החיים, קיים למחלת הקדחת הים תיכונית המשפחתית סיבוך משמעותי נוסף והוא ה[[עמילואידוזיס|עמילואידוזיס המשני]]. עמילואידוזיס נובע משקיעה של חלבון לא מסיס ברקמות. במקרה של קדחת ים תיכונית משפחתית, מדובר בחלבון Serum amyloid A המיוצר במצבים דלקתיים כ-Acute phase reactant. החלבון שוקע במשך שנים במקמות שונים בגוף ללא ביטוי קליני, עד להגעה לסף מסוים בו נגרמת פגיעה תפקודית לאיבר. 

עמילואידוזיס עשוי לבוא לידי ביטוי בפרוטאינוריה המתקדמת ל[[תסמונת נפרוטית]] ול[[אי ספיקת כליות]], בהפרעות ספיגה וב[[שלשול|שלשולים]], ב[[תת פעילות של בלוטת התריס]] וה[[אדרנל]], בפגיעה בתאי הזרע ובשחלות ועוד. אי נטילה של Colchicine על בסיס קבוע, התקפים בשכיחות גבוהה, דלקת סאב-קלינית, התקפים, מוצא צפון-אפריקאי, סיפור משפחתי ומוטציות מסוימות בגן לקדחת ים תיכונית משפחתית - מהווים כולם גורם סיכון לעמילואידוזיס.

==טיפול==


'''מטרת הטיפול בקדחת ים תיכונית משפחתית היא כפולה:'''
#מניעת ההתקפים ושיפור איכות החיים של המטופל.
#מניעת התפתחות של עמילואידוזיס משני לשקיעת Serum amyloid A ברקמות.

הטיפול בקדחת ים תיכונית משפחתית מבוסס מראשית שנות ה-70 של המאה הקודמת על Colchicine. תרופה זו, שהופקה עוד בימי יוון העתיקה מפרח הסיתוונית, ושימושה העיקרי בטיפול ובמניעה של התקפי גאוט, נמצאה כיעילה במניעת התקפי קדחת ים תיכונית משפחתית ועמילואידוזיס. 90% מהחולים שיקחו את התרופה על בסיס יומי במינון של 3-1 מיליגרם (מ״ג) ליום, יהנו מירידה משמעותית בתדירות ובחומרת התקפי הקדחת הים תיכונית המשפחתית ומהפחתה כמעט אבסולוטית בסיכון לעמילואידוזיס. תרופה פשוטה, יעילה וחסכונית זו שינתה למעשה את פני המחלה. ברם, מיעוט החולים שאינם מגיבים ל-Colchicine או שסובלים מתופעות לוואי מנטילתה (בעיקר שלשולים בלתי פוסקים), נותרו ללא מענה טיפולי. המפנה התרחש על רקע התקדמות ההבנה הפתוגנטית של המחלות האוטו-אינפלמטוריות וגילוי המבנה של האינפלמוזום (Inflammasome). האינפלמוזום הוא מבנה רב חלבוני המתארגן בתא בתגובה לעירור מערכת החיסון הפרימיטיבית (Innate immunity) על ידי גורמי דחק וגורמים זיהומיים שונים, והוא משמש מצע ליצור IL1β{{כ}} (Interieukin 1 β) על ידי אנזים הקספז (Caspace). {{כ}}IL1β בתורו הוא מתווך דלקת בקדחת ים תיכונית משפחתית ובמחלות אוטואינפלמטוריות רבות אחרות. מוטציות בגן הקדחת הים תיכונית המשפחתית גורמות לכך שחלבון הפירין (Pyrin), המקודד על ידי גן זה, לא יעכב בצורה מספקת את אנזים הקספז ויצור ה-IL1β יתרחש באין מפריע. תרופות הבולמות את IL1β, מצופות, אם כך, להפחית את הביטויים הקליניים של המחלה, וכך אכן הדבר. 

===טיפול ביולוגי===
שלוש תרופות בולמות IL1β פותחו: [[Kineret]] {{כ}}(Anakinra), {{כ}}[[Rilonacept]] ו-[[Ilaris]] {{כ}}(Canakinumab). התרופות נבדלות זו מזו באופן נטרול הציטוקין, וברמה הפרקטית בתדירות המתן, הנעה בין זריקה תת עורית אחת ליום, לזריקה אחת לשבוע או אחת לחודש. תיאורי מקרה דיווחו על הצלחה משמעותית בהקלת התסמינים בחולי קדחת ים תיכונית משפחתית עמידים ל-Colchicine. בנוסף, שני מחקרי פאזה שניה הדגימו העלמות התקפים תחת טיפול ברובם המכריע של החולים. 

זהו העידן הביולוגי בטיפול בחולי קדחת ים תיכונית משפחתית. המחלה ניתנת לשליטה מיטבית באמצעות ספקטרום טיפולי הנע מ-Colchicine, שהיא תרופה הנמצאת בשימוש כבר 4,000 שנה ונותנת מענה לחלק הארי של המטופלים לבין תרופות המיוצרות בהנדסה גנטית בפיתוח מתקדם של המאה ה-21, ומטרתן ניטרול הדלקת מתווכת IL1β, בחלק הנותר של החולים העמידים.


{{ייחוס|פרופ׳ מרב לידר, מנהלת היחידה הריאומטולונית, המרכז הרפואי ע״ש שיבא, תל השומר}}

[[קטגוריה: פנימית]]
[[קטגוריה: ראומטולוגיה]]