שימור פוריות בחולות אונקולוגיות - Fertility preservation in oncologic patients

הדפס

שימור פוריות בחולות אונקולוגיות
Fertility preservation in oncologic patients
יוצר הערך	ד"ר הילה רענני וד״ר דרור מאירוב

עם התפתחות הטיפולים האונקולוגיים ועלייה בשיעור ההחלמה בעקבות טיפולים כימותרפיים ורדיותרפיים, עלה באופן ברור הצורך לתת את הדעת לנושאי איכות החיים של המטופלות ונושא הפריון בנשים צעירות הוא גורם ראשון במעלה. בזכרים, בשנות ה-50 של המאה הקודמת, החלו להקפיא זרע אנושי. על פי מידע הקיים כיום, נולדו יותר מ-250 אלף איש מזרע שהוקפא החל מ-1996.

מיצוי זרע הוא תהליך פשוט יחסית ועם התפתחות טכנולוגיות ההקפאה ושיטות ההפריה החוץ גופית ובעיקר החדרת תא זרע בודד לביצית (ICSI), הפך תהליך הקפאת זרע בגברים לפני טיפולים אונקולוגיים לתהליך מובן ושיעורי ההצלחה גבוהים.

כאשר מדובר בילדה, נערה או אישה העומדת בפני מצב רפואי העשוי לפגוע בפוריותה, תהליך השימור מורכב ועל כן יש צורך ״לתפור חליפה אישית״ לכל אחת, בהתאם למספר גורמים משפיעים שאותם ננסה להבהיר בסקירה זו.

השפעת מחלת הסרטן על הפוריות

פוריות האישה תלויה בתפקוד השחלתי, המהווה תנאי ליצירת הפריה, ומתפקוד הרחם, המהווה אינקובטור לגידול העובר. השחלה מתפקדת כל עוד קיים בה מאגר של ביציות השמורות בתוך הזקיקים הראשוניים (primordial follicles) . במשך חיי האישה חלק מהזקיקים מתפתחים לביציות בשלות אך רוב מאגר הזקיקים מתנוון. ככל שחולפות השנים, מאגר הזקיקים מידלדל עד שמספרם מגיע לרמה קריטית קטנה, המחזור מפסיק והאישה נכנסת לגיל המעבר. מקובל להניח כי הביציות אינן יכולות להתחלק ולגדול במספרן, על כן אין תחליף לביציות שנהרסו. אם בגיל צעיר מאגר הביציות בשחלה נפגע עד לרמה קריטית נמוכה והמחזור ההורמונלי נפסק, האישה לא תוכל להרות. אולם, אף במקרים בהם הווסת ממשיכה ומופיעה באופן סדיר לאחר הטיפולים, קיימת שכיחות מוגברת של אי פריון מוקדם והפסקה של המחזור בגיל צעיר מהממוצע עקב הידלדלות מאגר הזקיקים.

השפעת הטיפול האונקולוגי על הפריון

כשל שחלתי מוקדם מוכר כאחת מתופעות הלוואי ארוכות הטווח השכיחות הפוגעות בנשים בגיל הפריון המטופלות בחומרים כימותרפיים או בקרינה ישירה לאגן. עבודות היסטולוגיות בבעלי חיים ובשחלות הומאניות הדגימו שהתוצאה הסופית של נזקים מכימותרפיה היו אטרופיה שחלתית והרס הזקיקים הפרהמורדיאלים4,3. ידוע כי מנגון ההרס אינו ״הכל או לא כלום״5 וכי מספר הזקיקים הנותר חיוני לאחר חשיפה לכימותרפיה ונמצא ביחס הפוך למינון התרופות. מכניזם הפגיעה עדיין אינו מובן כל צורכו אך נמצא נזק מושרה לתאי פרהגרנולוזה והודגמו תהליכי אפופטוזיס במהלך הרס הביציות והזקיקים6,7. ברמת רקמת השחלה, הודגם נזק לכלי הדם ויצירת מוקדי הצטלקות בקורטקס השחלה. מאזורים אלה, הזקיקים נעלמו. ירידה משמעותית במאגר הזקיקים הודגמה בחיות שבייצו כביכול באופן ״נורמלי״8. הגורמים המשפיעים על כושר הפוריות הם הגיל בזמן החשיפה לטיפולים, פרוטוקול הטיפול ובעיקר שימוש בכימותרפיה ממשפחת האלקלואידים, מינון וחשיפה לטיפולים קודמים (תמונה1). כאמור, גם הישנות מחזורי וסת עם סיום הטיפולים אינה מבטיח פוטנציאל פוריות נורמלי. בסקירה שפורסמה9 הוסק כי הסיכוי להריון ספונטני מוערך בכ-28 אחוז בנשים שחלו לפני גיל 20 ורק בחמישה אחוזים אם חלו אחרי גיל 25! במקרים של השתלת מח עצם, כשל שחלתי מופיע ביותר מ-80 אחוז, גם אם הטיפול בוצע בגיל הילדות. במידה שיש סכנה ממשית לפגיעה בפוריות, חשוב כי האישה תקבל ייעוץ לגבי האפשרויות השונות לשימור פריון לפני התחלת הטיפול.

תכשירים כימותרפיים הנזקים הקשים ביותר נגרמים לרקמת השחלה על ידי alkylating agents כמו ציקלופוספמיד. חומרים אלה מאיצים את תהליך הרס הביציות, אחראיים לנזק המשמעותי ביותר למאגר הביציות ולפיכך גורמים להפסקת המחזור ולכשלון השחלה. אצל נשים שטופלו בעברן (למעלה משנה) בחומרים אלה, לא נמצאה עלייה בשיעור הפלות או עלייה בסיכון למומים מולדים10. גם לתרופות מקבוצת ^Cisplatin and Analogues יכולת פגיעה משמעותית במאגר הביציות. לעומת זאת, לתרופות ממשפחת ^anti metabolics יכולת פגיעה נמוכה ביותר. למרות שאין עבודות אפידמיולוגיות נרחבות לגבי קבוצת taxoW, עבודות בבעלי חיים ובחולות סרטן השד מעידות כי תכשירים אלה הם טוקסיים למאגר הזקיקים. סיכום המידע לגבי מידת הפגיעה של תכשירים כימותרפיים בנשים בתלות בפרוטוקול ובגיל האישה, (מופיע במאמרים13-11 ובטבלה 1). השפעת רדיותרפיה על פריון האישה קרינה ישירה לאזור האגן פוגעת בתפקוד השחלות, דבר העלול להביא להפסקת הפרשת הורמוני המין, מצב הדומה לניתוח לכריתת שחלות. מידת הפגיעה תלויה במינון הקרינה הישירה ובמידת החשיפה לקרינה בסמוך לשדה הקרינה (50-4Gy LD). קרינה לבטן total body irradiation במינון של 20-30Gy גורמת ל-97 אחוז כשלון שחלה בנשים ועד 70 אחוז כשלון שחלה בילדות טרם בשלות מינית15-13. הרחם עלול להיפגע מקרינה לבטן לאגן או בקרינה, כתלות במינון ובגיל בעת ההקרנה. בילדות שהוקרנו טרם גדילת הרחם, עם ההתבגרות המינית נמצא נפח קטן של הרחם. פגיעה בתפקוד הרחמי עלולה להיגרם בחשיפה למנות קרינה של 14-30Gy כתוצאה מפגיעה הנגרמת לכלי הדם הפוגעת באלסטיות של שריר הרחם. אפילו במינוני קרינה נמוכים יותר, כמו TBW, נראה פגיעה בגדילת הרחם ובזרימות הדם ברקמה. טיפול קרינתי אף לאחר ההתבגרות המינית גורם לפגיעה ברירית הרחם ועל כן קיימת הפרעה ביכולת ההשרשה של העובר. בהריונות שנקלטו מדווח על שיעור הפלות מוגבר, לידות מוקדמות ועל הפרעות בתפקוד השליה. נסיונות לשפר תפקוד הרחם לאחר TBI על ידי מתן טיפול הורמונלי תחליפי הביאו לשיפור מסוים שהתבטא בהתעבות רירית הרחם ובמדידת זרימת הדם, אולם עבודתו של לרסן הדגימה כי הנזק הקרינתי שנגרם לרחם במינוני קרינה ישירה היה בדרך כלל בלתי הפיך18,16-13. הריון עתידי ההחלטה לגבי כניסה להריון לאחר טיפול במחלת הסרטן היא מורכבת. יש להביא בחשבון מספר גורמים על מנת להגיע להחלטה. מבין השיקולים החשובים יש לציין: מהו פרק הזמן הנדרש על מנת להגיע לסבירות גבוהה של החלמה, מתי מתרחשות עיקר החזרות של המחלה, מהו המעקב הרפואי הנדרש אחרי הישנות מחלה ומתי והאם הריון יפריע לבדיקות מעקב אלו. מהו פרק הזמן שבו האישה פורייה ועדיין יכולה להרות וללדת. נתון חשוב זה קשור לגיל ולטיפולים כימותרפיים קודמים. אחד הגורמים החשובים המובאים בחשבון הוא הרצון להרות, ללדת ולקיים משפחה. אחת השאלות החוזרות הקשורה להריון היא לגבי הסיכוי להצלחת ההריון ותקינות העובר. עבודות רבות הדגישו שאין שכיחות מוגברת של הפלות או מומים מולדים בנשים שטופלו בעבר (למעלה משנה) בתרופות כימותרפיות19,10. אפשרויות לשימור פריון בחולות סרטן כיום קיימים ברשותנו מספר כלים לשימור פוריות. היכולת להשתמש בכלי זה או אחר או בשילוב מספר שיטות תלויה, כמובן, במספר גורמים שאותם עלינו להביא בחשבון כמו גיל החולה, המחלה הבסיסית ופרוטוקולי הטיפול המקובלים בה, התקדמות המחלה והאם קיימת אפשרות לדחיית התחלת הטיפול, מצב בריאותי בעת הייעוץ ורצון האישה והמשפחה22-20,13. הפריית ביציות ושימור עוברים - שימור עוברים בחנקן נוזלי למשך תקופה ארוכה הוכח כיעיל ונמצא בשימוש רוטיני בטיפולי פוריות. במידה שניתן, מומלץ לנשים לעבור טיפולי הפריה חוץ גופית (IVF) והקפאת עוברים לפני מתן טיפול הפוגע בשחלות. לא ניתן ליישם טיפול זה בילדות ובנערות. בנשים לא נשואות, יש להשתמש בזרע תורם למטרות ההפריה. ניתן לשמור עוברים בהקפאה למשך שנים רבות, אף למשך יותר מעשר שנים. על מנת להשיג מספר רב של עוברים, יש צורך במתן טיפולים הורמונליים על מנת לגרות את השחלות. הטיפול גורם לעלייה ברמת האסטרוגן בדם, המהווה מצב היפרקואגולבילי. כמו כן, יש צורך בהתייחסות מיוחדת לנשים החולות בסרטן השד או בגידולים אחרים המושפעים מהורמונים. לשם כך קיימות תכניות טיפול מיוחדות לגירוי השחלות כמו מתן

ביבליוגרפיה

3. Familiari, G, Caggiati A, Nottola SA, Ermini M, Rita Di Benedetto M, Motta PM. Ultrastructure of human ovarian primordial follicles after combination chemotherapy for Hodgkin's disease. Hum Reprod 1993;8:2080-2087. 4. Himelstein-Braw R, Peters H, Faber M. Morphological study of the ovaries of leukaemic children. Br J Cancer 1978;38:82-7. 5. D Meirow, H Lewis, D Nugent, M Epstein. Subclinical depletion of primordial follicular reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurate investigative tool. Hum. Reprod.14:pp.1903-1907,1999. 6. Marcello MF, Nuciforo G, Romeo R, Dino GD, Russo I, Russo A. et al. Structural and ultrastructural study of the ovary in childhood leukemia after successful treatment. Cancer 1990;66:2099-2104 7. Perez GI, Knudson CM, Leykin L, Korsmeyer SJ and Tilly JL (1997) Apoptosis-associated signalling pathways are required for chemotherapymediated female germ cell destruction. Nat Med 3,1228-1232. 8. D Meirow, J Dor, B Kaufman, A Shrim, Y Rabinovici, E.Schiff, H. Raanani, J. Levron, E Fridman. Cortical fibrosis and blood-vessels damage in human ovaries exposed to chemotherapy. Potential mechanisms of ovarian injury. Hum. Reprod.22:pp.1626-33,2007. 9. Lobo RA.. Potential options for preservation of fertility in women. N Engl J Med 2005;353:64-73 10. D Meirow, E Schiff. Impact of maternal exposure to chemotherapy on embryos and offspring. J. National Cancer Institute Monograph.(34):21-5,2005. 11. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, Beck LN, Brennan LV and Oktay K (2006) American Society of Clinical Oncology Recommendations on Fertility Preservation in Cancer Patients. J Clin Oncol 24,2917-2931. 12. D Meirow, J Dor. Epidemiology and infertility in cancer patients. In: Preservation of Fertility Editors: Togas Tulandi & Roger Gosden. Taylor and Francis Publishing,pp.21-38,2004. 13. H. Wallace D. Meirow. Gonadal function in Children and Young People treated for Cancer. and. International International Society fertility Preservation (ISFP) web site. http://www.isfp-fertility.org. 2008 14.Wallace WHB, Thomson AB, Kelsey TW. The radiosensitivity of the human oocyte. Hum Reprod 2003; 18: 117-121. 15. Wallace WHB, Shalet SM, Crowne EC, et al. Ovarian failure following abdominal irradiation in childhood: natural history and prognosis. Clin Oncol 1989; 1: 75-79. 16. Critchley HO, Wallace WHB, Shalet SM, Mamtora H, Higginson J, Anderson DC. Abdominal irradiation in childhood; the potential for pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 392-394. 17. Bath LE, Critchley HO, Chambers SE, Anderson RA, Kelnar CJ, Wallace WHB.

Ovarian and uterine characteristics after total body irradiation in childhood and adolescence: response to sex steroid replacement. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 1265-1272.

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד״ר הילה רענני, ד״ר דרור מאירוב, שירות לשימור פוריות, שיבא תל השומר