האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

שינויים מטבוליים אחרי ניתוחים בריאטריים - Metabolic changes after bariatric surgery

מתוך ויקירפואה


שינויים מטבוליים אחרי ניתוחים בריאטריים
Metabolic changes after bariatric surgery
יוצר הערך ד"ר אלכסנדר גורשטיין
TopLogoR.jpg
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – ניתוח בריאטרי, השמנה

השמנה כרוכה בסיבוכים רבים, לרבות סוכרת סוג 2, יתר לחץ דם, הפרעה בשומני הדם, מחלות כלי דם, מחלות אורטופדיות, סרטן ותמותה מוגברת. טיפולים שמרניים כגון שינויים באורח החיים עשויים להפחית סיבוכים של ההשמנה, אך לטווח ארוך קשה להתמיד בהם. הניתוחים הבריאטריים הם האמצעי היעיל ביותר לירידה במשקל בחולים שלא מצליחים לרדת במשקל בדרכים אחרות. ירידה במשקל והשינויים שחלים בהורמונים המופרשים במערכת העיכול אחרי הניתוחים הבריאטריים מביאים לשיפור ניכר באיזון סוכרת. במקביל חל שיפור בגורמי סיכון אחרים למחלות לב וכלי דם.

מבוא- השמנה וניתוחים בריאטריים

בעשורים האחרונים מתפשטת בעולם מגפת ההשמנה, אשר לא פסחה גם על ישראל. ישראל היא אחת המדינות שבהן חלה עלייה תלולה ומדאיגה במספר האנשים הלוקים בהשמנה. על פי נתוני משרד הבריאות לשנת 2008 שהועברו לארגון הבריאות העולמי, מספר הסובלים מעודף משקל, אשר מוגדר כערך מדד מסת הגוף (BMI ‏,Body Mass Index) השווה או גבוה מ- 25, והסובלים מהשמנה (BMI≥30) בישראל עלה פי שלושה ב- 30 השנים האחרונות. בישראל, כ- 44% מבני 18-64 וכ- 70% מבני 65 ומעלה סובלים מעודף משקל והשמנה. 11.8% מבני 18-64 וכ-25% מבני 65 ומעלה סובלים מהשמנה.

ההשמנה מגבירה את הסיכון לחלות בסוכרת מסוג 2, יתר לחץ דם, הפרעה בשומני הדם, תסמונת דום נשימה בשינה, מחלות אורטופדיות ניווניות, סרטן ומחלות כלי דם. ירידה מתונה בשיעור של 7-10% ממשקל הגוף עשויה להביא לשיפור בגורמי הסיכון למחלות לב וכלי דם לרבות סוכרת, יתר לחץ דם והפרעה בשומני הדם. הטיפולים השמרניים בהשמנה כוללים שינויים באורח החיים וטיפול תרופתי. הירידה במשקל המושגת בעזרת שינויים באורח החיים היא לרוב זמנית ותלויה בשינויים התנהגותיים ממושכים. מרבית התרופות שנרשמו בהתוויה של השמנה הוצאו מהשוק עקב חוסר יעילות או תופעות לוואי מסוכנות, ולתרופות המעטות שנותרו רשומות בהתוויה להשמנה יש יעילות מועטה בלבד אם בכלל.

הטיפול הניתוחי בהשמנה - הניתוח הבריאטרי - יעיל יותר לאורך זמן בהשוואה לטיפולים אחרים לירידה במשקל. ניתוח בריאטרי מתאים על פי ההנחיות הקליניות לחולים הסובלים מהשמנה קשה - BMI≥40 או בחולים עם BMI≥35 וגורמי סיכון נוספים, אשר לא מצליחים לרדת במשקל באמצעים אחרים. הניתוחים הבריאטריים מחולקים על פי מנגנון השפעתם לניתוחים המגבילים את נפח הקיבה- הניתוחים המיצירים (Restrictive surgeries); ניתוחים הגורמים לתת-ספיגה (Malabsorptive surgeries) או שילוב של שני המנגנונים יחד. הניתוחים המגבילים את נפח הקיבה הכוללים את ניתוח הטבעת המתכווננת (Adjustable gastric banding) וניתוח השרוול (Sleeve gastroplasty), בעוד הניתוחים המשלבים את שני המנגנונים כוללים את ניתוח מעקף קיבה (Roux-en-Y gastric bypass) וניתוח הטיה של המרה והלבלב (Biliopancreatic diversion) או ניתוח הטיה של המרה והלבלב עם מעקף תריסריון (Biliopancreatic diversion with duodenal switch). חרף יעילותו הרבה בירידה במשקל, בשל סיכון ניתוחי גבוה בהשוואה לניתוחים אחרים ולאור תת-ספיגה הגורמת לחסרים תזונתיים רבים, ניתוח הטיה של המרה והלבלב עם מעקף תריסריון לא נמצא בשימוש רחב. ניתוח שרוול שזוכה לפופולריות רבה בשנים האחרונות פותח כשלב ראשון לפני ניתוח הטיה של המרה והלבלב עם מעקף תריסריון עבור חולים עם השמנה קיצונית כדי להפחית סיכון ניתוחי. הניתוח כולל כריתה של מרבית האזורים בקיבה שבהם מצויים התאים המפרישים את ההורמון גרלין (Ghrelin) שתורם לתחושת הרעב, וכך הניתוח מוסיף מנגנון הורמונלי להגבלה של נפח הקיבה. מרבית הניתוחים הבריאטריים נעשים היום באמצעות שקיפת בטן (Laparoscopy).

השפעת ניתוחים בריאטריים על משקל הגוף

במחקרים קליניים מבוקרים נמצא שהניתוחים הבריאטריים יעילים בהשוואה לטיפולים שמרניים מבחינת הירידה במשקל. המחקרים מבטאים את הירידה במשקל כירידה מוחלטת ממשקל הגוף, כאחוז ירידה ממשקל הגוף או כירידה באחוז של "משקל עודף" מעל המשקל המיטבי. הירידה המירבית במשקל מושגת לרוב אחרי כשנתיים, ובהמשך המשקל מתייצב ואף תיתכן עלייה מתונה או משמעותית במשקל. אחד המחקרים הגדולים שעליהם מבוססת ההבנה בנוגע להשפעה של הניתוחים הבריאטריים על משקל הגוף ועל סיבוכי ההשמנה הוא מחקר פרוספקטיבי גדול בשם "המחקר השוודי להשמנת יתר" (SOS ‏,Swedish Obesity Study), שהשווה בין 2,010 נבדקים עם השמנה שעברו ניתוחים בריאטריים ובין 2,037 נבדקים שעקבו אחריהם באופן שמרני [1]. במחקר זה, הירידה הממוצעת במשקל הגוף לאחר שנה עד שנתיים בנבדקים שעברו ניתוח מעקף קיבה הייתה 32%, ואחרי 10 שנים 25%, בעוד בנבדקים אחרי ניתוח טבעת הירידה במשקל הייתה 20% ו- 14% בהתאמה. משקל הגוף של הנבדקים שלא עברו ניתוח בריאטרי עלה ב- 0.1%.

בסקירה שיטתית שבה נכללו יותר מ- 22,000 נבדקים ממחקרים שבדקו את השפעתם של הניתוחים הבריאטריים, החולים שעברו ניתוחי מעקף קיבה הפחיתו ממשקלם 43.5 קילוגרמים בממוצע, יותר מאשר חולים שעברו ניתוחי שרוול (39.8 קילוגרמים בממוצע) או ניתוחי טבעת (28.6 קילוגרמים) [2]. ב-120 נבדקים שעברו ניתוח שרוול, אחרי כשנה נמצאה ירידה ממוצעת של 50% במשקל העודף וה- BMI ירד מ- 43 ל- 34 ‏[3]. ניתוחים כושלים, המוגדרים לרוב כירידה במשקל של פחות מ- 5-10% ממשקל הגוף, שכיחים יותר בניתוחי טבעת מאשר בניתוחים אחרים.

השפעת ניתוחים בריאטריים על סוכרת מסוג 2

ראו גםניתוחים בריאטריים וסוכרת - Bariatric surgery and diabetes

אחד המחקרים החשובים בתחום הניתוחים הבריאטריים פורסם ב- 1995 בכותרת המתגרה "מי היה חושב על כך? מתברר שהניתוח הוא אמצעי הטיפול היעיל בסוכרת במבוגרים" [4]. במחקר לא מבוקר זה 608 חולים עם השמנה קשה עברו ניתוח מעקף קיבה. לאחר הניתוח, רמות גלוקוז (Glucose), המוגלובין מסוכרר (HbA1c ‏,Hemoglobin A1c) ורמות אינסולין (Insulin) חזרו לרמות התקינות ב- 83% מתוך 149 חולים עם סוכרת מסוג 2 ובכ- 99% מהחולים עם טרום סוכרת. מחקרים רבים נוספים שפורסמו לאחר מכן הדגישו את אחת ההשפעות המרשימות של הניתוחים הבריאטריים שקשורה ביכולתם לשפר איזון סוכרת מסוג 2, ואף להביא להפוגה מוחלטת מהמחלה, אשר מוגדרת כהפסקת הטיפול התרופתי בסוכרת ונרמול של רמות גלוקוז ו- HbA1c.

בנבדקים במחקר SOS שעברו ניתוח בריאטרי חלה ירידה של 60% ברמת האינסולין וירידה ב- 20% ברמת הגלוקוז שנתיים אחרי הניתוח [5]. ההיארעות של סוכרת במחקר SOS אחרי 10 שנות מעקב הייתה 7% בקרב נבדקים שעברו ניתוח בריאטרי בהשוואה ל- 24% בקרב נבדקים שטופלו שמרנית [1]. בסקירה של המחקרים שבדקו את השפעת הניתוחים הבריאטריים על סוכרת, נמצא קשר מובהק בין סוג הניתוח ובין ההפוגה של סוכרת מסוג 2 ‏[2]. הניתוחים היעילים יותר מבחינת הירידה במשקל הגוף כמו ניתוח מעקף קיבה וניתוח הטיה של המרה והלבלב עם מעקף תריסריון יעילים יותר גם מבחינת ההפוגה בסוכרת. סוכרת חלפה ב- 84% מהחולים אחרי ניתוח מעקף קיבה בהשוואה ל- 48% אחרי ניתוח טבעת [2]. ככל שסוכרת מסוג 2 ממושכת יותר וככל שהנזק לתאי ביתא (Beta cells) רב יותר, כך פוחת הסיכוי להפוגת המחלה. בחולים עם סוכרת סוג 2 בלתי חולפת, לעתים קרובות יש אפשרות להפחית משמעותית את הטיפול באינסולין ואף להפסיק אותו ולעבור לטיפול פומי.

השיפור במאזן הסוכר מתחיל כבר בימים הראשונים אחרי הניתוחים הבריאטריים, בייחוד לאחר הניתוחים שמשלבים תת-ספיגה במנגנון השפעתם [4]. אחד ההסברים האפשריים לתופעה הוא ירידה קיצונית בכמות הקלוריות הנצרכת אחרי הניתוח והקלה משמעותית על תאי ביתא בלבלב. בהמשך החולים מגבירים את כמות המזון, אך עדיין נמצאים במצב של מאזן אנרגיה שלילי, וכך פוחתת ההשפעה ההרסנית של רמות מוגברות של גלוקוז ושומני הדם על תפקוד תאי הביתא. אפשרות נוספת שמסבירה את השיפור המהיר ברמות הסוכר אחרי הניתוחים הבריאטריים קשורה לשינויים בהפרשה של ההורמונים במערכת העיכול. שתי תיאוריות עיקריות מנסות להסביר את ההשפעה של הפרשת ההורמונים במערכת העיכול על מאזן הסוכר: תיאוריית המעי הדק הקריבני (Proximal) ותיאוריית המעי הדק הרחיקני (Distal). התיאוריה הראשונה גורסת כי המעקף של התריסריון בניתוחים המשלבים תת-ספיגה במנגנון השפעתם מביא להפחתה בהפרשת ההורמונים שנוגדים את פעולתם של ההורמונים האינקרטינים (Incretins). התיאוריה השנייה טוענת שניתוחים אלה גורמים לחשיפה רבה יותר של המעי הדק הרחיקני למרכיבי המזון וכך גוברת הפרשת ההורמונים במערכת העיכול, שהחשובים בהם הם פפטיד דמוי גלוקגון 1‏ (GLP-1 ‏,Glucagon-Like Peptide-1) ופפטיד YY‏. GLP-1 הוא הורמון אינקרטיני חשוב המדכא תיאבון, מגביר הפרשת האינסולין מתאי ביתא ומפחית את הפרשת הגלוקגון (Glucagon) מתאי אלפא (Alpha cells) אשר נוגד את השפעת האינסולין.

במחקר שבחן את השינויים בהורמוני מערכת העיכול בנבדקים אחרי ניתוחי מעקף קיבה נמצאה עלייה מתמשכת ברמת GLP-1 אחרי החשיפה לארוחה שגרתית, עלייה שהתחילה כבר ביום השלישי אחרי הניתוח והגיעה לשיאה בבדיקה שבוצעה שנה אחרי הניתוח [6]. רמת GLP-1 עלתה פי 13 שנה אחרי הניתוח בהשוואה לרמתה לפני הניתוח, והיא הייתה גבוהה פי חמישה מהרמה הנצפית אחרי מתן ארוחה גדולה לנבדקים בריאים [6]. במחקר אחר נמצא שחודשיים אחרי ניתוחי מעקף קיבה וניתוח שרוול, רמת פפטיד YY עלתה משמעותית אחרי אכילה של ארוחה שגרתית והתיאבון של הנבדקים ירד משמעותית [7].

שינויים במתאר שומני הדם ובלחץ הדם לאחר ניתוחים בריאטריים

ראו גםמעקפי מעיים בלוקים בהיפרליפידמיה - Intestinal bypass for hyperlipidemia treatment

הניתוחים הבריאטריים מביאים לשיפור ניכר באיזון מתאר שומני הדם ביותר מ- 70% מהמנותחים [2]. הניתוחים היעילים מבחינה זו הם ניתוחים המשלבים תת-ספיגה במנגנון השפעתם. ניתוחי מעקף קיבה מביאים לשיפור במתאר שומני הדם ב- 97% מהחולים [2]. באוכלוסייה הכללית של המנותחים שנכללו בסקירת ספרות בנושא, חלה ירידה ממוצעת בכולסטרול הכללי (Total cholesterol) של יותר מ- 33 מיליגרמים לדציליטר, ירידה בכולסטרול-ליפופרואטין בעל צפיפות נמוכה (LDL ‏,Low-Density Lipoprotein) של כ-29 מיליגרמים לדציליטר ובטריגליצרידים (Triglycerides) בכ- 80 מיליגרמים לדציליטר. לא חל שינוי משמעותי ברמות כולסטרול-ליפופרוטאין בעל צפיפות גבוהה (HDL ‏,High-Density Lipoprotein). במחקר SOS, שנתיים אחרי הניתוח הבריאטרי נמצאה הפחתה של 90% בסיכון לרמות טריגליצרידים מוגברות והפחתה של 72% בסיכון לרמה נמוכה של כולסטרול HDL ‏[5]. נתונים דומים נצפו במחקר גם לאחר 10 שנים [1].

ניתוחים בריאטריים מביאים לשיפור באיזון של יתר לחץ הדם בכ- 80% מהחולים [2]. כ- 60% מהחולים מפסיקים להזדקק לטיפול תרופתי לאיזון יתר לחץ דם [2]. במחקר SOS, הנבדקים שעברו ניתוח בריאטרי החלימו מיתר לחץ הדם ב- 60% יותר מהנבדקים בזרוע של הטיפול השמרני, וההיארעות של יתר לחץ הדם ירדה בכ- 25% [1].

לאור נתונים אלו, לא מפתיעים הממצאים של מחקר SOS המצביעים על ירידה של כ- 30% בתמותה הכללית, 50% בתמותה מסיבות של לב וכלי דם ו- 33% באירועי לב וכלי דם בקרב הנבדקים שעברו ניתוח בריאטרי בהשוואה לנבדקים בקבוצת הביקורת [8] [9].

השפעת ניתוחים בריאטריים על ביטויי תסמונת שחלות פוליציסטיות ופוריות

תסמונת שחלות פוליציסטיות (PCOS ‏,Polycystic Ovary Syndrome) היא ההפרעה ההורמונלית השכיחה בנשים פוריות. התסמונת מאופיינת בשילוב של עודף אנדרוגנים קליני ומעבדתי, הפרעה בביוץ וזקיקים רבים בשחלות. האטיולוגיה של PCOS היא רב-גורמית וכוללת גם מרכיב גנטי בולט. השמנה מופיעה בכ- 50% מהנשים עם PCOS ועמידות לאינסולין קיימת בכשני שלישים מהנשים עם PCOS. קיים מתאם חיובי חזק בין העמידות לאינסולין ובין רמה מוגברת של אנדרוגנים, ונראה שאינסולין תורם להפרשת אנדרוגנים בשחלה. סוכרת מסוג 2 וההפרעה בשומני הדם מאובחנות בשיעור גבוה יותר בנשים עם PCOS מאשר באוכלוסייה הכללית. במחקרים אחדים נמצא שיפור ניכר בבעיות המטבוליות והקוסמטיות בחולות עם PCOS הלוקות בהשמנה לאחר ניתוח בריאטרי [10] [11], כולל תיקון רמת הורמוני המין הזכריים, העלמת ביטויי PCOS ושיפור בפוריות. בסקירה שבדקה את נושא הפוריות ואת סיבוכי ההיריון אחרי הניתוח הבריאטרי נמצאו שלושה מחקרים שבהם נראה שיפור בשיעורי הפריון ומחקר אחד שבו לא נמצא שיפור דומה [12]. כמו כן, נמצאה ירידה בשיעור סיבוכי ההיריון האימהיים לרבות סוכרת היריונית (Gestational diabetes) ורעלת היריון (Pre-eclampsia) [12]. לא נמצאה ירידה בשיעור הניתוחים הקיסריים.

מניעת חסרים תזונתיים לאחר ניתוחים בריאטריים

ראו גםמעקב אחר המטופל שעבר ניתוח לטיפול בהשמנת יתר - נייר עמדה

לפני הניתוח הבריאטרי יש לבדוק ולתקן את החסרים המשמעותיים בוויטמינים (ויטמין D, חומצה פולית וויטמין B12) ובמיקרונוטריאנטים (Micronutrients) כגון ברזל. הניתוחים הבריאטריים, בייחוד אלו המשלבים תת-ספיגה במנגנון פעולתם, והשינויים בתזונה שחלים אחריהם, עלולים להביא לחסרים תזונתיים קשים בחולים שעוברים אותם. על פי ההמלצות של האיגוד האנדוקריני בארצות הברית, על החולים שעוברים ניתוח בריאטרי להיות במעקב ארוך-טווח של צוות רב-מקצועי לאחר הניתוח [13]. על פי המלצות אלה יש לשקול מתן שגרתי מונע של מולטי-ויטמין (Multivitamin) יומי ותוספי סידן וויטמין D לחולים אחרי ניתוח בריאטרי, ולבצע בדיקה קלינית וביוכימית תקופתית להערכת חסרים תזונתיים. על הבדיקה המעבדתית לכלול כימיה מלאה, ספירת דם, רמת פריטין (Ferritin), בדיקות ויטמין B12, ויטמין D וחומצה פולית [13]. בחולים העוברים ניתוחים המביאים לתת-ספיגה יש לתת תשומת לב מיוחדת למשק הסידן ותיקון מתאים של חסר בוויטמין D ובדיקת צפיפות העצם לפני הניתוח וכל שנה לאחר הניתוח עד להתייצבותה.

תת-סוכר בדם אחרי האוכל בחולים אחרי ניתוחי מעקף קיבה

בחולים רבים שעברו ניתוח מעקף קיבה מופיעה תסמונת ההצפה (Dumping syndrome) שמתבטאת בכאב בטן, סחרחורת ודופק מואץ. תסמונת ההצפה נובעת ממעבר מהיר של המזון בעל תכולה אוסמוטית (Osmotic) גבוהה אל המעי הדק. תיתכן גם השפעה של פפטידים אנדוקריניים המופרשים ממערכת העיכול. תסמונת ההצפה עשויה להביא לשיפור בהרגלי התזונה של החולים אחרי ניתוחי מעקף קיבה ולתרום לירידה במשקל. התסמינים עשויים להידמות לתסמינים של תת-סוכר בדם אחרי אוכל שתואר בחולים מעטים אחרי ניתוחי מעקף קיבה. התופעה עלולה להופיע שנתיים עד תשע שנים אחרי ניתוחי מעקף קיבה [14]. בחולים שבהם מוכח כי קיים תת-סוכר בדם אחרי האוכל, בייחוד עם תסמיני נוירוגליקופניה (Neuroglycopenia), יש לבצע בירור אנדוקריני בשאלה של יתר הפרשת אינסולין כסיבה לתת-הסוכר בדם [13]. האטיולוגיה לתת-סוכר בדם בחולים אלה יכולה להיות שגשוג (Hyperplasia) של תאי ביתא בלבלב [14] והפרשה לא מתאימה של אינסולין בגלל היעדר התאמה מתאימה אחרי הניתוח או כתופעה נרכשת [15].

ביבליוגרפיה

  1. 1.0 1.1 1.2 1.3 Sjöström L, Lindroos AK, Peltonen M, et al. Lifestyle, diabetes, and cardiovascular risk factors 10 years after bariatric surgery. Swedish Obese Subjects Study Scientific Group. N Engl J Med. 2004;351:2683-93.
  2. 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2004;292:1724-37.
  3. Rubin M, Yehoshua RT, Stein M. Laparoscopic sleeve gastrectomy with minimal morbidity. Early results in 120 morbidly obese patients. Obes Surg. 2008;18:1567-70.
  4. 4.0 4.1 Pories WJ, Swanson MS, MacDonald KG, et al. Who would have thought it? An operation proves to be the most effective therapy for adult-onset diabetes mellitus. Ann Surg. 1995;222:339-50.
  5. 5.0 5.1 Sjöström CD, Lissner L, Wedel H, Sjöström L. Reduction in incidence of diabetes, hypertension and lipid disturbances after intentional weight loss induced by bariatric surgery: the SOS Intervention Study. Obes Res. 1999;7:477-84.
  6. 6.0 6.1 Falkén Y, Hellström PM, Holst JJ, Näslund E. Changes in glucose homeostasis after Roux-en-Y gastric bypass surgery for obesity at day three, two months, and one year after surgery: role of gut peptides. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2227-35.
  7. Valderas JP, Irribarra V, Boza C, et al. Medical and surgical treatments for obesity have opposite effects on peptide YY and appetite: a prospective study controlled for weight loss. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1069-75.
  8. Sjöström L, Narbro K, Sjöström CD, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. Swedish Obese Subjects Study. N Engl J Med. 2007;357:741-52.
  9. Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, et al. Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. JAMA. 2012;307:56-65.
  10. Eid GM, Cottam DR, Velcu LM, et al. Effective treatment of polycystic ovarian syndrome with Roux-en-Y gastric bypass. Surg Obes Relat Dis. 2005;1:77-80.
  11. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Alvarez-Blasco F, Sancho J, San Millán JL. The polycystic ovary syndrome associated with morbid obesity may resolve after weight loss induced by bariatric surgery. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:6364-9.
  12. 12.0 12.1 Maggard MA, Yermilov I, Li Z, et al. Pregnancy and fertility following bariatric surgery: a systematic review. JAMA. 2008;300:2286-96.
  13. 13.0 13.1 13.2 Heber D, Greenway FL, Kaplan LM, Livingston E, Salvador J, Still C. Endocrine and nutritional management of the post-bariatric surgery patient: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4823-43.
  14. 14.0 14.1 Service GJ, Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Collazo-Clavell ML, Lloyd RV. Hyperinsulinemic hypoglycemia with nesidioblastosis after gastric-bypass surgery. N Engl J Med 2005;353:249–254.
  15. Kellogg TA, Bantle JP, Leslie DB, et al. Postgastric bypass hyperinsulinemic hypoglycemia syndrome: characterization and response to a modified diet. Surg Obes Relat Dis 2008;4:492–499.

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר אלכסנדר גורשטיין, המכון לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון, והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב



פורסם בכתב העת אנדוקרינולוגיה - גליון מס' 1, מאי 2012, מדיקל מדיה