האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

תסמונות אוטואינפלמטוריות - Autoinflammatory syndromes

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



תסמונות אוטואינפלמטוריות
Autoinflammatory syndromes
יוצר הערך פרופ׳ פנחס השקס
 



התסמונות האוטואינפלמטוריות (autoinflammatory) מתייחסות לקבוצה של מחלות דלקתיות המערבות מערכות גוף שונות, כאשר הדלקה נגרמת בדרך-כלל ללא טריגר מוגדר[1]. אב הטיפוס, והתסמונת האוטואינפלמטורית הראשונה לה נמצא מקור גנטי (ב-1997) הוא הקדחת הים-תיכונית המשפחתית - FMF ‏(Familial Mediterranean fever) ‏[2] , [3].

Kaslner-1 McDermolt חיברו את הכינוי automflammatory ב־1999 כאשר מצאו את הגן האחראי לתסמונת נוספת עם קווי דמיון חלקיים ל-FMF,‏ - TRAPS ‏ (Tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome) וסברו שמדובר בקבוצת מחלות נרחבת בהרבה[4]. בעבר כונו מחלות אלה תסמונות חום חוזרות (Periodic fever), מכיוון שחלק גדול מתסמונות אלו אופיינו בהתקפים חוזרים של חום. כיום ברור שחום אינו תנאי הכרחי לתסמונות אלו ובנוסף, בחלק מהמחלות התסמינים מתמידים ואינם התקפיים. המשותף לתסמונות הוא שהדלקת נגרמת בעיקר על ידי המערכת החיסונית הטבעית (innate) ולא הנרכשת (adaptive). התאים הפעילים במחלות הללו הם בעיקר מקרופאגים ונייטרופילים ופחות לימפוציטים. בניגוד למחלות אוטואימוניות, יצירת נוגדנים אינה החלק העיקרי בפתוגנזה[5] , [6] , [7] , [8]. לעומת זאת המתווכים העיקריים של דלקת בתסמונות הללו הם ציטוקינים כגון interieukin IL-1, 6 ,18, ‏ו- interferon- γ. חלק גדול מהתסמונות הן בעלות תורשה Mendeiian אך יש תסמונות רבות ללא תורשה ברורה. כיום ידוע על למעלה מ-25 תסמונות עם תורשה monogenic ועוד מחלות רבות, כולל מחלות נפוצות ביותר כ atherosclerosis, ‏type II diabetes, ‏gout, שמתווכות על-ידי תהליכים דלקתיים הקשורים למערכת החיסון הטבעית[8]. לאור ההתרחבות המהירה של תחום רפואי חדש זה, סקירה זו תהווה רק מבוא וטעימה חלקית מאד. אתייחס לגישה הקלינית, לפתוגנזה ולתיאור של חלק מהתסמונות החשובות והקלאסיות. לא אתייחס בפירוט ל- FMF, המוכר לרוב הרופאים בישראל.

מתי לחשוד בתסמונת אוטואינפלמטורית

יש לחשוד בתסמונת אוטואינפלמטורית במקרים הבאים:

  • התקפים חוזרים של חום (עם עלייה במדדים דלקתיים) שאינו מוסבר על יד זיהומים.
  • מעורבות דלקתית של מערכות גוף שונות (עם ובלי חום), בייחוד פריחות, תסמינים במערכת העיכול, כאבי חזה, תסמינים במערכת השלד ושריר, מעורבות של הפה והלוע ותופעות נוירולוגיות, בייחוד כאבי ראש וירדה בשמיעה.
  • צבר של תסמינים וממצאים כרוניים במערכות גוף שונות עם בדיקות המראות סימני דלקת, בהיעדר הסבר אחר, במיוחד אם אין נוגדנים עצמוניים ובפרט אם התסמינים החלו בגיל צעיר.
  • סיפור משפחתי של מחלה דומה ו/או מוצא מתאים, כגון יהודים יוצאי צפון אפריקה ועירק, ארמניה, וערבים לגבי FMF.
  • בדיקות דם המראות סימני דלקת ללא הסבר.
  • מציאת עמילואידוזיס ללא הסבר.

הגישה הקלינית לתסמונות הללו

החלק חשוב ביותר בבירור הוא באנמנזה, בעיקר כשהיא מלווה ביומן של החולה והמשפחה ו/או צילומים של ממצאים פיזיקאליים (לא תמיד אפשר להגיע לרופא בעת התקפים קצרים). כל פיסת מידע עוזרת לנו להרכיב המונה מלאה ולהתקרב לאבחנה הקלינית. הבדיקה הגנטית באה בדרך כלל לאשר את האבחנה הקלינית ולתת מידע פרוגנוסטי ויש לשקול היטב מתי ואיזו בדיקה לשלוח[9] , [10] , [11]. קיימת בעייתיות רבה בפענוח הבדיקות הגנטיות, מכיוון שיש לא מעט תשובות שהן false positive (למשל מוטציות שהן polymorphism שכיחים ואינם פתוגנים) או false negative (למשל חולי FMF עם מוטציה בודדת או אף ללא מוטציה) ולפענוח נכון יש להפנות את החולים למומחים בסינדרומים האלה. באנמנזה חשוב לברר את גיל התחלת המחלה, מוצא אתני, סיפור (ולעתים עץ) משפחתי, משך כל התקף, תדירות ההתקפים והאם הם מופיעים במרווחים סדירים, טריגרים להתקפים (למשל חיסונים, קור, מחזור חודשי, פעילות גופנית מאומצת, דחק, זיהומים), ומעורבות של מערכות גוף. בכל מערכת מעורבת יש לשאול לאופי התסמין, למשל בחלק גדול מהתסמונות האוטואינפלמטוריות יש פריחה אופיינית (טבלה 1). בדיקות המעבדה תורמות פחות לאבחנה מכיוון שכמעט בכל התסמונות יש עלייה במדדי הדלקת בעת ההתקפים. חשובים יותר אולי (גם לגבי הסיכון להיווצרות עמילואידוזיס) הם מדדי הדלקת בין ההתקפים ובדיקות שתן לפרוטינוריה, שהיא כמעט תמיד הסימן הראשון לעמילואידוזיס. לעתים גם התגובה לטיפול עוזרת באבחנה, למשל תגובה מצוינת ל- colchicine ספציפית למדי ל-FMF.

פתוננזה

ככל שידוע יותר על התסמונות הללו ברור כי הפהוגנזה מורכבת וניתן לחלק את התסמונות בהתאם לפתוגנזה (טבלה 1). העיקריות מפורטות להלך-. 1. פגם בבקרה על ^infiammasome. ^inflammasome הוא קבוצה של חלמנים שחלקם מללים pyrin domain שכאשר הם חוברים אחד לשני בהגובה לגירוי חיצוני(למשל פהוגנים, קריסטלים, מלסטרול, דחק) הם מפעילים את החלמן 1 caspase שהופך pr01L-1p ל-3)1-.ח פעיל. חלמן ^pyrm, הפגום ^FMF וחלבה ^cryopyrin הפגום בקבוצת המחלות Cryopynn Associated) CAPS Periodic Syndromes) חשומם בפעילות ובבקרה של ^mflammasome, ולכן פגמים בחלמנים אלה עלולים לגרום לשפעול יתר של ^inflammasome, אף ללא טריגר חיצוני ולגרום לעלייה ממות 1-1L ולהיווצרות של דלקת. מחלות בקבוצה זו מגימת היטב לטיפולים נוגדי 1-IL. 2. פגמים בחלבונים החשובים ביצירה ושפעול של NF-KB שבץ תפקידיו משפעל גנים האחראים להיווצרות ציטוקינים וחלמנים אחרים פרו־ דלקתיים. דוגמאות קלאסיות למחלות במסלול זה הן מחלות גרט־לומטותיות (granulomatous) כגון מחלת Crohn ותסמונת Biau (שילוב של פריחה, דלקה מפרקים ודלקה הענביה) הקשורים למוטציות בגן שאחראי להיווצרות החלבה 15CARD /2NOD- מחלות אלה אינן מגיבות היטב לטיפול בבוגרי 1-IL. 3. חסר של receptor antagonist, למשל IL-1-V IL-36-I (לאחרון ממה דומה ל-1-.11) גורם לפעילות יתר של הציטוקין בגלל חוסר איזון ובקרה של אנטגוניסטים. דוגמה למחלה מקבוצה זו הוא DIRA (1-receptor antagonist deficiency of IL). ^DIRA מתפתחת מהלידה פריחה פוסטולרית ונגעים דלקתיים בעצם שאינם זיהומיים. המחלה כרוכה בתמותה רבה. מתן IL-1 receptor antagonist המלאכותי anakinra מציל ילדים אלה ומאפשר חיים תקינים2,.



12. Aksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, etal.. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009;360:2426-37. 13. Bulua AC, Simon A, Maddipati R, etal. Mitochondrial reactive oxygen species promote production of proinflammatory cytokines and are elevated inTNFRl-associated periodic syndrome (TRAPS). J Exp Med 2011;208:519-33. 14. Liu Y, RamotY, Torrelo A, etal. Mutations in proteasomesubunit [3type 8 cause chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature with evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. Arthritis Rheum 2012;64:895-907. 15. Marshall GS, Edwards KM, Butler J, etal. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987;110:43-6. 16. Akelma AZ.Cizmeci MN, Kanburoglu MK, etal Is PFAPA syndrome really a sporadic disorder or is it genetic? Med Hypotheses 2013:81:279-81. 17. StojanovS, LapidusS, Chitkara Petal. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) is a disorder of innate immunity and Thl activation responsive to IL-1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:7148-53. 18. Berkun Y, Levy R, Hurwitz A, etal. The familial Mediterranean fever gene as a modifier of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome. Semin Arthritis Rheum 2011;40:467-72. 19. Padeh S, BrezniakN.Zemer D, etal. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: Clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999:135:98-101. 20. Tasher D, Somekh E, Dalai I. PFAPA syndrome - new clinical aspects revealed. Arch Dis Child 2006;91:981-4. 21. Garavello W, Pignataro L, Gaini L, et al. Tonsillectomy in children with periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis syndrome. J Pediatr 2011:159:138-42. 22. Licameli G, Lawton M, Kenna M, Dedeoglu F. Long-term surgical outcomes of adenotonsillectomy for PFAPA syndrome. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2012;138:902-6. 23. Feder HM Jr. Cimetidine treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis. Pediatr Infect Dis J 1992;11:318-21. 24. WursterVM, Carlucci JG, Feder HM Jr, Edwards KM. Long-term follow-up of children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. J Pediatr 2011;159:958-64. 25. Williamson LM, Hull D, Mehta R, et al. Familial Hibernian fever. Q J Med 1982;51:469-80. 26. Arkwright PD, McDermott MF, Houton SM, et al. Hyper IgD syndrome (HIDS) associated within vitro evidence of defective monocyte TNFRSF1A shedding and partial response to TNF receptor blockade with etanercept. Clin Exp Immunol 2002;130:484-8. 27. Aganna E, Hammond L, Hawkins P, etal. Heterogeneity among patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome phenotypes. Arthritis Rheum 2003;48:2632-44. 28. Gattorno M, Pelagatti MA, Meini A, et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum 2008;58:1516-20.

29. Bulua AC, Mogul DB, Aksentijevich I, etal. Efficacy of etanercept in the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: a prospective, open-label, dose-escalation study. Arthritis Rheum 2012;64:908-13. 30. Vaitla PM, Radford PM, Tighe PJ, et al. Role of interleukin-6 in a patient with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: assessment of outcomes following treatment with the anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab. Arthritis Rheum 2011:63:1151-5. 31. Aksentijevich I, Putnam CD, Remmers EF, et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum 2007;56:1273-85. 32. Hoffman H, Mueller J, BrodieD, etal. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29:301-5. 33. Feldmann J, Prieur AM, Quartier Petal. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71:198-203. 34. Aksentijevich I, NowakM.Mallah M, etal. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID):a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum 2002:46:3340-8. 35. Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1 (3 inhibition. N Engl J Med 2006;355:581-92. 36. Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, etal. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 trap] in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. Arthritis Rheum 2008;58:2443-5. 37. Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, etal, for the Canakinumab in CAPS Study Group. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360:2416-25. 38. Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, etal. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70:2095-102, 39. Caorsi R, Lepore L, Zulian F, et al.The schedule of administration of canakinumab in cryopyrin associated periodic syndrome is driven by the phenotype severity rather than the age. Arthritis ResTher 2013;15:R33. 40. Sibley CH, PlassN, Snow J, et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 20121:64:2375-86. 41. Kuemmerle-Deschner JB, Koitschev A, et al. Hearing loss in Muckle-Wells syndrome. Arthritis Rheum 2013;65:824-31. 42. van der Meer JW.Vossen JM.Radl J, et al.Hyperimmunoglobulinaemia Dand periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984;1:1087-90. 43. Houton SM, KuisW, Duran M, et al. Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia Dand periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:175-7. 44. Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-lgDand periodic fever syndrome. Nat Genet 1999;22:178-81. 45. Simon A; International HIDS Study Group. Long-term follow-up, clinical features, and quality of life in a series of 103 patients with hyperimmunoglobulinemia D syndrome. Medicine (Baltimore) 2008:87:301-10. 46. Bodar EJ, KuijkLM, Drenth JP, van der Meer JW, Simon A, Frenkel J. On-demand anakinra treatment is effective in mevalonate kinase deficiency. Ann Rheum Dis 2011;70:2155-8. 47. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007:369:767-78. 48. BeukelmanT, Patkar NM, Saag KG, etal. 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:465-82. 49. Quartier P, AllantazF, CimazR, etal. A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial). Ann Rheum Dis 2011;70:747-754. 50. Lovell DJ, Giannini EH, Reiff AO, etal. Long-term safety and efficacy of rilonacept in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA). Arthritis Rheum 2013, EPUB. 51. Ruperto N, Brunner HI, Quartier Petal. Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012;367:2396-406. 52. DeBenedettiF, Brunner HI, Ruperto N, etal. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med 2012:367:2385-395. 53. Ter Haar N, Lachmann H, Ozen S, et al for the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Eurofever/Eurotraps Projects. Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 2013,72:678-85.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

  1. ↑ HashkesPJ.Toker 0. Autoinflammatory syndromes. Pediatr Clin North Am 2012;59:447-70.
  2. ↑ The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell 1997;90:797-807.
  3. ↑ The French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat Genet 1997;17:25-31.
  4. ↑ McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, etal. Germline mutation in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-44.
  5. ↑ McGonagle D, Aziz A, Dickie LJ, et al. An integrated classification of pediatric inflammatory diseases, based on the concepts of autoinflammation and the immunological disease continuum. PediatrRes 2009;65:38R-45R.
  6. ↑ Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, etal. Horror Autoinflammaticus:The molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol 2009;27:621-68.
  7. ↑ Almeida de Jesus A, Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: Concept and clinical manifestations. Clin Immunol 2013:147:155-74.
  8. ↑ 8.0 8.1 Gattorno M, Martini A. Beyond the NLRP3 inflammasome: autoinflammatory diseases reach adolescence. Arthritis Rheum 2013;65:1137-47.
  9. ↑ Federici L, Rittore-DomingoC, Kone-Paut I, etal. A decision tree for genetic diagnosis of hereditary periodic fevers in unselected patients. Ann Rheum Dis 2006;65:1427-32.
  10. ↑ Simon A, van der Meer JW, Vesely R, etal. Approach to genetic analysis in the diagnosis of hereditary autoinflammatory syndromes. Rheumatology (Oxford). 2006;45:269-73.
  11. ↑ Gattorno M, Sormani MP, D'Osualdo A, etal. A diagnostic score for molecular analysis of hereditary autoinflammatory syndromes with periodic fever in children. Arthritis Rheum 2008;58:1823-32.

קישורים חיצוניים

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ פנחס השקס


פורסם במגזין מדיקל לרופאים בישראל, גליון 45, ספטמבר 2013, TheMEDICAL