תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד - היבטים מיילדותיים - Antiphospholipid syndrome - obstetric aspects

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד - היבטים מיילדותיים
Antiphospholipid syndrome - obstetric aspects
יוצר הערך	דר' מאור ממן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד

תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד (APLS,‏ Antiphospholipid Syndrome) היא הפרעה אוטואימונית (Autoimmune) המאופיינת בנוכחות מאפיינים קליניים מוגדרים ונוגדנים נגד פוספוליפידים. כאשר לא קיימת מחלה אוטואימונית נוספת היא ראשונית (Primary antiphospholipid syndrome) וכאשר קיימת מחלה אוטואימונית נוספת כמו זאבת אדמנתית מערכתית (SLE,‏Systemic lupus erythematosus) היא שניונית (Secondary antiphospholipid syndrome). נשים מהוות 70% מסך החולים במחלה ולכן סביר למצוא את התסמונת בקרב נשים בגיל הפריון. נוגדנים מסוג נוגדנים לקרדיוליפין (Anticardiolipin ,ACL) ולופוס אנטיקואגולנט (Lupus Anticoagulant ,LAC) קשורים למספר הפרעות כמו קרישים ורידיים ועורקיים, טרומבוציטופניה חיסונית ואבדן הריון. פרט לאבדן הריון, נוגדנים נגד פוספוליפיד קשורים לסיבוכי הריון נוספים כמו: קדם-רעלת הריון, פיגור גדילה תוך-רחמי (IUGR,‏ Intra Uterine Growth Retardation), אי ספיקה שלייתית ולידה מוקדמת.

נוגדנים נגד פוספוליפידים

שני הנוגדנים נגד פוספוליפידים האופייניים הם לופוס אנטיקואגולנט ואנטיקרדיוליפין. ב-80% מהנשים עם לופוס אנטיקואגולנט נמצא גם אנטיקרדיוליפין וב-20% מהנשים עם אנטיקרדיוליפין נמצא גם לופוס אנטיקואגולנט. מספיקה נוכחות של אחד מהם בלבד כדי לאבחן מעבדתית את תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד .

1. לופוס אנטיקואגולנט: נמצא במקרים רבים גם בהעדר זאבת וקשור לפקקת ולא לנוגדי קרישה (Anticogulant). נוכחותם בדם נבדקת בעקיפין. השלב הראשון יהיה אחד ממבחני הקרישה שתלויים בפוספוליפידים כמו זמן תרומבופלסטין חלקי (aPTT‏, activated Plasma Clotting Time with Kaolin), ‏ו-dRVVT‏ (Dilute Russelle's Viper Venom Time). ‏לופוס אנטיקואגולנט הם נוגדנים שמכוונים נגד חלבוני פלסמה שונים שנקשרים לפוספוליפידים [בתא2-גליקופרוטאין (β2-Glycoprotein I), פרותרומבין (Prothrombin) ‏ואנקסין 5 (Annexin-V)]. באופן סותר, נוגדני לופוס אנטיקואגולנט חוסמים את מבחני הקרישה התלויים בפוספוליפידים ע"י הפרעה ליצירת תצמיד הפרותרומבין. הרגישות והסגוליות של כל המבחנים ללופס אנטיקואגולנט מושפעים מהריאגנט (Reagent) ומשתנים בין המעבדות השונות. זמני הקרישה יכולים להיות מוארכים מסיבות אחרות שאינן נוכחות לופוס אנטיקואגולנט, למשל תרופות נוגדות קרישה, חסרים בגורמי קרישה או מעכבים סגוליים לגורמים שונים. לפיכך, אם עולה חשד להימצאות לופוס אנטיקואגולנט (בנוכחות זמן קרישה מוארך), יש לבצע מבחנים נוספים:
   • אם זמן הקרישה מוארך עקב חוסר בגורם קרישה, הוספת פלסמה תקינה (שמכילה את הגורם החסר) תביא לזמן קרישה תקין במבחן חוזר. לעומת זאת, אם מעכב כמו לופוס אנטיקואגולנט נמצא, זמן הקרישה יישאר מוארך גם לאחר הוספת פלסמה.
   • הדגרה של הפלסמה עם פוספוליפידים לפני תבחיני הקרישה תביא לקשירתם ללופוס אנטיקואגולנט, ובכך הוא ינוטרל וזמן הקרישה יחזור לתקין. בכל מקרה, לא ניתן למדוד את לופוס אנטיקואגולנט כמותית. התוצאה תהיה רק חיובי או שלילי.
2. נוגדנים לקרדיוליפין: כמו לופוס אנטקואגולנט, נוגדני קרדיוליפין נקשרים לפוספוליפידים טעונים שלילית כמו קרדיוליפין או פוספטידיל-סרין (Phosphatidylserine) הקשורים לחלבונים כמו בתא2-גליקופרוטאין I, פרוטרומבין ואנקסין-V. ניתן לזהות את הנוגדנים באמצעות בוחנים חיסוניים (Immunoassays) המשתמשים בקרדיוליפין כפוספוליפיד. לצורך הבדיקה משתמשים בנסיוב מתוקנן וניתן למדוד את רמת הנוגדנים כמותית. בנסיוב המתוקנן יש ערכים מספריים שנקראים: APL‏ (IgA]] Phospholipid Units]] ), ‏MPL ‏(IgM]]) Phospholipid Units]] ) ו-GPL ‏(IgG]] Phospholipid Units]] ). התוצאות מתקבלות בארבע דרגות: שלילי, חיובי חלש, חיובי בינוני וחיובי חזק. כנראה שאין כל משמעות קלינית לנוכחות רמה חיובית חלשה של נוגדני אנטיקרדיוליפין (פחות מ20 יחידות של GPL או MPL). כמו כן, לא ברורה המשמעות של נוגדנים מסוג IgA מכל רמה שהיא. ניתן למצוא רמות נמוכות של IgG או IgM גם באנשים בריאים כתוצאה מזיהום או קישור לא סגולי.
   שיעור נוגדנים לקרדיוליפין באוכלוסיה המיילדותית נע בין 2.7% ל-7%. רק רמה בינונית או גבוהה של נוגדנים (מעל ל20 יחידות GPL או MPL) תספיק לאבחנה מעבדתית של תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד.

מאחר ותוצאה מעבדתית חיובית לתסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד יכולה להיות זמנית, האבחנה תהיה מבוססת על לפחות שתי בדיקות חיוביות בהפרש של מספר שבועות.

נוגדנים נוספים הקשורים לתסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד

• הנוגדנים האחראים לתוצאות חיוביות כוזבות בבדיקות סרולוגיות לעגבת (BFP-STS, ‏-Biologic False Positive Serologic Test for Syphilis). גם הם נוגדנים נגד אנטיפוספוליפידים ולרוב נמצאים אצל חולים עם לופוס אנטיקואגולנט או נוגדים לקרדיוליפין. בניגוד לנוגדנים מסוג לופוס אנטיקואגולנט או נוגדנים לקרדיוליפין, המצאות של נוגדני BFP-STS אינם בהתאמה להתפתחות בעיות רפואיות הקשורות לתסמונת. לפיכך, אין למדוד את רמתם באופן שגרתי בחשד לתסמונת.
• יש מעבדות המדווחות גם על נוגדנים אחרים כמו נוגדי-פוספטידיל-סרין, נוגדי-פוספטידיל-אינוזיטול (Phosphatidylinositol)/ גליצרול (Phosphatidylglycerol)/ כולין (Phosphatidylcholine)/ אתאנולאמין (Phosphatidylethanolamine), אך הערכים אינם מתוקננים ומשמעותם הקלינית לא ברורה.
• נוגדנים נוספים הקשורים לסיכון גבוה לפקקת (אך עדיין לא נמצאים בשימוש קליני) הם נוגדי-תרומבין, נוגדי-אנקסין V ונוגדי-בתא 2-גליקופרוטאין I.

דרישות לאבחנת תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד

אבחנת תסמונת הנוגדנים נגד פוספוליפיד אינה מבוססת על הוכחה מעבדתית בלבד ונשענת גם קליניקה מתאימה. יש צורך במדד אחד קליני ואחד מעבדתי.

קריטריונים קליניים

קריטריונים מעבדתיים

סיבוכי APLS

הסיבוך העיקרי הקשור ל-APLS הינו טרומבוסים עורקיים וורידיים. רוב האירועים הטרומבוטיים (-65 70%) הם ורידיים. ל-2% מהחולים עם טרומבוזיס ורידי יש נוגנים אנטיפוספוליפיד.

המקום השכיח לטרומבוס הינו הגפיים התחתונות, אך ניתן למצוא טרומבוזיס כמעט בכל כלי דם בגוף. טרומבוס במקום לא שכיח צריך להעלות חשד ל-. APLS

0.5-2% מהאנשים האסימפטומטים שיאובחנו אצלם Antiphospholipid antibodies במקרה, יפתחו טרומבוסים כל שנה.

עד 50% מהאנשים שיפתחו טרומבוזיס על רקע APLS, יפתחו לפחות PE אחד.

מחקר רטרוספקטיבי אחד על 147 חולים מצא שיעור הישנות הטרומבוזיס של 25% בקרב חולי APLS עם אירוע טרומבוזיס בעבר, ללא טיפול תרופתי. שיעור ההישנות קטון משמעותית עם טיפול אנטיקואגולנטי.

הסיכון לטרומבוזיס עולה משמעותית בזמן הריון בקרב חולות APLS. מחקרים פרוספקטיביים מצאו שיעור טרומבוזיס של 5-12% בזמן הריון או במשכב הלידה של חולות APLS .

טרומבוזיס ארטריאלי קשור גם הוא ל-APLS ויכול להופיע במקומות לא שגרתיים כמו בעורקים הרטינליים, בסבקלויאן, brachial ו- digital. האירוע העורקי השכיח ביותר הוא stroke, כאשר הפגיעה השכיחה ביותר תהיה ב- MCA.

גם TIA ו- amaurosis fugax קשורים ל- APLS. דווח גם על אירועים קרונוריים.

ניתן למצוא Antiphospholipid antibodies בקרב -4 6% מהאנשים הבריאים שפיתחו stroke בגיל צעיר מ-50. לכן, יש לבדוק Antiphospholipid antibodies בכל מקרה של חסימה עורקית לא מוסברת, stroke, TIA ו- amaurosis fugax.

שיעור Autoimmune thrombocytopenia מגיע ל-40-50% בקרב אנשים עם Primary APLS. קשה מאוד להבדיל בין טרומבוציטופניה על רקע APLS מטרומבוציטופניה על רקע ITP, למרות שהאנטיגן הרלוונטי שונה. בכל מקרה, הטיפול בטרומבוציטופניה על רקע APLS דומה לזה שעל רקע ITP .

מצבים נוספים הקשורים אף הם ל- Antiphospholipid autoimmune hemolytic anemia :antibodies , chorea ,cutaneous ulcers ,livedo reticularis multiinfarct dementia ,gravidarum ו- transverse myelitis .

Catastrophic APLS מתייחס למצב בו יש טרומבוזיס פרוגרסיבי ו- multiorgan failure. יש המפתחות לאחר לידה cardiopulmonary failure, חום, אי ספיקה כלייתית וטרומבוסים מפושטים.

סיבוכים מיילדותיים

למרות שמות עובר (fetal death) מהווה חלק קטן מאובדני ההיריון בקרב האוכלוסיה הכללית, חלק גדול מאבדני הריון הקשורים ^APLS הינם מות העובר בטרימסטר השני או השלישי.

נוגדני APL קשורים גם להפלות מוקדמות חוזרות. רוב המחקרים מדווחים כי ניתן למצוא נוגדנים חיוביים ל-APS ב- 5-20% מהנשים עם הפלות חוזרות. עם זאת חלק גדול מהתוצאות החיוביות יהיו בטיטר נמוך או מסוג IgM .

antiphospholipid antibodies אינם קשורים להפלות מוקדמות ספורדיות.

גם Preeclampsia קשורה ^APLS. מחקר תצפיתי מצא ש-50% מהנשים עם APLS פיתחו פרהאקלמפסיה ו-25% severe preeclampsia.

ב- 11-17% מהנשים עם פרהאקלמפסיה נמצא antiphospholipid antibodies, בעיקר כשמדובר ב- severe preeclampsia שהתחילה לפני שבוע 34.

פרהאקלמפסיה במועד אינה קשורה להימצאות נוגדני APL

IUGR מופיע ב- 15-30% מההריונות עם APLS

Uteroplacental insufficiency, פרהאקלמפסיה ו-IUGR מעלים את הסיכון ללידה מוקדמת יזומה. 1/3 מהלידות בנשים עם APLS יהיו מוקדמות - לפני שבוע 34.

המלצות

את מי נבדוק לנוכחות antiphospholipid antibodies?

הופעת אחד מהסימנים הקליניים (טרומבוזיס עורקי או ורידי, אבדן הריון) מהווה אינדיקציה לבדיקות המעבדה כפי שמופיעות בטבלה.

מחלות אחרות הקשורות ל-APLS כוללות: אנמיה המוליטית, autoimmune thrombocytopenia, SLE ,livedo reticularis ,amaurosis fugax, ו-false-positive RPR. אבל, מצבים אלה אינם קריטריונים קליניים לאבחנת APLS ולכן אינם אינדיקציה לבדיקת נוגדנים.

כיצד נעקוב אחר הרה עם APLS במהלך ההיריון ולאחר הלידה?

מטרת הטיפול במהלך ההיריון - לשפר את התחלואה האימהית והנאונטלית ע״י הפחתת הסיכון לאבדן הריון, פרהאקלמפסיה, placental insufficiency ולידה מוקדמת, ולהפחית את הסיכון לטרומבוזיס אימהי במהלך ההיריון.

הנשים ההרות עם APLS נחלקות לשתי קבוצות: אלה עם ואלה ללא אירוע טרומבוזיס בעבר. נשים עם APLS ללא אירוע טרומבוזיס בעבר: הטיפול בהן קונטרוברסיאלי.

מטה-אנליזה הציעה שנשים שלהן הקריטריון הקליני באבחנת התסמונת היה הפלות חוזרות, טיפול פרופילקטי משולב בהפרין ואספירין במינון נמוך יכול להפחית את הסיכון להפלה ב-50%. הטיפול המשולב יעיל יותר מאספירין לבד או פרדניזון. מחקרים אחרים ממליצים על הטיפול המשולב גם כאשר יש סיבוכים מיילדותיים אחרים. בהמשך ניתן טיפול מניעתי גם במשכב הלידה - 6-8 שבועות.

נשים עם APLS עם אירוע טרומבוזיס בעבר: רוב המומחים ממליצים על טיפול מלא בהפרין. רוב המחקרים גם טיפלו במקביל באספירין, אם כי לא ברור הערך המוסף שלו.

גם פה חשוב לתת מניעתי במשכב הלידה - 6-8 שבועות. אפשר להשתמש בקומדין. טיפולים אחרים שהוצעו בהריון: סטרואידים -IVIG. מס' מחקרים הראו הצלחה של- 60-70% בטיפול בסטרואידים ואספירין. אבל מטה-אנליזה של המחקרים הטיפוליים לא הראתה שיפור באבדן ההיריון בטיפול בסטרואידים ואספירין. מחקר רנדומלי קטן לא הראה יתרון בטיפול ^IVIG בשילוב הפרין ואספירין בהשוואה לטיפול בהפרין ואספירין בלבד.

מעקב בהיריון

נשים הרות עם APLS צריכות להיבדק לעיתים קרובות לשלילת פרהאקלמפסיה ואירועי טרומבוזיס. המטרה העיקרית במעקב לאחר שבוע 20 - לזהות פרהאקלמפסיה -IUGR. Antepartum testing - נתחיל בשבוע 32, או מוקדם יותר אם זיהינו סימני IUGR .

מעקב ארוך טווח

נשים עם APLS נמצאות בסיכון לארועי טרומבוזיס ו-50% .stroke מפתחות טרומבוזיס תוך 3-10 שנים, ו-10% מפתחות SLE. לא ניתן לצפות מי תפתח טרומבוזיס לאחר הפסקת הטיפול האנטיקואגולנטי.

הריון ושימוש בגלולות מכילות אסטרוגן מעלים את הסיכון לטרומבוזיס בנשים עם APLS .

סיכום ההמלצות

נשים עם APLA ללא אירוע טרומבוטי בעברן צריכות לקבל טיפול פרופילקטי בקלקסאן במהלך ההיריון ומשכב הלידה. נשים עם APLA עם אירוע טרומבוטי בעברן צריכות לקבל טיפול מלא בקלקסאן במהלך ההיריון ומשכב הלידה.

נשים עם APLA צריכות להימנע מגלולות המכילות אסטרוגן. בגלל הסיכון ^IUGR, יש לבצע מעקב סונוגרפי החל משבוע 32.

ביבליוגרפיה

• ACOG 68

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון