הצגת המקור של הדף "תרופות לטיפול בהפטיטיס B ו-Hepatitis B and C treatment - C"

{{ערך בבדיקה}}
{{מחלה
|תמונה=
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=תרופות לטיפול בהפטיטיס B ו-C
|שם לועזי=
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=ד"ר מריוס בראון
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|הפטיטיס}}
בכל דיון על טיפול תרופתי, יש לקחת בחשבון שהתפתחותו תלויה קשר הדוק באיתור ואפיון מחולל המחלה, ובהבנת המנגנונים בהם מחולל זה גורם לפגיעה במאכסן.

התסמונת הקלינית (Clinical) של [[הפטיטיס]] (Hepatitis) עם [[צהבת]] תוארה כבר על ידי היפוקרטס.

המונחים הפטיטיס [[הפטיטיס A|A]] ו-[[הפטיטיס B|B]] נקבעו ב-1947, על מנת להבדיל בין הפטיטיס זיהומית מועברת בהדבקה פומית (A) והפטיטיס המועברת דרך הדם (B). הנגיפים שגורמים להפטיטיס נתגלו מאוחר יותר: נגיף ההפטיטיס [[HBV]]) B) ב-1960, הפטיטיס [[HAV]]) A) ב-1973, הפטיטיס [[HDV]]) D) ב-1977 והפטיטיס [[HCV]]) C) רק ב-1987{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|	Blumberg, B. S., Alter, K J.StVisnich, 5. A 'NEW ANTIGEN IN LEUKEMIA SERA. JAMA 191, 541-546 (1965).}}{{הערה|שם=הערה2|Prince, A. M. An antigen detected in the blood during the incubation period of serum hepatitis, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 60,814-821 (1968).}}{{הערה|שם=הערה3|Feinstone. S. M., Kapikian, A. Z. & Purceli, R. H. Hepatitis A: detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness. Science 182, 1026-1028(1973).}}{{הערה|שם=הערה4|A. Choo, Q. L. et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non־B viral hepatitis genome. Science 244, 359-362 (1989).}}.

טרם עידן זיהוי הנגיפים, הטיפול בהפטיטיס כלל המלצות למנוחה, כלכלה מזינה ותרופות לטיפול בתסמינים.

בשנות ה-50 של המאה ה-20, החלו להשתמש בטיפול בהפטיטיס בתרופות נוגדות הדלקת הפוטנטיות (Potency) ביותר- [[קורטיקוסטרואידים]] (Corticosteroids). חלק מהמקרים השתפרו בעקבות טיפול זה: נצפתה ירידה ברמת [[אנזימי הכבד]] וה[[בילירובין - Bilirubin|בילירובין]] (Bilirubin). לאחר גילוי נגיף ההפטיטיס B, הסתבר שבמקרים שסבלו מהפטיטיס B לא חל שיפור ולמרות שבתחילה נצפתה תגובה טובה, לאחר הפסקת התרופה התלקחה המחלה, לעיתים בצורה קשה בהרבה{{הערה|שם=הערה5|Ferenci, P. Historical treatment of chronic hepatitis B and chronic hepatitis C. Gut 34, S69-73 (1993).}}.

גילוי HBV אפשר איתור סמנים לאבחון ומעקב אחר שלבי ה[[זיהום]], ועריכת מחקרים לקביעת המהלך הטבעי של המחלה. הראשון להתגלות היה HBs Antigen, אנטיגן (Antigen) חלבון המעטפת של הנגיף, המעיד על זיהום בנגיף. המצאות האנטיגן HBe בנסיוב מעידה על רמת שכפול (Replication) גבוהה של הנגיף. הופעה של נוגדני- נגד (Anti HBeAb-e), מעידה על מעבר לרמת שכפול נמוכה יותר, לפעמים בדרך להבראה מלאה ולפעמים המשך זיהום כרוני, אבל ברמה נמוכה יותר ובגרימת נזק פחותה לרקמת הכבד. הופעה של נוגדני הנגד: HBsAb ו- HBsAg מעידה על הבראה מהפטיטיס B.

הנוגדנים Anti HBsAb מגנים מפני זיהום בהפטיטיס B (ראו טבלה 1).

HBV הוא נגיף, המורכב מגדיל DNA {{כ}}(Deoxyribonucleic Acid) ומוקף מעטפת.

;טבלה 1 - סמנים של זיהום בהפטיטיס B בנסיוב

{| class="wikitable"
|-
| HBsAg || אנטיגן על חלבון המעטפת{{ש}}הסמן הראשון של זיהום{{ש}}כשנמצא בנסיוב מעל 6 חודשים- מעיד על מחלה כרונית{{ש}}כמותו מנבאת את הסיכוי של מטופל להבריא: הסיכוי להבריא גדול יותר, ככל שכמותו נמוכה יותר
|-
| HBeAj || מעיד על רמת שכפול גבוהה של נגיף{{ש}}לא מבוטא אצל נגיפים שעברו מוטציה (Mutation) באזור הליבה (Pre core)
|-
|Anti HBcAb IgG||מעיד על חשיפה לנגיף ולא מקנה חסינות
|-
|Anti HBcAb IgM||מופיע זמן קצר לאחר חשיפה לנגיף	
|-
|Anti HBcAb||מופיע לאחר הבראה מהפטיטיס B {{ש}}מושרה על ידי חיסון פעיל {{ש}}מקנה חסינות	
|-
|HBVDNA||מעיד על שכפול של הנגיף{{ש}}כשמתפתחת עמידות לתרופה, רמתו עולה לפני העלייה באנזימי הכבד{{ש}}במקרים מאד נדירים, יכול להופיע ללא HBSAG
|}

הנגיף אינו גורם נזק ישיר לתאי הכבד. זיהום נגרם כתוצאה מהיחס בין הנגיף ל[[מערכת החיסון]]. תגובה יעילה תוביל להשמדת תאי הכבד המכילים את הנגיף והבראה מלאה, קרי שליטה אימונולוגית (Immunological) בזיהום, תפקוד כבד תקין והיעדר הנגיף מהדם, היסטולוגיה (Histology) תקינה של הכבד, אך לאו דווקא סילוק הגנום של הנגיף מתאי הכבד. אי לכך, גם באנשים שהבריאו מהפטיטיס B, המחלה עלולה להתעורר במצב של דיכוי חיסוני עמוק. שיתוק חלקי של מערכת החיסון כלפי הנגיף יוביל לזיהום כרוני ודלקת כרונית בכבד בדרגות שונות: מדלקת קלה ביותר ועד דלקת כרונית קשה, שגורמת לפיברוזיס (Fibrosis, לייפת) בכבד ומתקדמת ל[[שחמת הכבד|שחמת]]. הנגיף הוא נגיף DNA, שעובר מיזוג לתוך הגרעין של תאי הכבד ועלול לגרום ל[[סרטן כבד]] (איור 1). הסיכון לסרטן עולה ככל שרמת השכפול של הנגיף גבוהה יותר (כפי שנמדדת בכמות חומצות הגרעין של הנגיף בנסיוב- HBVDNA), משך המחלה ממושך ככל שדרגת הפיברוזיס קשה יותר, אך יכול להופיע גם בנשאי HBV ללא פיברוזיס מתקדמת.

[[קובץ:טבעיהפטיטים.jpg|ממוזער|מרכז|300 פיקסלים|איור 1- המהלך הטבעי של הפטיטיס B]]

בשנת 1957 גילו שני חוקרי חיידקים, Alick Isaacs ו-Jean Lindenmann, חומר המופרש מתאים ומגן עליהם מפני זיהום בנגיפים וקראו לו אינטרפרון (IFN ,Interferon). בהמשך, התגלה שהחומר יכול לשמש גם לטיפול ב[[ממאירויות]]. היכולת לייצר אינטרפרון באופן תעשייתי הובילה לניסויים קליניים במחלות רבות, והגיוני היה לנסותו כטיפול נגד דלקת נגיפית של הכבד. בניסויים קליניים שנעשו ב-1976 נמצא, שטיפול ב- IFNɑ יכול לדכא את כל הסמנים של זיהום HBV בנסיוב, ושטיפול מעל חודש יכול להוביל לתגובה ממושכת{{הערה|שם=הערה6|Greenberg, H. B. et al. Effect of human leukocyte interferon on hepatitis B virus infection in patients with chronic active hepatitis. N.Engl. J. Med. 295, 517-522 (1976(.}}.

IFNɑ היה לתרופה הראשונה היעילה בטיפול בהפטיטיס B כרונית. מנגנון הפעולה כולל שפעול של מערכת החיסון, כדי להשיג שליטה ממושכת בזיהום בהפטיטיס B. הטיפול מוביל להיעלמות HBeAg והופעה של נוגדנים Anti HBeAb, ולעיתים רחוקות אף היעלמות HBsAg מהדם והופעה של נוגדנים מחסנים Anti HBsAb{{כ}}{{הערה|שם=הערה7|Niederaa C.et al. Long-Term Follow-up of HBeAg Positive Patients Treated with Interferon Alfa for Chronic Hepatitis B, N, Engl. J. Med. 334,1422-1427(1996],}}. התוצאות הטובות ביותר מושגות במטופלים עם HBeAg בדם, שיש להם עלייה באנזימי הכבד ורפליקציה יחסית נמוכה של הנגיף. היעלמות HBsAg כרוכה בשיפור הפרוגנוזה (Prognosis) של המטופלים לטווח רחוק{{הערה|שם=הערה8| Wang, J״ Wang,M,& Huang, Y. Acute liver failure resulting from discontinuation of nucleoside analogues in chronic hepatitis 8 patients; A report of two cases. Scand. J. infect. Dis. (2012). doi:10.3109/00365548.2012.704152}}.

לטיפול ב-IFNɑ מספר חסרונות, חלקם קשורים במבנה וזמן מחצית החיים של החומר, המחייב מתן זריקה תת-עורית כל יום או כל יומיים ותופעות הלוואי הקשורות לפעילות הביולוגית, אשר מחקות תופעות שנצפות בזמן תחלואה במחלות נגיפיות, כגון [[שפעת]]. IFN הוא ציטוקין (Cytokin), שמפעיל Interferon response genes וגורם לשפעול תאי דלקת והפרשה של ציטוקינים וכימוקינים (Chemokines) נוספים. תופעות הלוואי הנפוצות הן: [[חום]], [[כאב שרירים]], שינוים התנהגותיים, [[דיכאון]], ירידה ב[[ספירת דם - Complete blood count|ספירת הדם]] ובעיקר [https://www.wikirefua.org.il/w/index.php/%D7%A1%D7%A4%D7%99%D7%A8%D7%AA_%D7%93%D7%9D_-_Complete_blood_count#.D7.98.D7.A1.D7.99.D7.95.D7.AA-.D7.93.D7.9D_.28.D7.AA.D7.A8.D7.95.D7.9E.D7.91.D7.95.D7.A6.D7.99.D7.98.D7.99.D7.9D_.D7.90.D7.95_Platelets.29 טסיות], עקב דיכוי מח העצם. תופעות נוספות, הנובעות מעצם מנגנון הפעולה, הן: החמרה ב[[מחלות אוטו-אימוניות|מחלות אוטואימוניות]] (Autoimmune) ובעיקר [[זאבת אדמנתית מערכתית]] (SLE,‏ Systemic Lupus Erythematosus), החמרה בדלקת הכבד ודחיית איברים מושתלים, ולכן קיימות התוויות נגד לשימוש בטיפול ב-IFN, בחולים הסובלים ממחלות אוטואימוניות ובמושתלי איברים. חולים הסובלים משחמת מתקדמת או דלקת כבד קשה, עלולים לסבול מהתלקחות קשה של הפטיטיס עקב טיפול ב-IFN ולהתדרדר קשות. לכן, גם במקרים אלו יש להימנע משימוש בתרופה.

הנגיף עובר שכפול על ידי Reverse transcriptase, המיוצר על ידו ואינו קיים בבני אדם. עד לשנות ה-90 נוסו מעכבים רבים של שכפול נגיפי, כגון: [[Adenine arabinoside]], [[t:Aciclovir|Acyclovir]] ,[[t:Zidovudine|Zidovudine]] ,[[Rbavirine|Ribavirine]]- כולם ללא תועלת משמעותית. היה רושם כי [[t:Foscarnet_trisodium_hexahydrate|Foscarnet]] שיפר הישרדות במקרים בודדים של דלקת סוערת (Fulminant).

המהפכה האמיתית חלה כשמחקרים קליניים גדולים אישרו יעילות הטיפול הפומי כמעכבי פרוטאזות (Proteases) נגיפיות של HBV, חומרים השייכים לקבוצת ה-Nudeoside/nucleotide inhibitors. טיפול ב-[[t:Lamivudine|Lamivudine]] למשך שנה הוביל לתקינות במדדי אנזימי הכבד, ושיפור במדדי הדלקת בביופסיה של הכבד, ב-68 אחוזים מהמטופלים. בחלק מהמטופלים נצפתה גם השפעה חיובית על הפיברוזיס. הטיפול גרם להופעה של antiHBeAb ב-16 אחוזים מהמטופלים (טיפול ב-IFN באוכלוסייה דומה גורם ל-20 אחוזים מהפך מ-HBeAg ל-HBeAb). השיפור ההיסטולוגי ובאנזימי הכבד נצפו אצל כל החולים עם ירידה ב- HBVDNA. הופעה של מוטציות מסוג YMDD{{כ}} (Tyrosine-Methionine-Aspartate-Aspartate) בנגיף, מובילה לעמידות ל-Lamivudine ועלייה ב- HBVDNA ובהמשך באנזימי הכבד, למרות המשך הטיפול בתרופה.

מחקרי המשך הראו שחולים שלא פיתחו נוגדנים נגד הנגיף, סבלו מהתלקחות של הפטיטיס B לאחר הפסקת הטיפול ב-Lamivudine{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}. מאידך, טיפול ממושך מוביל לשיפור מתמיד, כל עוד לא מופיעה עמידות לתרופה{{הערה|שם=הערה9|Lai,C.-L. et al, A One-Year Trial of Lamivudine for Chronic Hepatitis B. N. Engl. J. Med. 339.61-68 (1998),}}{{הערה|שם=הערה10|Liaw, Y. F״ Chien, R. N.. Yeh, C.T,,Tsai, S. L.& Chu, C. M Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy. Hepatol. Baltim. Md 30. 567-572 (1999).
}}{{הערה|שם=הערה11|Had2iyannis, S.J., Papatheodoridis, G. V., Dimou, E., Laras, A, & Papaioannou, C, Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis & e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatol. Baltim. Md 32,847-851 (2000).}}{{הערה|שם=הערה12|Santantonio, T. et al_ Lang-term follow-up of patients with anti-HBe/HBV DNA-positive chronic hepatitis JJ treated for 12 months with lamivudine J. HepatoL 32, 300-306 120001}}. עד כ-70 אחוזים מהמטופלים ב- Lamivudine מפתחים עמידות כעבור 5 שנים, ולכן היה צורך ליצור תרופות עם סף עמידות גבוה יותר (כלומר, נדרשות יותר מוטציות כדי שהתרופה לא תהיה יעילה).

מבחינה היסטורית, אחרי Lamivudine הוכנס לשימוש [[t:Adefovir_dipivoxil|Adefovir dipivoxil]], עם פרופיל עמידות שונה מ- Lamivudine, ויש חולים המטופלים בהצלחה במשלב של 2 התרופות. [[t:Telbivudine|Telbivudine{{כ}}]]{{הערה|שם=הערה13|Delaney, W. E,, Yang. H.״ Miller, M. D., Gibbs, C. 5. & Xiong, 5. Combinations of Adefovir with Nucleoside Analogs Produce Additive Antiviral Effects against Hepatitis B Virus In Vitro. Antlmicrob. Agents Chemother. 48,3702-3710 (2004).}}{{הערה|שם=הערה14|Gaia. S. et al. Lamivudine resistant chronic hepatitis B: An observational study on adefovir in monotherapy or in combination with lamivudine. J. Hepatol. 48,540-547 (2008).}}{{הערה|שם=הערה15|Yeon J E. Resistance toadefovir dipivoxrl m lamivudine resistant chronic hepatitis B patients treated with adefovirdlpivoxil. Gut 55,1488-1495 (2006).}}{{הערה|שם=הערה16|Hadziyannis. S. J. et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med. 348,800-807 (2003).}}{{הערה|שם=הערה17|Marcellin. P. et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N, Engl. J. Med. 348,80B-816 (2003).}} הינה בעלת עמידות זהה ל- Lamivudine, אבל פוטנטיות רבה יותר בדיכוי הנגיף. התרופות המאוד פוטנטיות בדיכוי הנגיף המומלצות, הן: [[t:Entecavir|Entecavir]] (נדרשות 3 מוטציות) ו-[[t:Tenofovir_disoproxil|Tenofovir disoproxil]] (עדיין לא תוארה עמידות){{הערה|שם=הערה18|Parallel 34: Hepatitis B: Outcomes of Approved Therapy. Hepatology 60,313A 317A (2014).}}{{הערה|שם=הערה19|vanBdmmel. F. et al. Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B viros-monoinfected patients after failure of nucleoside/nucleotide analogues. Hepatology 51.73-80 (2010).}}{{הערה|שם=הערה20|Heathtote, E. J.et al. Three-Year Efficacy and Safety of TenofovirDlsop/oxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 140,132-143 (2011),}}{{הערה|שם=הערה21|Reijnders, J. G. et al. Antiviral effect of entecavir in chronic hepatitis B: influence of prior exposure to nucleos (t) Ide analogues. J. Hepatol. 52. 493-500 (2010).}}. ב-2017 אושר לשימוש [[Tenofovir alefatenamid]], שנועד בעיקר למטופלים בסיכון לסבול מ[[אי ספיקת כליות]]{{הערה|שם=הערה22|Byrne, R.. Carey. I.& Agarwal, K, Tenofovir alafenamide in the treatment of chronic hepatitis B virus infection: rationale and clinical trial evidence. Ther. Adv. Gastroenterol. 11. 1756284818786108 (2018).}}. אלו התרופות היחידות המומלצות כיום על ידי האיגודים המקצועיים הבינלאומיים, אך כל עוד תרופה ותיקה יעילה, אין להחליף אותה (טבלה 2).

;טבלה 2 - תרופות פומיות להפטיטיס B
טרם נמצאו מוטציות שמקנות עמידות ל-Tenofovir

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
! oral drug !! antiviral potency !! pgrmacologic barrier !! genetic barrier !! adverse events
|-
| Lamivudine || +|| + || 1 || --
|-
| Adefovir || ++ || + || 1 || Nephrotoxicity {{ש}}שווה או גדול מאחוז 1 לשנה
|-
| Entecavir || ++++|| ++++ || 3 || --
|-
| Telaprevir || ++ || ++ || 1 || [[Myalgia]], Myositis, [[נוירופתיה|Neuropathy]]
|-
| Tenofovir || ++++ || ++++ || ?|| [[הפרעות קצב לבביות|Cardiac arrhythmia]] (rare)
|-
| Tenofovir Alafenamide ||++++ || ++++ || ? ||Nephrotoxicity
|}

;עקרונות הטיפול בהפטיטיס B על ידי מעכבי טראנסקריפטזה (Transcriptase):
*יש לטפל בחולים הסובלים מהפטיטיס B כרונית עם דלקת ופיברוזיס
*להשתמש כבר בתחילת הטיפול בתרופה פוטנטית, עם סף עמידות גבוה
*המשך טיפול עד השגת תגובה חיסונית, ועוד 6 חודשים לאחר מכן (הופעה חדשה של anti HBcAB, או anti HBsAB או לצמיתות)
*מעקב אחרי HBVdna כדי לזהות את יעילות הטיפול ובדיקת עמידות במקרה של כישלון טיפולי, למרות היענות טובה
*סבילות מצוינת ותופעות לוואי דומות לקבוצות הביקורת
*מאחר שהתרופות אינן מחמירות דלקת, משתמשים בהן גם במקרים של דלקת חריפה קשה מאוד וגם למניעת התפרצות המחלה אצל חולים מושתלי איברים ומדוכאי חיסון, כגון: חולי [[סרטן]], עם תוצאות מצוינות{{הערה|שם=הערה23|Lampeitito, K et al, t A5L 201I Clinical Practice Guidelines an the management ol hepatitis U virus infection. J. Hepatol. 6/, 370 39a (2U1 ׳׳).}}{{הערה|שם=הערה24|Terrault, N. A. et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AA5LD 20 IB hepatitis 6 guidance. Hepatology 67,1560-1599 [2018).}}
*מאחר שהטיפול הפומי נח רעיל, עולה השאלה האם יש עדיין מקום לאינטרפרון

בתחילת שנת 2000 יוצרה מולקולה הכוללת IFNɑ המחובר ל-PEG {{כ}}(PolyEthylene Glycol). תכשיר זה מוזרק תת-עורית ומאפשר השגת רמות קבועות וגבוהות בהרבה לאורך שבוע ימים בנסיוב{{הערה|שם=הערה25|Bailon, Retal Rational design of a potent, long-lasting form of interferon: a 40 kDa branched polyethylene glycol-conjugated interferon alpha 2a for the treatment of hepa-litis C. Btoconjug. Chem. 12,195-202 (2001).}}. חולים אשר משיגים תגובה ויראלית בעקבות טיפול באינטרפרון זוכים לשיפור היסטולוגי וביוכימי (Biochemical) ממושך לאחר טיפול של שנה ב- [[t:Peginterferon_alfa|Peginterferon{{כ}}]]{{הערה|שם=הערה26|Cooksley, W. G. E.et al Peginterferon alpha 2a (40 kDa):an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J. Viral Hepat. 10, 298-305 (2003)..}}. תופעות הלוואי דומות לטיפול בIFNɑ, אך טיפול מוגבל בזמן עם אפשרות להשגה של תגובה אימונולוגית ממושכת מהווה יתרון חשוב{{הערה|שם=הערה27|Lampertlco, P. et al. Long-term suppression of hepatitis B eantigen-negative chronic hepatitis Bby 24-month Interferon therapy. Hepatol. Baltim.Md 37, 756-763 (2003).}}{{הערה|שם=הערה28|Papatheodoridis, G. V_, Manesis, E. & Hadsiyannis, 5. J. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J-Hepatol. 34,306-313(2001).}}{{הערה|שם=הערה29|Marcellin, P. et al. Peginterferon Alfa 7a Alone, Lamivudine Alone, and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B. N. Engl. J. Med. 351, 1206-1217(2004].}}{{הערה|שם=הערה30|Janssen, H. L. A. et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B a randomised trial. Lancet Lond. Engl. 365, 123-129 (2005).}}. על מנת להימנע מטיפול מיותר בתרופה, נקבעו גורמים מנבאים סיכוי להצלחה לפני תחילת הטיפול- עומס נגיפי נמוך ואנזימי כבד מוגברים, ותוך כדי הטיפול ירידת HBVdna ו-hbsag כמותי.

Peginterferon הוא התרופה היחידה לטיפול בזיהום משולב בהפטיטיס D ו-B.

הדרך הטובה ביותר לטיפול במחלה היא למנוע אותה.

==הפטיטיס C==
עור בטרם נתגלה נגיף ההפטיטיס C, חוקרים ב-NIH{{כ}} (National Institutes of Health) השתמשו באינטרפרון כדי לטפל במקרים של Non-A Non-B) NANB) הפטיטיס, אשר בדיעבד הסתברו רובם כזיהומים בהפטיטיס C{{כ}}{{הערה|שם=הערה31|Hoofnagle, J. K. et al. Treatment of chronic non-A,non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary report. N. Engl. J. Med. 315,1575-1578 (1986).}}. עם גילוי הנגיף הסתבר שמדובר בנגיף RNA{{כ}} (RiboNucleic Acid), אשר אינו גורם נזק ישיר לתאי הכבד. בדומה לזיהום בהפטיטיס B, הנגיף פיתח מנגנונים לחמוק מהמערכת החיסונית. הנגיף עובר שכפול ללא בקרה ותיקון ולכן נוצרים הרבה מאוד תת-זנים. השוני הרב בחלבון המעטפת בין נגיף אחד למשנהו מונע היווצרות חיסון על ידי נוגדנים. הנגיף מעכב גם את שפעול מערכת החיסון התאית לאחר הדבקה. 50-20 אחוזים מהחולים יבריאו מהזיהום, כאשר האחרים יסבלו מזיהום כרוני, דלקת כרונית בכבד שתתקדם עם הזמן לשחמת וסרטן כבד. בהפטיטיס C יתפתח סרטן רק במקרים של פיברחיס מתקדם. הפטיטיס C מתאפיינת בשיעור גבוה של מחלות נלוות באיברים אחרים: תופעות אוטואימוניות, פגיעה בבלוטת התריס ובכליות, [[מחלות ראומטיות]], [[Cryoglobulinemia|קריוגלובולינמיה]] (Cryoglobulinemia), מחלות עור, מעורבות של המוח ומערכת העצבים וגם הפרעות מטבוליות  (Metabolic) כגון [[סוכרת]]. עם זיהוי הנגיף נקבעו גם דרכים לאבחנה: נוגדנים נגד הנגיף בדם (anti HCV) משמשים לבדיקת סקר ומעידים על ויהום בעבר. הימצאות RNA של הנגיף בדם מעידה על זיהום בהווה. היעלמות הנגיף מהדם תוך כדי טיפול נקראת תגובה וירלית, והעדר נגיף מהנסיוב 12 שבועות מתום הטיפול נקראת תגובה וירלית 

ממושכת (Sustained Viral Response, SVR) ומסמלת הבראה לצמיתות מהמחלה. תגובה וירלית כרוכה בדרך כלל בשיפור באנזימי הכבד. SVR מוביל לשיפור היסטולוגי מתמיד לאורך שנים, והקטנת הסיכון להתדרדרות ולסרטן.

ההצלחה של טיפול בIFNɑ שניתן 3 פעמים בשבוע נעה בין 6 אחוזים ל-24 שבועות טיפול ועד ל-16 אחוזים לאחר 48 שבועות.

[[Ribavirine]] הוא חומר הפועל עד מספר נגיפים. בניסויים קליניים הוא הוריד את רמות האנזימים, אך לא הביא לירידה בעומס הנגיפי כשניתן כטיפול יחיד. הוספה של Ribavirine לאינטרפרון העלה SVR ל-34 ו-42 אחוזים אחרי 24 או 48 שבועות של טיפול (בהתאמה). עם זאת, Ribavirine כרוך בתופעות לוואי מרובות: [[כאב ראש]], [[פריחה]] ותמס דם (Hemolysis), המתווספות לתופעות הלוואי של אינטרפרון וגורמות לנשירה גבוהה במהלך הטיפול.

המצאת Pegylated IFNɑ הובילה לשיפור קטן בסבילות הטיפול ולשיפור משמעותי ביעילותו. היכולת לבדוק כמותית את כמות הנגיף בדם הובילה להבנה של חשיבות התגובה הוירלית המוקדמת, בשבועות 4 ו-12, בקביעת הצלחת הטיפול והובילה לפיתוח אלגוריתמים: טיפול של 48 שבועות אם יש ירידה של פי 100 בשבוע 12 (EVR, Early Viral Response) ומניעת המשך טיפול מיותר אם אין ירידה לאחר 12 שבועות של טיפול בזיהום עם גנוטיפ (Genotype){{כ}} 1. גנוטיפים 2–3 הגיבו לטיפול של 24 שבועות ב-82-76 אחוזי SVR. טיפול בגנוטיפ 1 השיג 42 אחוזי SVR, אבל אם העומס הנגיפי לפני תחילת הטיפול היה נמוך, ה-SVR הגיע עד 78 אחוזים. היעלמות הנגיף מהנסיוב לאחר 4 שבועות טיפול (RVR, Rapid Viral Response) בחולים עם פרוגנוזה טובה מאפשרת קיצור טיפול.

השילוב של ribavirine+pcginterferon זכה לכינוי SOC) Standard Of Care).

ההתקדמות במחקר הבסיסי, זיהוי הגנים של הנגיף ופיתוח מודלים בתאים וחיות מעבדה אפשרה לעבוד לדור הבא של התרופות, אשר פועלות באופן ישיר על הנגיף (DAA, Direct Acting Antivirals) ולא באופן עקיף (על ידי השפעה על מערכת החיסון) (איור 2).

[[קובץ:גנומHCV.jpg|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|איור 2 - מבנה הגנום של HCV{{כ}}{{הערה|שם=הערה35|Scheel,T. K. & Rice,C. M. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat. Med. 19, S37 (2013).}}]]

הראשונים שהיו בשימוש קליני הם מעכבי הפרוטיאזה של הנגיף (PI-protease Inhibitors). שתי התרופות הראשונות, [[t:Boceprevir|Boceprevir]] ו-[[Telaprevir]], היו מסוגלות להקטין את העומס הנגיפי במהירות אך לזמן קצוב, בשל הופעה של מוטציות בנגיף, ולכן היו חייבות להינתן אך ורק כתוספת לאינטרפרון ו-Ribavirine. לצד הישגים בשיפור הצלחת הטיפול, תרופות אלו הגבירו תופעות לוואי כגון פריחה ועקצוץ, [[אנמיה]] ואינטראקציות בין תרופתיות מרובות.

הטיפול המשולש הביא לירידה מהירה בעומס הנגיפי, הצלחה טיפולית גם בחולים שנכשלו בטיפול קודם ואפשרות לקיצור הטיפול בחולים שהשיגו RVR, אך הוא יעיל אך ורק נגד גנוטיפ 1 .

גם אינטרפרון ונם PI עלולים לגרום להתדרדרות קשה מאוד אצל חולים עם שחמת מתקדמת.

לאחר 2011 חלה התפתחות אשר שינתה את כל התפיסה של הטיפול בהפטיטיס C-{{כ}} DAA נוספים נכנסו לניסוי קליני: Sofosbuvir -מעכב פולימרזה של הנגיף (NS5B) בשילוב עם SOC, הביא ל-90 אחוזי Sofosbuvir (SOF) .SVR פועל על כל הגנוטיפים, מאוד פוטנטי ובעל עמידות, מה שאפשר מתן שילוב של תרופות פומיות בלבד ללא אינטרפרון- תחילה שילוב של SOF עם Ribavirine ובהמשך עם PI{{כ}}{{הערה|שם=הערה32|Pawlotsky, J. M., Feld, J.J., Zeuzem, 5. & Hoofnagfe, J. H. From non-A, non-B hepatitis to hepatitis C virus cure. J. Hepatol. 62,587-99 (2015).}}.

מעכבי הפרוטיאזה שופרו, והפכו לפוטנטיים ויעילים כנגד כל הגנוטיפים. קבוצה נוספת של DAA היא מעכבי NS5B.

ההצלחה של טיפול במשלב של 2 או DAA 3 לתקופה שבין 8–24 שבועות היא 100-95אחוזים בכל הגנוטיפים ובכל האוכלוסיות (חולים מנוסים ב-SOC, חולים נאיביים, חולים עם שחמת מפוצה וחולים מדוכאי חיסון) (איור 3).

[[קובץ:עמידותB.jpg|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|איור 3 - עמידות לתרופות נגד הפטיטיס B כתלות במספר שנות הטיפול]]

קיים קושי לטפל בחולים עם שחמת מתקדמת, הסובלים מזיהום בגנוטיפ 3. יש אחוז נמוך של כשלונות טיפול ומוטציות המקטינות יעלות טיפול. למקרים אלו קיימים משלבים של 3 תרופות מאוד פוטנטיות: מעכבי NS5A NSSB, PI{{כ}}{{הערה|שם=הערה33|Pawlotsky, J.-M. et al. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J. Hepatol. 69. 461-511 (2018).}} (סיכום טיפולים מומלצים להפטיטיס C בטבלה 3).

[[קובץ:הצלחתC.jpg|ממוזער|מרכז|400 פיקסלים|איור 4- הצלחת הטיפול נגד הפטיטיס C{{כ}}{{הערה|שם=הערה32|}}]]

כל התרופות נמצאות בסל התרופות הישראלי. ההבדל בין הטיפולים השונים הוא בהשפעה על גנוטיפים מסוימים או על כולם, אורך הטיפול, אינטראקציות בין תרופתיות, בטיחות במקרים של שחמת מאוד מתקדמת ותלות בתפקוד כלייתי.

הטיפל כל כך יעיל וצפוי שאין צורך בבדיקת HCV RNA במהלך הטיפול וניתן לצפות שאם כל החולים יאותרו ויטופלו, הפטיטיס C תהיה המחלה הראשונה שתוכחד על ידי טיפול ולא על ידי חיסון. אכן, ארגון הבריאות העולמי קבע את הכחדת הפטיטיס C כיעד עד שנת 2030{{כ}}{{הערה|שם=הערה34|WHO.Combating hepatitis B and C to reach elimination by 2030.}}.

טבלה 3

{| class="wikitable" dir="ltr"
|-
! Drug/ Site of action	!!Harvoni	!!Exviera + Viekirax	!!Zepatier!!Maviret	!!Epclusa	!!(*) Vosevi
|-
|NS5B polymerase||	Sofosbuvir||	Dasabuvlr|| ||	||Sofosbuvir||Sofosbuvir
|-
| NS5A replicase	||Ledipasvir	||Ombitasvir	||Elbasvir	||Glicaprevir||	Velpatasvir	||Velpatasvir
|-
| NS4-3 protease|| ||Paritaprevirt-ritonavir	||Grazoprevir	||Pibentasvir|| ||Voxylaprevir
|-
|HCV Genotype	||	||	||	||	+|| +|| +
|-
|la	||+	||	||+	||+	||+	||+
|-
|lb	||+	||+	||+	||+	||+	||+
|-
|2	||	||	||	||+|| + ||+	
|-
|3	||	||	||	||+|| +|| (*) +	
|-
|4	||+||	||+||	+||	+||+
|-
|5	||+||	||	||+||	+||	+
|-
|6	||+|| ||	||+||	+||	+
|}

(*) VOSEVI מומלץ כקו ראשון אצל חולי שחמת עם גנוטיפ 3, בכל שאר המקרים בקו שני אחרי כישלון טיפולי בתרופות האחרות

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}


{{ייחוס|ד"ר מריוס בראון, מנהל מכון הכבד, בית חולים בילינסון, פתח תקווה}}


פורסם ב-[http://www.themedical.co.il/magazines/sal2019/html5/index.html חוברת סל הבריאות] עמ' 37

[[קטגוריה:גסטרואנטרולוגיה]]
[[קטגוריה:זיהומיות]]