תרופות לטיפול בהפטיטיס B ו-Hepatitis B and C treatment - C

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

תרופות לטיפול בהפטיטיס B ו-C
'
יוצר הערך	ד"ר מריוס בראון

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – הפטיטיס

בכל דיון על טיפול תרופתי, יש לקחת בחשבון שהתפתחותו תלויה קשר הדוק באיתור ואפיין מחולל המחלה ובהבנת המנגנונים בהם מחולל זה גודם לפגיעה במאחסן.

התסמונת הקלינית של הפטיטיס עם צהבת תוארה כבר ע"י היפוקרטס.

המונחים הפטיטיס A ו-B נקבעו ב־1947 על מנת להבדיל בין הפטיטיס זיהומית מועברת בהדבקה פומית (A) והפטיטיס המועברת דרך הדם (B). הנגיפים שגורמים להפטיטיס נתגלו מאוחר יותר: נגיף ההפטיטיס HBV-B ב-1960, הפטיטיס HAV-A ב-1973, הפטיטיס דלטא-HDV ב־1977 והפטיטיס C־HCV רק ב־1987‏ .

טרום עידן זיהוי הנגיפים, הטיפול בהפטיטיס כלל המלצות למנוחה, כלכלה מזינה ותרופות לטיפול בתסמינים.

בשנות ה־50 של המאה ה-20, החלו להשתמש בטיפול בהפטיטיס בתרופות נוגדות הדלקת הפוטנטיות ביותר- קורטיקוסטרואידים. חלק מהמקרים השתפרו בעקבות טיפול זה, רמת אנדמי הכבד והבילירובין ירדו. לאחר גילוי נגיף ההפטיטיס B הסתבר שאותם מקרים שסבלו מהפטיטיס B לא השתפרו ולמרות שבתחילה נצפתה תגובה טובה, לאחר הפסקת התרופה התלקחה המחלה, לעתים בצורה קשה בהרבה.

גילוי HBV אפשר איתור סמנים לאבחון ומעקב אחר שלבי הזיהום. ועריכת מחקרים לקביעת המהלך הטבעי של המחלה. הראשון להתגלות היה HBs Antigen, אנטיגן חלבון המעטפת המעיד על זיהום בנגיף. המצאות האנטיגן HB e בניסיוב מעידה על רפליקציה גבוהה של הנגיף. הופעה של נוגדנים נגד anti HBeAb -e, מעידה על מעבר לשלב רפליקציה נמוך יותר, לפעמים בדרך להבראה מלאה ולפעמים המשך זיהום כרוני, אבל ברמה נמוכה יותר ופחות נזק לרקמת הכבד. הופעה של נוגדנים נגד anti HBsAb -HBsAg מעידה על הבראה מהפטיטיס B.

הנוגדנים anti HBsAb מגנים מפני זיהום בהפטיטיס b (ראו טבלה 1).

HBV הוא נגיף המורכב מגדיל DNA ומוקף מעטפת.

טבלה 1 - סמנים של זיהום בהפטיטיס B בנסיוב

HBsAg	אנטיגן על חלבון המעטפת הסמן הראשון של זיהום כשנמצא בניסיוב מעל 6 חודשים מעיד על מחלה כרונית כמותו מנבאת את הסינוי של מטופל להבריא - הסיכוי להבריא גדול יותר ככל שכמותו נמוכה יותר
HBeAj	מעיד על רפליקציה גבוהה של נגיף לא מבוטא אצל נגיפים שעברו מוטציה באיזור ה- PRE CORE
Anti HBcAb IgG	מעיד על חשיפה לנגיף ולא מקנה חסנות
Antl HBcAb IgM	מופיע בעת חשיפה לנגיף לאחרונה
Anti HBcAb	מופיע לאחר הבראה מהפטיטים B מושרה על ידי חימון פעיל מקנה חסינות
HBV DNA	מעיד על רפלקציה של הנגיף{ש}}כשמתפתחת עמידות לתרופה רמתו עולה לפני העליה באנזימ׳ הכבד במקרים מאד נדירים יכול להופיע ללא HBSAG

הנגיף אינו גורם נזק ישיר לתאי הכבד. זיהום נגרם כתוצאה מהיחס בין הנגיף למערכת החיסון. תגובה יעילה תוביל להשמדת תאי הכבד המכילים את הנגיף והבראה מלאה, קרי שליטה אימונולוגיה בזיהום, תפקוד כבד תקין והיעדר נגיף מהדם, היסטולוגיה תקינה של הכבד, אך לאו דווקא סילוק הגנום של הנגיף מתאי הכבד. אי לכך, גם באנשים שהבריאו מהפטיטיס B, המחלה עלולה להתעורר במצב של דיכוי חיסוני עמוק. שיתוק חלקי של מערכת החיסון כלפי הנגיף יוביל לזיהום כרוני ודלקת כרונית בכבד בדרגות שונות - מדלקת קלה ביותר ועד דלקת כרונית קשה שגורמת לפיברוזיס בכבד ומתקדמת לשחמת. הנגיף הוא נגיף DNA שעובר אינטגרציה לתוך הגרעין של תאי הכבד ועלול לגרום לסרטן כבד (איור 1). הסיכון לסרטן עולה ככל שהרפלקציה של הנגיף גבוהה יותר (כפי שנמדדת בכמות חומצות הגרעין של הנגיף בניסיוב HBV DNA), משך המחלה ממושך ככל שדרגת הפיברוזיס קשה יותר, אך יכול להופיע גם בנשאי HBV ללא פיברוזיס מתקדם.

איור 1- המהלך הטבעי של הפטיטים B

בשנת 1957 גילו שני חוקרי חיידקים, Alick Isaacs ו-jean Lindenmann, חומר מופרש מתאים שמגן עליהם מפני זיהום בנגיפים וקראו לו אינטרפרון. בהמשך נתגלה שהחומר יכול לשמש גם לטיפול בממאירויות. היכולת לייצר אינטרפרון באופן תעשייתי הובילה לניסויים קליניים במחלות רבות, והגיוני היה לנסותו כטיפול נגד דלקת נגיפית של הכבד. בניסויים קליניים שנעשו ב-1976 נמצא שטיפול באינטרפרון אלפא יכול לדכא את כל הסמנים של זיהום HBV בסרום ושטיפול מעל חודש יכול להוביל לתגובה ממושכת.

אינטרפרון אלפא היה לתרופה הראשונה היעילה בטיפול בהפטיטיס B כרונית. מנגנון הפעולה כולל שפעול מערכת החיסון כדי להשיג שליטה ממושכת בזיהום בהפטיטיס B. הטיפול מוביל להיעלמות HBeAg והופעה של נוגדנים antiHBeAb ולעתים רחוקות אף היעלמות HBsAg מהדם והופעה של נוגדנים מחסנים anti HBsAb. התוצאות הטובות ביותר מושגות במטופלים עם HBeAg בדם שיש להם עלייה באנזימי הכבד ורפליקציה יחסית נמוכה של הנגיף. היעלמות HBsAg כרוכה בשיפור הפרוגנוזה של המטופלים לטווח רחוק.

לטיפול באינטרפרון אלפא מספר חסרונות, חלקם קשורים במבנה וזמן מחצית החיים של החומר המחייב מתן זריקה תת עורית כל יום או כל יומיים, ותופעות הלוואי הקשורות לפעילות הביולוגית אשר מחקות תופעות שנצפות בזמן תחלואה במחלות נגיפיות כגון שפעת. אינטרפרון הוא ציטוקין שמפעיל Interferon response genes וגורם לשפעול תאי דלקת והפרשה של ציטוקינים וכימוקינים נוספים. תופעות הלוואי הנפוצות הן חום, כאב שרירים, שינוים התנהגותיים, דיכאון, ירידה בספירת הדם ובעיקר טסיות עקב דיכוי מח העצם. תופעות נוספות הנובעות מעצם מנגנון הפעולה הן החמרה במחלות אוטואימוניות ובעיקר לופוס (SLE) והחמרה בדלקת הכבד ודחיית איברים מושתלים, ולכן קיימות התווית נגד לשימוש בטיפול באינטרפרון בחולים הסובלים ממחלות אוטואימוניות ובמושתלי איברים. חולים הסובלים משחמת מתקדמת או דלקת כבד קשה עלולים לסבול מהתלקחות קשה של הפטיטיס עקב טיפול באינטרפרון ולהתדרדר קשות, לכן גם במקרים אלו יש להימנע משימוש בתרופה.

הנגיף עובר רפליקציה ע"י Reverse transcriptase שהוא מייצר בעצמו ולא קיים בבני אדם. עד לשנות ה-90 נוסו מעכבים רבים של רפליקציה וירלית כגון: ,adenine arabinoside, acyclovir zidovudine ribavirine, כולם ללא תועלת משמעותית. היה רושם כי foscarnet שיפר הישרדות במקרים בודדים של דלקת פולמיננטית.

המהפכה האמיתית חלה כשמחקרים קליניים גדולים אישרו יעילות הטיפול הפומי כמעכבי פרוטיאזה נגיפית של HBV, חומרים השייכים לקבוצת ה-Nudeoside/nucleotide inhibitors. טיפול ב-lamivudine למשך שנה הוביל לנורמליזציה של אנזימי הכבד ושיפור במדדי הדלקת בביופסיה של הכבד ב-68% מהמטופלים. בחלק מהמטופלים נצפתה גם השפעה חיובית על הפיברוזיס. הטיפול גרם להופעה של antiHBeAb ב-16% מהמטופלים (טיפול באינטרפרון באוכלוסייה דומה גורם ל- 20% מהפך מ-HBeAg ל-HBeAb). השיפור ההיסטולוגי ובאנזימי כבד נצפו אצל כל החולים עם ירידה ב־ hbv DNA. הופעה של מוטציות מסוג ymdd בנגיף מובילה לעמידות ללמיבודין ועלייה ב-hbv-dna ובהמשך באנזימי הכבד למרות המשך הטיפול בתרופה.

מחקרי המשך הראו שחולים שלא פיתחו נוגדנים נגד הנגיף סבלו מהתלקחות של הפטיטיס B לאחר הפסקת הטיפול ב-Lamivudine‏. מאידך, טיפול ממושך מוביל לשיפור מתמיד, כל עוד לא מופיעה עמידות לתרופה . עד כ-70% מהמטופלים בלמיבודין מפתחים עמידות כעבור 5 שנים, ולכן היה צורך ליצור תרופות עם סף עמידות גבוה יותר (כלומר נדרשות יותר מוטציות כדי שהתרופה לא תהיה יעילה).

מבחינה היסטורית, אחרי למיבודין הוכנס לשימוש adefovir, עם פרופיל עמידות שונה מלמיבודין, ויש חולים המטופלים בהצלחה במשלב של 2 התרופות. telbivudine‏ עם עמידות זהה ללמיבודין אבל פוטנטיות רבה יותר בדיכוי הנגיף. התרופות המאוד פוטנטיות בדיכוי הנגיף המומלצות הן entecavir (נדרשות 3 מוטציות) ו-tenofovir (עדיין לא תוארה עמידות) ,. ב-2017 אושר לשימוש tenofovir alefatenamid שנועד בעיקר למטופלים בסיכון לסבול מאי ספיקת כליות. אלו התרופות היחידות המומלצות כיום ע"י האיגודים המקצועיים הבינלאומיים, אך כל עוד תרופה ותיקה יעילה אין להחליף אותה (טבלה 2).

טבלה 2 - תרופות פומיות להפטיטיס B

טרם נמצאו מוטציות שמקנות עמידות ל-Tenofovir

oral drug	antiviral potency	pgrmacologic barrier	genetic barrier	adverse events
lamivudine	+	+	1	--
adefovir	++	+	1	nephrotoxicity שווה או גדול מ-1% לשנה
entecavir	++++	++++	3	--
telaprevir	++	++	1	myalgia, myositis, neuropathy
tenofovir	++++	++++	?	cardiac arrhythmia (rare)
tenofovir alafenamide	++++	++++	?	nephrotoxicity

עקרונות הטיפול בהפטיטיס B ע"י מעכבי הטראנסקריפטזה הם

• יש לטפל בחולים הסובלים מהפטיטיס b כרונית עם דלקת ופיברוזיס
• להשתמש כבר בתחילת הטיפול בתרופה פוטנטית עם סף עמידות גבוה
• המשך טיפול עד השגת תגובה חיסונית ועוד 6 חודשים לאחר מכן (הופעה חדשה של anti HBcAB, או anti HBsAB או לצמיתות)
• מעקב אחרי hbv dna כדי לזהות את יעילות הטיפול ובדיקת עמידות במקרה של כישלון טיפולי למרות היענות טובה
• סבילות מצוינת ותופעות לוואי דומות לקבוצות הביקורת
• מאחר והתרופות אינן מחמירות דלקת משתמשים בהן גם במקרים של דלקת חריפה קשה מאוד וגם למניעת התפרצות המחלה אצל חולים מושתלי איברים ומדוכאי חיסון כגון חולי סרטן, עם תוצאות מצוינות
• מאחר והטיפול הפומי נח רעיל עולה השאלה האם יש עדיין מקום לאינטרפרון

בתחילת שנת 2000 יוצרה מולקולה הכוללת אינטרפרון אלפא המחובר ל-peg ‏(polyethylene glycol). תכשיר זה מוזרק תת עורית ומאפשר השגת רמות קבועות וגבוהות בהרבה לאורך שבוע ימים בנסיוב. חולים אשר משיגים תגובה ויראלית בעקבות טיפול באינטרפרון זוכים לשיפור היסטולוגי וביוכימי ממושך לאחר טיפול של שנה ב- peginterferon‏. תופעות הלוואי דומות לטיפול באינטרפרון אלפא, אך טיפול מוגבל בזמן עם אפשרות להשגה של תגובה אימונולוגית ממושכת מהווה יתרון חשוב , על מנת להימנע מטיפול מיותר בתרופה נקבעו גורמים מנבאים סיכוי להצלחה לפני תחילת הטיפול - עומס נגיפי נמוך ואנזימי כבד מוגברים ותוך כדי הטיפול ירידת hbv dna ו-hbsag כמותי.

Peginterferon הוא התרופה היחידה לטיפול בזיהום משולב בהפטיטיס D ו-B.

הדרך הטובה ביותר לטיפול במחלה היא למנוע אותה.

הפטיטיס C

עור בטרם נתגלה נגיף ההפטיטיס C, חוקרים ב-NIH השתמשו באינטרפרון כדי לטפל במקרים של non-A non-B) NANB) הפטיטיס, אשר בדיעבד הסתברו רובם כזיהומים בהפטיטיס C‏. עם גילוי הנגיף הסתבר שמדובר בנגיף ARN, אשר אינו גורם נוק ישיר לתאי הכבד. בדומה לזיהום בהפטיטיס B, הנגיף פיתח מנגנונים לחמוק מהמערכת החיסונית. הנגיף עובר רפליקציה ללא בקרה ותיקון ולכן נוצרים הרבה מאוד תת-זנים. השוני הרב בחלבון המעטפת בין נגיף אחד למשנהו מונע היווצרות חיסון ע"י נוגדנים. הנגיף מעכב גם את שפעול מערכת החיסון התאית לאחר הדבקה. 20%-50% מהחולים יבריאו מהזיהום, כאשר האחרים יסבלו מזיהום כרוני, דלקת כרונית בכבד שהתקדם עם הזמן לשחמת וסרטן כבד, בהפטיטיס C יתפתח סרטן רק במקרים של פיברחיס מתקדם. הפמיטיס C מתאפיינת בשיעור גבוה של מחלות נלוות באיברים אחרים: תופעות אוטואימוניות, פגיעה בבלוטת התריס ובכליות, מחלות ראומטיות, קריאוגלובולינמיה, מחלות עור, מעורבות של המח ומערכת העצבים וגם הפרעות מטבוליות כגון סוכרת. עם זיהוי הנגיף נקבעו גם דרכים לאבחנה: נוגדנים נגד הנגיף בדם (anti HCV) משמשים לבדיקת סקר ומעידים על ויהום בעבר. הימצאות RNA של הנגיף בדם מעידה על זיהום בהווה. היעלמות הנגיף מהדם תוך כדי טיפול נקראת תגובה וירלית, והעדר נגיף מהנסיוב 12 שבועות מתום הטיפול נקראת תגובה וירלית ממושכת (SVR) ומסמלת הבראה לצמיתות מהמחלה. תגובה וירלית כרוכה בדרך כלל בשיפור באנזימי הכבד. SVR מוביל לשיפור היסטולוגי מתמיד לאורך שנים, והקטנת הסיכון להתדרדרות ולסרטן.

ההצלחה של טיפול באינטרפרון אלפא שניתן 3 פעמים בשבוע נעה נין 6% ל-24 שבועות טיפול ועד ל- 16% לאחר 48 שבועות.

Ribavirine הוא חומר הפועל עד מספר נגיפים. בניסויים קליניים הוא הוריד רמות אנזימים אך לא הביא לירידה בעומס הנגיפי כשניתן כטיפול יחיד. הוספה של ריבבירין לאינטרפרון העלה SVR ל־34% ו-42% אחרי 24 או 48 שבועות של טיפול. עם זאת, ריבבירין כרוך בתופעות לוואי מרובות: כאב ראש, פריחה והמוליזה המתווספות לתופעות הלוואי של אינטרפרון וגורמות לנשירה גבוהה במהלך הטיפול.

המצאת Pegylated interferon alpha הובילה לשיפור קטן בסבילות הטיפול ולשיפור משמעותי ביעילותו. היכולת לבדוק כמותית את כמות הנגיף בדם הובילה להבנה של חשיבות התגובה הווירלית המוקדמת בשבוע 4 ו-12 בקביעת הצלחת הטיפול והובילה לפיתוח אלגוריתמים: טיפול של 48 שבועות אם יש ירידה של פי 100 בשבוע 12 (EVR-early viral response) ומניעת המשך טיפול מיותר אס אין ירידה לאחר 12 שבועות של טיפול בזיהום עם גנוטיפ 1. גנוטיפ 2-3 הגיבו לטיפול של 24 שבועות ב-76%-82% SVR. טיפול בגנוטיפ 1 השיג 42% SVR, אבל אם העומס הנגיפי לפני תחילת הטיפול היה נמוך, ה-SVR הגיע עד 78%. היעלמות הנגיף מהסרום לאחר 4 שבועות טיפול (RVR-rapid viral response) בחולים עם פרוגנוזה טובה מאפשרת קיצור טיפול.

השילוב של ribavirine+pcginterferon זכה לכינוי SOC) standard of care).

ההתקדמות במחקר הבסיסי, זיהוי הגנים של הנגיף ופיתוח מודלים בתאים וחיות מעברה אפשרה לעבוד לדוד הבא של התרופות אשר פועלות באופן ישיר על הנגיף (DAA direct acting antivirals) ולא באופן עקיף (ע"י השפעה על מערכת החיסון) (איור 2).

איור 2 - םבנה הגנום של HCV‏

הראשונים שהיו בשימוש קליני הם מעכבי הפרוטיאזה של הנגיף (Pi-protease inhibitors). שתי התרופות הראשונות, boceprevir ו-telaprevir היו מסוגלות להקטין את העומס הנגיפי במהירות אך לזמן קצוב בשל הופעה של מוטציות בנגיף, ולכן היו חייבות להינתן אך ורק כתוספת לאינטרפרון וריבבירין. לצד הישגים בשיפור הצלחת הטיפול, תרופות אלו הגבירו תופעות לוואי כגון פריחה ועקצוץ, אנמיה ואינטראקציות בין תרופתיות מרובות.

הטיפול המשולש הביא לירידה מהירה בעומס הנגיפי, הצלחה טיפולית גם בחולים שנכשלו בטיפול קודם ואפשרות לקיצור הטיפול בחולים שהשיגו RVR, אך הוא יעיל אך ורק נגד גנוטיפ 1 .

גם אינטרפרון ונם PI עלולים לגרום לדקומפנסציה קשה מאח־ אצל חולים עם שחמת מתקדמת.

לאחר 2011 חלה התפתחות אשר שינתה את כל התפיסה של הטיפול בהפטיטיס C.

DAA נוספים נכנסו לניסוי קליני: sofosbuvir -מעכב פולימרזה של הנגיף (NS5B) בשילוב עם soc הביא ל-90% Sofosbuvir (SOF) .SVR פועל בעד כל הגנוטיפים, מאוד פוטנטי ועמידות מאוד נדירה, וזה אפשר מתן שילוב של תרופות פומיות בלבד ללא אינטרפרון - תחילה שילוב של SOF עם ribavirine ובהמשך עם P1.

מעכבי הפרוטיאזה (P1) שופרו עד כי הם מאוד פוטנטיים ויעילים כנגד כל הננוטיפים (פאנגנוטיפיים). קבוצה נוספת של DAA היא מעכבי NS5B.

ההצלחה של טיפול במשלב של 2 או DAA3 לתקופה שבץ 8-24 שבועות היא 95%-100% בכל הגנוטיפים ובכל האוכלוסיות חולים מנוסים ב-soc, חולים נאיביים, חולים עם שחמת מפוצה וחולים מדוכאי חיסון (איור 3).

איור 3 - עמידות לתרופות נגד הפטיטיס B לאחר מספר שנות הטיפול

קיים קושי לטפל בחולים עם שחמת מתקדמת הסובלים מזיהום בגנוטיפ 3. יש אחוז נמוך של כשלונות טיפול ומוטציות המקטינות יעלות טיפול. למקרים אלו קיימים משלבים של 3 תרופות מאוד פוטנטיות: מעכבי NS5A NSSB, P1‏ (סיכום טיפולים מומלצים להפטיטיס C בטבלה 3).

כל התרופות נמצאות בסל התרופות הישראלי. ההבדל בץ הטיפליפ השונים הוא כהשפעה על גנוטיפיפ מסויימיס או פאענוטיפיים, אודך הטיפל, אינטראקציות בין תתפתיות, בטיחות במקרים של שחמת מאוד מתקרמת ותלות בתפקוד כליית׳. הטיפל כל כך יעיל וצפוי שאין צורך בבדיקת K:V ! RNA במהלך הטיפל וניתן לצפוה שאם כל החלים יאותת ויטופלו, הפטיטיס c תהיה המחלה הראשונה שתובהר ע״י טיפל לא ע״י חיסון. pa, ארגון הבריאות העולמי קבע את הכחדת הפטיטיס c ביעד עד שנת 2030".

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מריוס בראון, מנהל מכון הכבד, בית חולים בילינסון, פתח תקווה