תת-פריון הגבר: אבחנה מבדלת וטיפול

הקדמה

בדומה לשטחים אחרים ברפואה, תוצאה מיטבית נגזרת מתהליך רב-שלבי הכולל איסוף מידע קליני, עיבודו לפי גישה הגיונית ועדכנית, גיבוש אבחנה מבדלת, בחירת האבחנה הנכונה או הסבירה ביותר, ושאיפה למתן טיפול שיעילותו הוכחה בספרות. בעוד שהסקירה הקודמת עסקה בחלקים הראשונים של תהליך זה בטיפול בתפ"ג (תת-פריון הגבר), סקירה זו תתרכז בשלבים הבאים, הכוללים את האבחנה המבדלת ובחירת הטיפול המיטבי. מכיוון שחלק לא מבוטל באבחנה המבדלת של תפ"ג הנו אידיופטי, יסקר גם הטיפול הלא-ספציפי, על הבעייתיות הכרוכה בו. קיימות שתי שיטות עיקריות לתיאור האבחנה המבדלת בתפ"ג: 1. הראשונה מבוססת על המדורים האנטומיים השונים הגורמים לתפ"ג, ובדומה, למשל, לחלוקה המוכרת של Renal Failure, מחלקת את האבחנות לפי מיקום הפתולוגיה. א. Pre-Testicular – מצבים המשפיעים בעקיפין על ייצור הזרע (Spermatogenesis) או על תפקודו ללא פגיעה ראשונית באשך: הפרעות גנטיות, הורמונליות ומטבוליות, מערכת העצבים המרכזית, תרופות, גונדוטוקסינים. לדוגמא: תסמונת קלמן, הפרעות בסינתזת אנדרוגנים, הפרעות במבנה הציליה כ-Primary Ciliary Dyskinesia (PCD), סוכרת, תת-פעילות בלוטת התריס, אנמיה חרמשית, המוכרומטוזיס, אדנומה של יותרת-המוח, סטרואידים (כטיפול רפואי או לבניית גוף), סמים. ב. Testicular – מצבים המשפיעים ישירות על ייצור הזרע ו/או על הזרע באשך: כשלון ראשוני (PGF) אידיופטי, תסמונת קליינפלטר, מוטציות בקולטן לאנדרוגן, גידולי אשך, כמוטרפיה, קרינה, דלקות וזיהומים, אשך טמיר, שיזור (Torsion), חבלה, נוגדנים לזרע ג. Post-Testicular – מצבים חסימתיים או אחרים, בהם הפגיעה ממוקמת אנטומית דיסטלית לאשך ו/או על ציר הזמן לאחר השלמת תהליך ייצור הזרע באופן תקין (לעתים תיוצר פגיעה משנית בתהליך זה): העדר VAS (CAVD) בגלל מוטציה בגן CFTR או כמלפורמציה אורוגניטלית, חסימות דלקתיות או מולדות באפידידימיס, VASECTOMY, חסימת צינוריות הזרע באזור הוורום (EDO), שפיכה אחורית (טרשת נפוצה, סוכרת, פגיעה סימפתטית יאטרוגנית, ניתוחי צוואר השלפוחית[TURP], פגיעות עמ"ש), הפרעות בתפקוד המיני. 2. השנייה מבוססת על קבוצות של אבחנות בעלות מכנה משותף מבחינת ההסתמנות הקלינית (לרוב עפ"י ההפרעה העיקרית בבדיקת הזרע), ובד"כ גם מבחינת הגישה הטיפולית (Therapy Directed Diagnostic Groups). מכיוון שסקירה זו עוסקת גם בטיפול בתפ"ג, בחרתי להשתמש בשיטה זו. בכל מקרה, חשוב לציין כי קיימת קבוצה לא קטנה, המהווה לפחות 25% מסך המקרים, שגם בתום בירור עם הכלים המתקדמים ביותר העומדים לרשותנו, יישארו ללא אבחנה ברורה ויסווגו כ- Idiopathic / Unexplained Male Infertility. חלק ממקרים אלה יכללו בירור תקין לחלוטין (כולל בדיקת הזרע), דבר המלמד על חלקיות הבנתנו המדעית בנושא. אטיולוגיות שונות של תפ"ג מובאות ב טבלה 1. שלושה עקרונות בסיסיים מכתיבים את הטיפול בתפ"ג (1): 1. הדרגתיות: בתחילה יש לשלול גורמים ניתנים לשינוי בהרגלי ותזמון המשגל, באורח החיים והימנעות מגונדוטוקסינים. בשלב הבא נבדוק אפשרויות לטיפול תרופתי, ובסוף נבדוק אפשרות לתיקון מצב קיים ע"י ניתוח. יש לוודא עם הגינקולוג המטפל בבת הזוג כי פוטנציאל הפריון שלה מאפשר לחכות 6-12 חודשים הדרושים להשגת הריון ברוב הטיפולים בגבר (2). 2. טיפול מקביל: למתח הנפשי בו נמצאים לא אחת זוגות המתקשים להשיג הריון עלולות להיות השלכות לא רצויות. לכן, מן הראוי לידע את הזוג במקרים המתאימים, כי ניתן להשיג הריון ע"י ART (Assisted Reproduction Techniques) תוך כדי הבירור או הטיפול בגבר. יחד עם זאת, יש להבהיר כי מטרות הבירור האנדרולוגי כוללות ניסיון לשיפור נתוני היסוד האנדרולוגיים של הגבר ומניעת התדרדרותם עבור ניסיונות עתידיים, וכן איתור סיבות סיסטמיות משמעותיות הגורמות לתפ"ג ומחייבות טיפול. רמות שונות של ART, בהתאם לבדיקת הזרע, מומחשות בתמונה 1: א. Intrauterine Insemination (IUI) – פרוצדורה מרפאתית בה ה-ejaculate עובר שטיפה והשבחה בשיטות שונות לקבלת דגימה בנפח זעום (בד"כ 0.3-0.5 מ"ל) עם % גבוה של תאי זרע בתנועה, המוחדרת לרחם מעבר לצוואר-הרחם. דרישה מוקדמת הנה Total Motile Count (TMC; Volume x Concentration x %motility) לפחות 5 מיליון. התוויות: פתולוגיה של צוואר-הרחם, תנועתיות זרע ירודה, נוגדנים לזרע, היפוספדיאס משמעותי. ב. In Vitro Fertilization (IVF) – בת-הזוג עוברת מניפולציה הורמונלית לצורך גירוי-יתר מבוקר של השחלות. הפרוצדורה הדורשת הרדמה לצורך שאיבת ביציות והחזרת עוברים. דרוש TMC בין 0.5-5 מיליון. ג. Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI) – פרוצדורה המשולבת עם IVF. קיימת כ-15 שנה בלבד, וכוללת מיקרומניפולציה של זרע יחד המוחדר לביצית. גרמה למהפך ב-ART, בגלל היכולת להסתפק אפילו בתא זרע אחד, ונתנה דחיפה להתפתחות המיקרוכירורגיה של Surgical Sperm Retrieval (SSR). 3. חלופות: לעתים אין ברירה אלא לייעץ לזוג בדבר אפשרות השימוש בתרומת זרע או בחירה באימוץ.

גורמים התנהגותיים

1. שימוש בחמרי סיכה מלאכותיים מסחריים או ברוק, עלול לפגום בתנועתיות תאי הזרע ובכושר ההפריה שלהם. לזוגות הנזקקים לחומרים אלה, מומלץ השימוש בחומרים טבעיים כשמן ירקות, שמן זית או בפרפין רך (3). 2. שימוש בסטרואידים אנבוליים עלול לפעול בדומה לטסטוסטרון חיצוני ולהשיג אפקט של תכשיר למניעת הריון ע"י דיכוי הפרשת FSH ופגיעה בייצור הזרע באשך. ההפרעה בד"כ הפיכה, אך יכולה להשפיע מספר חודשים ואף יותר (4). 3. המלצות לזמן קיום יחסי מין להשגת הריון נשענות על מחזור ביוץ קלאסי של האישה (28 יום), נפחי פליטה של הגבר, אורך חיי תא זרע (כיומיים), ואורך חיי הביצית (עד יום). בתנאים אלה, ובהנחה שהביוץ מתרחש בערך ביום ה-14 של המחזור, מומלץ לקיים יחסים לא מוגנים בימים ה-11, 13, 15, 17 של המחזור. לאיתור מדויק יותר של מועד הביוץ ניתן להשתמש במדידת חום הגוף של האישה, או ביתר דיוק ע"י ערכות מסחריות לשימוש ביתי, המודדות LH או אסטרדיול בשתן, או ע"י מעקב זקיקים שחלתיים (על-קול גינקולוגי). 4. בעוד שמספר עשורים ידוע כי מחלות חום יכולות לגרום לפגיעה הפיכה בייצור הזרע, מקורות חום חיצוניים הקשורים לתעסוקה (טבחים, כבאים וכו') או להרגלים כטבילה באמבט חם או בג'קוזי, נמצאו קשורים להפרעה בייצור הזרע רק במחקרים קטנים ולא מבוקרים (5). עם זאת, רוב המומחים בענף ממליצים על הימנעות מהרגלים אלה בעת ניסיון להשיג הריון.

נפח שפיכה נמוך

נפח תקין: ≥ 1.5-2.0 מ"ל. באופן נורמלי, השפיכה הנה תערובת שמקורה במספר איברים של מערכת הרבייה הזכרית. כל אחד מהם מוסיף מרכיב ייחודי מבחינה פיסיקלית, כימית או ביולוגית, כפי שניתן לראות בטבלה 2. באופן גס, שלפוחיות הזרע תורמות כ-65% מנפח הזרע, הערמונית כ-30-35%, וכל השאר (אשכים, אפידידימיס, VAS, בלוטות) כ-3-5%. בהעדר התרומה של שלפוחיות הזרע, נפח השפיכה יהיה נמוך משמעותית ובעל pH חומצי. האבחנה המבדלת מבוססת על 2 בדיקות זרע לפחות, וכוללת 5 מצבים: 1. בעיה בנתינת הדגימה (דגימה חלקית או תקופת הימנעות קצרה מ-48 שעות) מהווה את הגורם השכיח ביותר בקבוצה זו (1). קל לגלותו בעזרת תשאול פשוט של הגבר. 2. טסטוסטרון נמוך שלפוחיות הזרע ובלוטת הערמונית הינן איברים התלויים באנדרוגנים להתפתחותם ולתפקודם. מצבי חסר טסטוסטרון ו/או חסר המטבוליט הפעיל שלו DHT, יגרמו לנפח שפיכה נמוך, ויתכן גם לפגיעה בייצור הזרע. במקרה של פגיעה מרכזית כגון Hypogonadotropic Hypogonadism, הביטוי יכול להיות גם אזואוספרמיה. בירור אנדוקריני יגלה את מיקום הפגיעה (מרכזי או פריפרי) ומהותה. חשוב לזכור כי הטיפול לא יכלול, בכל מקרה, טסטוסטרון חיצוני, שבמשוב שלילי גורם לדיכוי הפרשת FSH ולפגיעה קשה בייצור הזרע, אפקט המנוצל בניסיונות להפוך את הטסטוסטרון, לבדו או בשילוב עם פרוגסטרון, ל"גלולה הגברית" (6). לפיכך, המניפולציות האנדוקריניות העומדות לרשותנו מבוססות על העלאת רמת הטסטוסטרון האנדוגני בצורה עקיפה, וניתנות לשימוש גם בהתוויות נוספות בתפ"ג, כפי שיורחב בהמשך. מעבר לרמת הטסטוסטרון, נראה גם כי לסביבה ההורמונלית בכללותה, ובייחוד ליחס שבין הטסטוסטרון לאסטרוגן, יש השפעה על ייצור הזרע (7). 3. העדר צינוריות הזרע (CBAVD) הפנוטיפ בעל ספקטרום רחב הכולל מצבים מהעדר מוחלט בשני הצדדים או בצד אחד, חסר של מקטע/ים, חלק/ים חסום/ים (atresia), הרחבה ציסטית של שלפוחיות הזרע או אטרזיה שלהן, ושילוב של פגמים מרובים מגוף האפידידימיס ועד ל-Ejaculatory Ducts. חלק מהמצבים יתגלו בבדיקה הגופנית, וחלקם רק ב-TRUS. כמעט כל חולי CF (95-98%) יהיו בעל פנוטיפ של CBAVD (ככל הנראה בגלל אטרופיה ודגנרציה של צינורות חסומים בהפרשות סמיכות), בעוד שמקרב בעלי הפנוטיפ של CBAVD, כ-80% יהיו נשאי מוטציה מוכרת של CFTR (8-10). בכל המקרים יש לבצע בדיקה גנטית לאיתור מוטציות או פולימורפיזם של CFTR. תוצאה חיובית מחייבת ייעוץ גנטי ע"פ חוק, ובדיקה של בת-הזוג לשלילת נשאות שלה גם כן. במידה שלא נמצאת מוטציה ב-CFTR, מומלץ בצוע בדיקת על-קול של דרכי השתן, לשלילת Renal Agenesis, המלווה CBAVD בכ-10% מהמקרים ו-CUAVD (חד-צדדי) עד כ-25% מהמקרים (11). הטיפול המועדף הוא Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration (MESA). בשיטה זו ניתן להשיג מיליונים רבים של תאי זרע בתנועה, לשימוש מיידי ב- IVF+ICSI ו/או להקפאה לשימוש מאוחר יותר. אלטרנטיבה לשיטה זו יכולה להוות Testicular Sperm Aspiration (TESA), שאיננה מחייבת מיומנות מיקרוכירורגית, קצרה יותר, אך מספקת מספר מצומצם של תאי זרע. 4. חסימה בדרכי הזרע בד"כ מדובר בחלק הדיסטלי (Ejaculatory Duct Obstruction). זהו מצב נרכש בד"כ, עקב דלקות והצטלקויות באזור הוורום. ציסטה בערמונית יכולה לתת תמונה דומה. האבחנה נעשית לפי שילוב של בדיקת זרע עם נפח נמוך, אזואוספרמיה או אוליגוספרמיה עם תנועתיות ירודה, וממצאים אופייניים לחסימה ב-TRUS. לעתים קרובות יתלונן הגבר על המוספרמיה ו/או כאבים בשפיכה. האבחנה יכולה להיות בעיתית בחסימות חלקיות/פונקציונליות או חד צדדיות. מכיוון שמדובר באבחנה נדירה יחסית, גם המרכזים המובילים בעולם לא הציגו סדרות גדולות של גברים שעברו טיפול ניתוחי (TUR-ED). ניתוח זו כולל שימוש ב-TRUS לצורך זיהוי שלפוחיות הזרע החסומות והזרקת חומר צבע (Chromatubation) לתוכן. אח"כ מתבצעת כריתה זהירה של פתח ה-Ejaculatory Duct הממוקם בצד הוורום בשופכה הפרוסטטית, עד לזיהוי חומר הצבע (12). קיימת אי-אחידות דעות בקשר להצלחה ארוכת הטווח של הפרוצדורה, גם בגלל התופעה של הצטלקות וחסימה חוזרת, בשיעורים שונים, וגם בגלל וויכוח של עלות תועלת לעומת ביצוע SSR+IVF. אטיולוגיה חסימתית חדשה יחסית הנה חסימה יאטרוגנית של ה-VAS בעקבות תיקון בקע מפשעתי תוך כדי שימוש ברשת פרולן (13). במידה והניתוח דו"צ, חסימת ה-VAS המפשעתי בתוך תגובה פיברופלסטית קשה עלולה להביא לאזואוספרמיה. הטיפול המוצע הנו אקספלורציה מפשעתית ובצוע Vasovasostomy או Vasoepididymostomy. לחילופין, או במקרים בהם שחזור אינו אפשרי, ניתן לבצע TESA, MESA. מסיבות תרבותיות ודתיות, עיקור הגבר ע"י Vasectomy מבוצע בישראל לעתים נדירות ביותר. לפיכך, לא ידונו בסקירה זו אפשרויות טיפוליות ע"י שחזור (Vasectomy Reversal Procedures), עקב חוסר רלבנטיות מקומי. 5. הפרעות שפיכה (Ejaculatory Dysfunction) הסיבה השכיחה ביותר לשפיכה אחורית (Retrograde Ejaculation) הנה פגיעות עמ"ש. סיבות שכיחות נוספות הגורמות לפגיעה בעצבוב צוואר שלפוחית השתן הן סוכרת וטרשת נפוצה. גם ניתוחים כ-TURP, ניתוחי מעי ואגן, ושימוש בתרופות (חסמי אלפא) עלולים לגרום לתופעה. ניתן לטפל לפני שפיכה מתוכננת. לחילופין, ניתן להבסיס את השתן, ולאסוף זרע מהשלפוחית בצנתור. ניתוחי כגון RPLND לגידולי האשכים עלולים לפגוע בעצבוב הסימפתטי (L1-L3) ולגרום לכישלון ב-Emission (העברת הזרע מהאפידידימיס עד לשופכה הפרוסטטית). ניתן לנסות טיפול בתרופות סימפטומימטיות או גירוי חשמלי להפקת זרע (Electroejaculation, EEJ). העדר שפיכה (Anejaculation) יכול לנבוע מסיבה אורגנית כפגיעת עמ"ש. בפגיעות גבוהות (מעל T10), רובם המכריע של החולים יצליח לפלוט זרע ע"י שימוש ב-Penile Vibratory Stimulation (PVS) (14). השאר יצליחו ע"י EEJ. במשך השנים עלולה לחול הידרדרות באיכות הזרע, ולכן חשוב לבדוק רמות FSH ולהיות ערוכים ל-SSR במקרה הצורך. גורם נוסף להעדר שפיכה הנו הפרעה פסיכוגנית. האופציות הטיפוליות הנן PVS ו-EEJ. ניתן לנסות גם טיפול פסיכו-סקסולוגי (15).

ריכוז / תנועתיות נמוכים

חלק מסוים מהמידע המובא להלן נכון גם לגבי אזואוספרמיה, אולם קיימים הבדלים חשובים בין שני המצבים (אוליגוספרמיה ואזואוספרמיה), וצורות הטיפול בהם. ריכוז זרע נמוך יכול להיגרם ע"י אנדוקרינופטיה (כגון Prolactinoma, יחס נמוך בין טסטוסטרון לאסטרוגן), מגוון של מחלות גנטיות, וכן וריקוצלה. למרות שהויכוח סביב וריקוצלה נטוש עשרות שנים, נראה שהצטברות מידע, ובייחוד עיבוד נוסף של מידע קיים במטה-אנליזות עדכניות, מראה כי יש יתרון בטיפול. גם נושא זה ידון בסקירה נפרדת. לפי הנחיות ה-AUA וה-ASRM, יש הצדקה לבירור הורמונלי כאשר ריכוז הזרע < 10*106/ml, ולבירור גנטי (Karyotype, Y Chromosome Microdeletions) במקרים של אוליגוספרמיה חמורה (ריכוז < 5*106/ml) (16,17). פעמים רבות תראה בדיקת זרע פתולוגית ירידה בריכוז תאי הזרע יחד עם ירידה בתנועתיות. כאשר בנוסף קיימת גם הפרעה במורפולוגיה, הממצא מכונה OAT Syndrome (Oligoasthenotertospermia). ממצא פתולוגי שכיח בבדיקת הזרע, שתואר כבר לפני למעלה מ-4 עשורים, נקרא "stress pattern" וכולל מספר רב של צורות צעירות לצד צורות מורפולוגיות של תאי זרע אמורפיים ומחודדים (tapered). דווקא בגלל השימוש הנרחב במונח, יש לזכור שהוא חסר ספציפיות, ובעל אטיולוגיה מגוונת: וריקוצלה, מחלות חום, גונדוטוקסינים (18). תנועתיות ירודה כממצא יחיד בבדיקת הזרע מופיעה בכ-25% מהבדיקות הפתולוגיות (19). גורמים אפשריים הם התנזרות ממושכת, לויקוציטוספרמיה, נוגדנים לזרע. ברוב המקרים, Round Cells הנראים בבדיקת הזרע הם צורות צעירות של תאי זרע ולא לויקוציטים (20). ריכוז לויקוציטים בזרע > 1*106/mlנחשב פתולוגי, ונראה כי Reactive Oxygen Species (ROS) המופרשים על-ידם הם הגורם לתנועתיות ירודה של תאי הזרע. יש לטפל בהתאם במחלות כפרוסטטיטיס, אפידידימיטיס, STD. גם רכיבה קבועה / ממושכת על אופנים עלולה לגרום לסינדרום דמוי פרוסטטיטיס (21). ערכן של תרביות זרע מוטל בספק, בייחוד כאשר הגבר איננו סימפטומטי, וזאת עקב צמיחת מספר פתוגנים או פלורה של העור במקרים רבים.

בדיקה לאיתור נוגדנים לזרע אינה מבוצעת בכל מעבדה אנדרולוגית. יש לשקול ביצועה בהפרעת תנועה בלבד או בבירור תפ"ג המלווה בבדיקת זרע תקינה לכאורה.  טיפול בסטרואידים שנוי במחלוקת, וניתן להפנות את הזוג ל-ART.

כאשר נמצא זרע חי אך ללא תנועה, או כאשר התנועתיות נופלת עד 5-10%, יש לחשוד בהפרעות מבניות של זנב הזרע כ-PCD. האבחנה נעשית במיקרוסקופ אלקטרוני, והטיפול ע"י ART, אם כי נראה ששיעורי ההצלחה ירודים יחסית. לבד מטיפול ספציפי כפי שתואר לעיל, יש המצדדים בטיפול אמפירי במקרים כגון Idiopathic OAT, תסמונת קליינפלטר, אזואוספרמיה (בד"כ לפני SSR). הרציונאל העומד מאחורי טיפול הורמונאלי או אחר בד"כ מובן ופשוט. אולם, למעט הפרעות מרכזיות כ-Hypogonadotropic Hypogonadism (או Kallman Syndrome במקרה של Anosmia נלווית) או Isolated FSH Deficiency, חסרות עדויות ממחקרים גדולים מסוג Randomized Controlled Trials,וללא חוסר-אחידות (heterogeneity), המספקות הוכחות חד-משמעיות ליעילות הטיפול האמפירי בתפ"ג. בנוסף, ברוב העבודות המתארות שיפור במדדי הזרע לא נבדק (או לא הוכח) שיפור בשיעור ההריונות, ולעתים דווח גם על לידות לאחר תום הטיפול (22,23). הטיפול כולל מספר קבוצות, כשמתוכן רק הטיפול ההורמונלי הנו "תרופתי", והשאר מוגדרות כ"תוספים": 1. טיפול הורמונלי א. אנדרוגנים – לטסטוסטרון תפקיד חשוב גם בתהליך ייצור הזרע. אולם, במשך השנים התרבו העדויות כי הטיפול דווקא גורם לעיכוב התהליך, ובמספר לא קטן של עבודות ניסו החוקרים אף לבסס את מעמד הטסטוסטרון כ-Male Contraceptive. ניסיונות טיפול במינונים נמוכים, או בחינת תופעת Rebound (שיפור מדדי הזרע לאחר הפסקת טיפול) לא הוכחו כיעילים. ב. Clomiphene Citrate (CC) – אגוניסט/אנטגוניסט חלקי בקולטן של אסטרוגן. בעל פעילות מרכזית ע"י חסימת המשוב השלילי של אסטרוגן על ייצור גונדוטרופינים. סך האפקט גורם להגברת הפרשת GnRH בהיפותלמוס, המעלה הפרשת LH (ו- FSH) בהיפופיזה, וכתוצאה עליה ברמות טסטוסטרון אנדוגני. הצלחת הטיפול תלויה בתפקוד מינימלי מסוים של הציר היפותלמוס-היפופיזה-אשכים ובבקרה האנדוקרינית המורכבת שלו. ברמת האשך, למשל, אם משווים את שתי הפונקציות שלו, ייצור זרע למול ייצור טסטוסטרון, הרי שהשנייה עמידה יותר מהראשונה לפגיעות שונות, אך במקרה של ירידה משמעותית במספר ו/או תפקוד תאי Leydig, טיפול ב-CC נדון לכישלון. ג. גונדוטרופינים: i. Luveris – LH סינטטי (הנדסה גנטית) ii. Ovitrelle (סינטטי), Chorigon, Pregnyl (מופק משתן של נשים הרות) – Beta-HCG. iii. Menogon, Menopur, Pergonal – תערובות של LH ו- FSH המופקות משתן של נשים בגיל הבלות (hMG). iv. Gonal-F, Puregon – מכילים FSH סינטטי. ד. Aromatase Inhibitors טסטוסטרון יכול לעבור Peripheral Aromatization לאסטרדיול ע"י האנזים Aromatase הנמצא גם ברקמת שומן. כתוצאה, גברים (בייחוד אלו הסובלים מהשמנת יתר) עלולים לסבול מאנדוקרינופטיה המתבטאת בטסטוסטרון נמוך ו/או יחס טסטוסטרון לאסטרדיול נמוך. הטיפול אפשרי בתרופה כגון Arimidex (Anastrozole), המעכבת ארומטאז ומפחיתה את דיכוי הפרשת גונדוטרופינים ע"י אסטרדיול. התוויה לטיפול היא T/E2 Ratio<10, מחושב ב-Conventional Unit (7). 2. אנטיאוקסידנטים נוכחות שומנים רב-בלתי-רוויים בממברנת תאי הזרע הופכת אותם לפגיעים במיוחד ללחץ חמצוני ול-ROS. החומרים שבשימוש כוללים: Glutathione, Lycopene, Vitamins (A, C, E), Coenzyme Q10 . 3. Sperm Vitalizers Carnitine, Acetyl-L-Carnitine, Fructose, Folic Acid, Zinc, Selenium

תפ"ג אידיופטי / לא מוסבר

כאשר הפרמטרים בבדיקת הזרע הקונבנציונלית תקינים, האבחנה המבדלת כוללת גורם נשי למול גורמים כהפרעות בתפקוד המיני, הרגלי משגל שגויים, ומצבים לא שכיחים אחרים. Postcoital Test (PCT) ללא זיהוי זרע מצביע על בעיה כנ"ל. בשאר המקרים, כ-10% מבדיקות הזרע תהינה חיוביות להמצאות נוגדנים לתאי זרע או למבנה כרומטין לא תקין. שתי הבדיקות לא מבוצעות לעתים קרובות, ורק בחלק מצומצם מהמעבדות האנדרולוגיות, עקב מורכבותן, בייחוד בחלק מן השיטות לבדיקת מבנה הכרומטין. למרות זאת, מקובל יותר ויותר לחשוב , כי פגמים בצורה הקומפקטית בה "ארוז" ה-DNA ככרומטין בתאי הזרע, יכולה לשמש כמדד עצמאי לפוטנציאל הפריון של הגבר, בנפרד משאר המדדים בבדיקת זרע קונבנציונלית (24). גם בדיקת ההשלכות הקליניות, כדוגמת תיקון וריקוצלה במקרים בהם Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA) נמצא פתולוגי, צוברת פופולריות (25). מבחנים ביולוגיים של תפקוד הזרע (Sperm Penetration Assay, Acrosome Reaction Assay) קשים לביצוע, מבוצעים לעתים רחוקות ביותר, והרוב המכריע של הזוגות מדלגים עליהם בדרכם ל-ART. אזואוספרמיה הבירור והטיפול באזואוספרמיה ידונו בסקירה נפרדת. טרטוספרמיה ריבוי צורות פתולוגיות שכיח יותר בשנים האחרונות, עם המעבר של רוב המעבדות האנדרולוגיות לבדיקה לפי Kruger's Strict Criteria. למרות שלפי הערכה זו, הזרע מוגדר כתקין כאשר > 14% ממנו "נורמלי", יש לזכור כי השיטה דווחה לגבי תוצאות IVF, ולא עברה ולידציה לגבי IUI או יחסי מין (26). מעבודות מאוחרות יותר, נראה כי ניתן לחלק את התחום 0-14% לפי קרוגר לתחום שבין 4-14% בעל הפרוגנוזה הטובה יותר, ולתחום 0-3%, שבו שיעור ההריונות נמוך משמעותית. מסקנות אלה ברורות יותר לגבי הריונות ב-IUI, ופחות לגבי שיעורם בקיום יחסי מין (27,28). לרוב תופיע טרטוספרמיה כחלק מ-OAT. הגורמים העיקריים הינם וריקוצלה, מחלות חום ואחרות, וגורמים סביבתיים.

סיכום

הבירור בתפ"ג מבוצע בצורה מסודרת תוך כדי בחינת אספקטים רפואיים ומעבדתיים לא מעטים, המובילים דרך אבחנה המבדלת לאבחנה יחידה במרבית המקרים. עם זאת, שיעור לא מבוטל של המקרים יישאר אידיופטי, ובשל כך חסר טיפול ספציפי. בשני המצבים קיימים טיפולים שיעילותם מוכחת מבחינת נקודת הסיום של השגת הריון (ולידה). טיפול תרופתי או ניתוחי בגבר יתבצע רק לאחר הערכת פוטנציאל הפריון של בת-זוגתו. ניתן לשקול טיפול אמפירי במצבים מסוימים, תוך כדי הסבר לזוג על יעילותם השנויה במחלוקת.

רשימת מקורות

1. Sigman M, Jarow JP. Male infertility. In Wein AJ, Kavoussi LR, Novick LC, Partin AW, Peters CA (Eds) Campbell-Walsh Urology, 9th edition, 2007, pp. 609-653, Philadelphia ,Saunders. 2. Shefi S, Turek PJ. Definition and current evaluation of subfertile men. Int Braz J Urol 2006;32:385-397 3. Turek PJ. Practical approaches to the diagnosis and management of male infertility. Nat Clin Pract Urol 2005;2:226-238. 4. Torres-Calleja J, González-Unzaga M, DeCelis-Carrillo R, Calzada-Sánchez L, Pedrón N. Effect of androgenic anabolic steroids on sperm quality and serum hormone levels in adult male bodybuilders. Life Sci. 2001;68:1769-1774. 5. Shefi S, Tarapore PE, Walsh TJ, Croughan M, Turek PJ. Wet heat exposure: a potentially reversible cause of low semen quality in infertile men. Int Braz J Urol 2007;33:50-56; discussion 56-57. 6. Gui YL, He CH, Amory JK, Bremner WJ, Zheng EX, Yang J, Yang PJ, Gao ES. Male hormonal contraception: suppression of spermatogenesis by injectable testosterone undecanoate alone or with levonorgestrel implants in chinese men. J Androl 2004;25:720-727. 7. Raman JD, Schlegel PN. Aromatase inhibitors for male infertility. J Urol 2002;167:624-629. 8. Welsh MJ, Smith AE. Cystic fibrosis. Sci Am 1995;273:52-59. 9. Popli K, Stewart J. Infertility and its management in men with cystic fibrosis: review of literature and clinical practices in the UK. Hum Fertil (Camb) 2007;10:217-221. 10. Cuppens H, Cassiman JJ. CFTR mutations and polymorphisms in male infertility. Int J Androl 2004;27:251-256. 11. Augarten A, Yahav Y, Kerem BS, Halle D, Laufer J, Szeinberg A, Dor J, Mashiach S, Gazit E, Madgar I. Congenital bilateral absence of vas deferens in the absence of cystic fibrosis. Lancet 1994;26:1473-1474.

12. Smith JF, Walsh TJ, Turek PJ. Ejaculatory duct obstruction. Urol Clin North Am 2008;35:221-227. 13. Shin D, Lipshultz LI, Goldstein M, Barmé GA, Fuchs EF, Nagler HM, McCallum SW, Niederberger CS, Schoor RA, Brugh VM 3rd, Honig SC. Herniorrhaphy with polypropylene mesh causing inguinal vasal obstruction: a preventable cause of obstructive azoospermia. Ann Surg. 2005;241:553-558.

14. Sønksen J, Ohl DA. Penile vibratory stimulation and electroejaculation in the treatment of ejaculatory dysfunction. Int J Androl 2002;25:324-332.

15. Bettocchi C, Verze P, Palumbo F, Arcaniolo D, Mirone V. Ejaculatory disorders: pathophysiology and management. Nat Clin Pract Urol 2008;5:93-103. 16. Jarow JP, Sharlip ID, Belker AM, Lipshultz LI, Sigman M, Thomas AJ, Schlegel PN, Howards SS, Nehra A, Damewood MD, Overstreet JW, Sadovsky R; Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association Inc. Best practice policies for male infertility. J Urol 2002;167:2138-2144. 17. Sharlip ID, Jarow JP, Belker AM, Lipshultz LI, Sigman M, Thomas AJ, Schlegel PN, Howards SS, Nehra A, Damewood MD, Overstreet JW, Sadovsky R. Best practice policies for male infertility. Fertil Steril 2002;77:873-882. 18. MacLeod J. Seminal cytology in the presence of varicocele. Fertil Steril 1965;16:735-757. 19. McConnell JD. Abnormalities in sperm motility: techniques of evaluation and treatment. In: Lipshultz LI, Howards SS (Eds) Infertility in the Male, 3rd edn, 1997, pp. 249–267, New York, Mosby. 20. Sigman M, Lopes L. The correlation between round cells and white blood cells in the semen. J Urol 1993;149:1338–1340. 21. Leibovitch I, Mor Y. The vicious cycling: bicycling related urogenital disorders. Eur Urol 2005;47:277-286. 22. Isidori AM, Pozza C, Gianfrilli D, Isidori A. Medical treatment to improve sperm quality. Reprod Biomed Online 2006;12:704-714. 23. Kumar R, Gautam G, Gupta NP. Drug therapy for idiopathic male infertility: rationale versus evidence. J Urol 2006;176:1307-1312.

24. O'Brien J, Zini A. Sperm DNA integrity and male infertility. Urology 2005;65:16-22. 25. Zini A, Blumenfeld A, Libman J, Willis J. Beneficial effect of microsurgical varicocelectomy on human sperm DNA integrity. Hum Reprod 2005;20:1018-1021. 26. Kruger TF, Acosta AA, Simmons KF, Swanson RJ, Matta JF, Oehninger S. Predictive value of abnormal sperm morphology in in vitro fertilization. Fertil Steril 1988;49:112-117. 27. Van Waart J, Kruger TF, Lombard CJ, Ombelet W. Predictive value of normal sperm morphology in intrauterine insemination (IUI): a structured literature review. Hum Reprod Update 2001;7:495-500. 28. van der Merwe FH, Kruger TF, Oehninger SC, Lombard CJ. The use of semen parameters to identify the subfertile male in the general population. Gynecol Obstet Invest 2005;59:86-91.

טבלאות טבלה 1 Varicocele 42% Ejaculatory 1.7% Unexplained 23% Testis Failure 1.3% Obstruction 14% Drug / Radiation 1.3% Normal 8% Infection 1% Cryptorchidism 3% ED 0.3% Immunologic 3% Systemic Disease 0.3% Endocrine 1.7%

מקרא תמונה 1: סרגל Assisted Reproduction Techniques לפי Total Motile Count. טבלה 1: תפ"ג לפי אבחנות.

 מקור: 

Lipshultz LI, Howards SS (Eds) Infertility in the Male, 3rd edn, 1997, New York, Mosby. טבלה 2: מאפיינים של נוזל הזרע לפי מקור