הצגת המקור של הדף "Brigatinib) Alunbrig) - מעכב ALK מהדור החדש - ALK inhibitor of the new generation"

{{מחלה
|תמונה=Lung cancer.jpg
|כיתוב תמונה=
|שם עברי=Brigatinib) Alunbrig) - מעכב ALK מהדור החדש
|שם לועזי= Brigatinib) Alunbrig) - ALK inhibitor of the new generation
|שמות נוספים=
|ICD-10=
|ICD-9=
|MeSH=
|יוצר הערך=פרופ’ ניר פלד
|אחראי הערך=
}}
{{הרחבה|ערכים=[[סל תרופות 2018]], [[סרטן ריאה]]}}
[[סרטן הריאה]] הוא Number 1 Killer מכלל מחלות הסרטן ואחראי על שליש מהתמותה הסרטנית בישראל ועל כ־20% ממקרי התמותה מסרטן בעולם המערבי. סרטן הריאה מתגלה לרוב בשלביו המתקדמים ובהתאם סיכויי ההישרדות הנמוכים’{{הערה|שם=הערה1|[https://www.cancer.gov/types/lung/hp/non-small-cell-lung-treatment-pdq/ Non-Small Cell Lung Cancer Treatment (PDQ)–Health Professional Version]}}{{הערה|שם=הערה2|[https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer.html Non-Small Cell Lung Cancer]}}{{הערה|שם=הערה3|.	Moskovitz M, Wolner M, Dudnik E, Heshkovitz D, Shlomi D, Ilouze M, et al. “ALKoma” in NSCLC-Optimizing Diagnosis and Treatment Strategies. Austin J Cancer Clin Res; 3(2): 1071, 2016.
}}. בישראל מתגלים מדי שנה כ־2,300 מקרים חדשים של סרטן הריאה. עם זאת, הבנת מנגנוני המחלה והיכולת לבודד לעיתים מניע נקודתי למחלה אפשרו פריצות דרך ואנו עדים לחולים אשר אובחנו עם מחלה גרורתית וחיים מעל 3 ו־5 שנים תחת טיפולים ביולוגיים או אימונולוגיים המתאימים למחלתם.

סרטן הריאה של התאים שאינם קטנים (NSCLC-Non-Small Cell Lung Cancer) הוא הנפוץ ביותר ומהווה כ־85% מכלל סוגי סרטן הריאה{{הערה|שם=הערה1}}{{הערה|שם=הערה2}}, וסרטן ריאה בלוטי ([[אדנוקרצינומה]]) הוא זה העיקרי בתוך סל ה-NSCLC.

==טיפולים ביולוגיים מכווני מטרה==
אושרו מספר תרופות אשר פועלות במגוון מנגנונים מולקולריים והן מהוות את הטיפול בחולים המבטאים מוטציות ספציפיות (טיפולים ביולוגיים מכווני מטרה). כ־25% מכלל חולי האדנוקרצינומה מבטאים מוטציות שלהן קיים טיפול נקודתי. טיפול מוכוון מטרה משיג שיעורי תגובה גבוהים, שיפור בהישרדות הכוללת, משכי תגובה ארוכים ופרופיל רעילות משופר, אך לרוב מתפתחת עמידות לטיפול זה ונדרשת התאמת טיפול מחודשת{{הערה|שם=הערה3}}.

מבין כלל היעדים הנקודתיים, האימפקט הטיפולי הבולט ביותר הוא באלה הנושאים טרנסלוקציה לגן ה-alk. חולים אלה מגיבים בצורה מהירה, ארוכת שנים וניתן להציע להם רצף טיפולי של מספר קווים. במעקבי קבוצת חולים גדולה במיוחד בעלי טרנסלוקציית alk, חלקם אובחנו למעלה מ־3 שנים ומרביתם עדיין בקו הטיפולי השני בלבד וחיים חיים כמעט רגילים. ומשכך, חובתנו כקהילה רפואית, לעשות ככל הניתן להגיע לאבחון מדויק ומהיר ולהנגיש ככל היותר תרופות המתאימות למחלה זו.

==הטיפול במעכבי alk==
כ־5% מחולי האדנוקרצינומה הם בעלי טרנסלוקציה בגן alk. חולים אלה הם צעירים (טווח 19 עד 70, גיל חציוני = 52), עם העדר היסטוריה של עישון.

המחלה סוערת באבחנה עם הרבה גרורות ויסצרליות ומוחיות כבר בהתחלה{{הערה|שם=הערה4|Chia PL et al: Prevalence and natural history of ALK positive non-small-cell lung cancer and the clinical impact of targeted therapy with ALK inhibitors. Clin Epidemiol 6:423-432, 2014.}}{{הערה|שם=הערה5|Shaw AT et al: ALK in lung cancer: past, present, and future. Clin Oncol 31:1105-1111, 2013.}}{{הערה|שם=הערה6|[https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms NCI Dictionary of Cancer Terms]}}. התגובה לטיפול היא דרמטית ומיידית בכ־80%-70% מהחולים (תרשים 1).

הטיפול ב[[קריזוטיניב]], מעכב ה-alk הראשון שאושר לשימוש בחולי alk+ nsclc בשנת 2011, מניב שיעורי תגובה (ORRs) של בין 61% ל־74%, עם חציון זמן הישרדות ללא התקדמות מחלה (mPFS) של כ־11-8 חודשים. רוב החולים המטופלים בקריזוטיניב יחוו בשלב כלשהו התקדמות במחלתם על רקע היווצרות של מוטציות עמידות או בעקבות חדירה לא מספקת של התרופה למערכת העצבים המרכזית שתוצאתה התקדמות של הגרורות במוח או בעקבות שניהם גם יחד{{הערה|שם=הערה8|Dong-Wan Kim, Marcello Tiseo, Myung-Ju Ahn et. al: Brigatinibin Patients With Crizotinib-Refractory Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol, 35, 2017}}{{הערה|שם=הערה9|Benjamin et al: First line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. NEJM 371:23, 2014.}}{{הערה|שם=הערה10|Shaw A, et al: Phase 2 prospective analysis of alectinib in ALK-positive, crizotinib-resistant non-small-cell lung cance. Lancet Oncol.17:234-242; 2016.}}. תרופת ה[[אקלטיניב]] אושרה כקו ראשון לנוכח mPFS של כשנתיים{{הערה|שם=הערה11|Solange Peters et al: Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM, 2017.}}.

[[קובץ:Alunbrig1.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תרשים 1. שכיחות ה-"oncogenic drivers" השונים בסרטן הריאה{{הערה|שם=הערה7|	Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al: Using Multiplexed Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs. JAMA 311(19):1998-2006, 2014.}}]]

[[קובץ:Alunbrig2.png|מרכז|500 פיקסלים]]

[[קובץ:Alunbrig3.png|ממוזער|מרכז|500 פיקסלים|תרשים 2. חציון ההישרדות ללא התקדמות מחלה, mPFS )על פי הערכת הוועדה החיצונית)]]

במהלך 2014–2015 נכנס לשגרת הטיפולים הדור השני של מעכבי ALK, ה[[סריטיניב]] והאלקטיניב, אשר הביאו איתם שיפור ביכולת החדירה למערכת העצבים המרכזית (שיפור בתגובה של הגרורות המוחיות) ומענה לחלק ממוטציות העמידות הנרכשות כתוצאה מהטיפול בקריזוטיניב, בחולים שמחלתם התקדמה תוך כדי טיפול בקריזוטיניב או שחוו אי-סבילות לטיפול בקריזוטיניב. תרופות אלו הביאו עימן שיעורי תגובה סיסטמיים של למעלה מ־50% מהחולים, עם mPFS של 7–9 חודשים ותגובה מוחית בכ־60%-45% מהחולים{{הערה|שם=הערה12|	Ou S-H, et al: Alectinib in criuzotinib-refractory ALK-rearranged non-small-call lung cancer: a phase 2 global study. J Clin Oncol. 34:661-668; 2016.}},{{הערה|שם=הערה13|Kim D-W, et al: Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicenter, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 17:452-463; 2016.
}}{{הערה|שם=הערה14|	Crino. J et al: Multicenter phase 2 study of whole-body and intracranial activity with ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy and crizotinib: results from ASCEND-2. Clin Oncol. 34:2866-2873; 2016.}},

==הטיפול ב-Brigatinib==
בחודש אפריל 2017 אישר ה־FDA את התרופה בריגטיניב, מעכב alk נוסף מהדור המתקדם. המולקולה הוגשה לרישום גם באירופה ובישראל וצפויה להירשם בתחילת 2018. תרופת הבריגטיניב היא מעכב alk בעלת פעילות פוטנטית כנגד טווח רחב של מוטציות alk עמידות{{הערה|שם=הערה8}}.

במחקר הפאזה ה־II /I בריגטיניב הציגה פעילות אנטי סרטנית מבטיחה (שיעורי תגובה של 76%-54% ו-mPFS של 12.9 חודשים) בחולי alk + nsclc מתקדמים אשר טופלו קודם לכן בקריזוטיניב. במהלך העלאת המינונים, קבוצה קטנה של חולים חוותה תופעות לוואי ריאתיות מדרגה בינונית ומעלה, בפרק זמן של 24–48 שעות מתחילת הטיפול. תופעות אלו נצפו בשכיחות גבוהה יותר בחולים שהתחילו טיפול במינונים הגבוהים{{הערה|שם=הערה15|	Scott N Gettinger: Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 17: 1683-96; 2016.}}.

מחקר הרישום של בריגטיניב, ה־alta study, מחקר פאזה 2, רנדומלי, בינלאומי ורב מרכזי, בחן את יעילות ובטיחות התרופה בשני מינונים שונים, בזרוע טיפול אחת החולים קיבלו 90 מ"ג פעם ביום ואילו בזרוע השנייה החולים קיבלו 180 מ"ג פעם ביום אחרי שבוע שבו קיבלו את התרופה במינון של 90 מ"ג ליום, שלימים הפך למשטר הטיפול המומלץ’{{הערה|שם=הערה8}}{{הערה|שם=הערה16|Alunbrig USA prescriber information; Approval: 2017.}},

במחקר ה־ alta הציגה בריגטיניב יעילות משמעותית בשילוב עם פרופיל תופעות לוואי טוב. במחקר נכללו 222 חולים שחולקו לשתי זרועות הטיפול, כולם אחרי טיפול בקריזוטיניב, כ־70% מהם עם גרורות במח וכ־70% טופלו קודם לכן גם בכימותרפיה{{הערה|שם=הערה8}}.

בזמן פרסום האנליזה, כפי שפורסמה ב־ Journal of clinical oncology בחודש מאי האחרון, משך המעקב אחרי החולים בזרוע הטיפול במינון המומלץ* עמד על 8.3 חודשים. הזמן החציוני של ההישרדות הכוללת (mOS) טרם הושג ולאחר שנה אחת של מעקב 80% מהחולים עדיין היו בחיים. חציון ההישרדות ללא התקדמות מחלה (mPFS) עמד על 12.9 חודשים, לפי הערכת החוקר, ועל כ־15.6 חודשים על פי הערכת הוועדה החיצונית. שיעור התגובה (orr) עמד על 54%, עם 4% שחוו תגובה מלאה ((CR){{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}. לפיכך, מבין כלל תרופות הקו השני, בריגטיניב מציגה את התוצאות הטובות ביותר עם mPFS כפול אף מזה של קריזוטיניב בקו הראשון. (תרשים 2)

בנוסף, בריגטיניב הציגה פרופיל טוב של תופעות לוואי. שיעור תופעות הלוואי החמורות הוא נמוך. תופעות הלוואי הנפוצות (בכל דרגות החומרה) כוללות: תופעות הקשורות למערכת העיכול - בחילות (40%) ושלשולים )38%), כאבי ראש (27%) ושיעול (34%). תופעות הלוואי הנפוצות ביותר מדרגת חומרה 3 ואילך כוללות: יתר לחץ דם (6%), עלייה בדם של הקריאטינין פוספוקינאז (9%), דלקת ריאות (5%) ועלייה בליפאז (3%). תופעות לוואי ריאתיות עם ביטוי מוקדם (early onset) התרחשו ב־6% מהחולים. בריגטיניב הביאה להטבה או, לכל הפחות, לא גרמה להרעה באיכות החיים של מרבית החולים{{הערה|שם=הערה8}}.

המוח מהווה אתר נפוץ לגרורות בחולי alk + nsclc . כ־70% מהחולים אשר טופלו קודם לכן בקריזוטיניב יתייצגו עם גרורות במוח. עמידות תוך גולגולתית לטיפול מהווה את אחת המגבלות העיקריות להשגת שליטה ארוכת טווח במחלה. שכיחות המעורבות המוחית בקבוצת חולים אלה היא גבוהה במיוחד, ולפיכך הגורם המוחי הוא זה אשר קובע לרוב את משך ואיכות החיים בחולים אלה. לכן, קיומו של תכשיר בעל פעילות כנגד הגרורות במח הוא בעל חשיבות באוכלוסייה זו. בריגטיניב הציגה שיעורי תגובה משמעותיים לחולים עם הגרורות במוח (67%=0rr), משך תגובה ארוך וחציון הישרדות ללא התקדמות מחלה של יותר משנה וחצי (18.4 חודשים){{הערה|שם=הערה8}}.

לסיכום, בריגטיניב מהווה את אופציית הטיפול היעילה ביותר מבין כלל תרופות הקו השני בחולי סרטן ריאה מתקדמים המציגים טרנסלוקציה של alk, לאחר התקדמות מחלה או אי סבילות לטיפול בקריזוטיניב.
*התוצאות ממחקר ה-alta מתייחסות למינון המומלץ נכון למועד כתיבת ערך זה.

==ביבליוגרפיה==
{{הערות שוליים|יישור=שמאל}}

{{ייחוס|פרופ' ניר פלד, יו"ר תחום סרטן הריאה באיגוד רופאי הריאות האירופאי, יו"ר הוועדה הבינלאומית לאבחון מוקדם של סרטן הריאה ומנהל היחידה לגידולי בית חזה והמרכז לרפואה מותאמת אישית, מרכז דוידוף לסרטן, המרכז הרפואי בילינסון, פתח תקוה}}

<center>'''פורסם במגזין מדיק לסל שירותי הבריאות 2018, נובמבר 2017'''</center>

[[קטגוריה:פולמונולוגיה]]
[[קטגוריה:תרופות]]