כניסה 
עקבו אחרינו בפייסבוק חסר רב-צדדי של סולפטאז - Multiple sulfatase deficiency
הופניתם מהדף Multiple sulfatase deficiency לדף הנוכחי.
| מדריך בדיקות מעבדה | |
| חסר רב-צדדי של סולפטאז | |
|---|---|
| Multiple sulfatase deficiency | |
| שמות אחרים | MSD, מחלת אוסטין, mucosulfatidosis |
| מעבדה | כימיה והמטולוגיה בדם ובלויקוציטים |
| תחום | מפגע של חסר סולפטאז. |
 | |
| יוצר הערך | פרופ' בן-עמי סלע |
מטרת הבדיקה
תמיכה באבחון הביוכימי של MSD בדם מלא או בלויקוציטים. הבדיקה אינה שימושית לגילוי נשאים.
כללי
רבים מהמאפיינים של MSD פרוגרסיביים כולל ניוון נוירולוגי, מחלת לב, איבוד שמיעה ובעיות בדרכי האוויר. האבחון של MSD מתקיים במי שיש לו רמות פעילות נמוכות בלפחות שני אנזימים של sulfatase או בבי-אללים של וריאנטים פתוגניים ב-SUMF1 המזוהים על ידי בדיקה גנטית מולקולרית. המעקב יכול לכלול בכל ביקור את מדידת היקף הראש, הדמיה של המוח ועמוד השדרה. כמו כן, מדידה אחת לשנה של רמת ויטמין D, בדיקת עיניים, EKG, בדיקת אקו, והערכה אודיולוגית. אולטרה-סאונד של הבטן, בדיקות של צעדים ותפקוד ריאות, בדיקה נוירו-פסיכיאטרית וקביעה של מאזן חומצה-בסיס בדם ובשתן. MSD עוברת בהורשה אוטוזומלית-רצסיבית. בהיריון, כל תינוק של הורה פגוע הוא בעל סיכון של 25% להיות פגוע אף הוא, בעל סיכון של 50% להיות נשא א-תסמיני, ובעל סיכוי של 25% לא להיות נשא כלל.
החשד שמדובר ב-MSD מתעורר לאור הממצאים הקליניים, המעבדתיים וההדמייתיים: פיגור התפתחותי עם רגרסיה נוירולוגית וניוון פסיכומוטורי; מאקרוצפלוס עם או בלי הידרוצפלוס, אפילפסיה; גדילה איטית, תווי פנים גסים; דלקת נשנית של האוזן התיכונה; זיהומים של דרכי הנשימה העליונות; איבוד שמיעה מתקדם; כבד וטחול מוגדלים; שינויים שלדיים כולל kyphosis; דיסלוקציה של צוואר הירך; היפרטרופיה לבבית או התעבות של מסתמי הלב; דפורמציה גבנונית ו-Geno valgum שהיא דפורמציה של הגפה התחתונה המאופיינת בהטייה של הרגל היוצרות זווית פתוחה עם הירך.
ממצאי מעבדה
כוללים: ירידה בפעילות של לפחות 2 אנזימים של sulfatase בבדיקה של אנזימים ליזוזומליים; רמה מוגברת של גליקוזאמינוגליקנים בשתן, כמו גם רמה מוגברת של סולפטידים בשתן. בדיקה גנית דורשת שהקלינאי יחליט איזה גנים כרוכים, בעוד שבדיקה גנומית אינה דורשת ידע זה. כיוון שהפנוטיפ של MSD רחב יש צורך בבדיקה גנית, בעוד שאלה בהם האבחון של MSD לא נחשד, יש סיכוי גדול יותר שהמפגע בהם יתגלה בבדיקה גנומית.
מאפיינים נוירולוגיים כוללים: עיכוב התפתחותי, וניוון נוירולוגי מתקדם הכולל ספסטיות, שיגשון (אטקסיה), ומאפיינים אוטיסטיים, אפילפסיה (Incecik ו-Herguner ב-Acta Neurol Belg משנת 2017), מיקרוצפלוס (Miskin וחב' ב-Pediatr Neurol משנת 2016) ומאקרוצפלוס או הידרוצפאלוס.
מאפיינים שריריים-שלדיים כוללים: קומה נמוכה, פגמים דמויי משוט בצלעות הכרוכים ב-dysostosis multiplex, סקוליוזיס או kyphosis, פגמים חולייתיים הכוללים odontoid dysplasia, אי-יציבות אטלנטו-אקסיאלית, היצרות אגנית-עמוד שדרתית, אי-יציבות חולייתית העלולה לגרום לדחיסה של עמוד השדרה, קשיחות של מפרקים (Burk וחב' ב-J Pediatr משנת 1984), בוהנים ואגודלים רחבים (Santos ו-Hoo ב-Pediatrics משנת 2006), עצמות כף יד קצרות, וגדילה מוגבלת (Incecik וחב' ב-Ann Indian Acad Neurol משנת 2013).
מאפיינים אופטלמולוגיים: גלאוקומה, ניוון רשתית, עכירות של הקרנית, ירוד, רטיניטיס פיגמנטוזה ופזילה.
מאפיינים בעור: Ichthyosis (עור יבש עם קשקשים), ו-hypertrichosis (היפרטריכוזיס או תסמונת איש הזאב היא מחלה גנטית המתבטאת בצמיחת שיער באופן בלתי מרוסן בכל חלקי הגוף ובפרט על עור הפנים. הצמיחה הבלתי מרוסנת גורמת לשיער להיראות כ פרווה).
מאפיינים בשיניים: עלולים להופיע בגיל צעיר ביותר ום פרוגרסיביים. ה-enamel דק, הדנטין מושחר, וליקוי סגר של השיניים (malocclusion) (Zilberman ו-Bibi ב-JIMD Rep משנת 2016).
המערכת הגסטרו-אינטסטינלית: כבד וטחול מוגדלים כתוצאה מהצטברות GAG. בעיות בליעה העלולות לגרום לבעיות אכילה.
מערכת הנשימה: חסימות בדרכי האוויר העליונות. רבים מהמטופלים חווים בעיות של נשימה במהלך השינה.
חמצת מטבולית: חסר בפעילות arylsulfatase A כרוך באי-תפקוד כלייתי וחמצת מטבולית (Lorioliet וחב' ב-Mol Genet Metab משנת 2015).
וריאנטים פתוגניים: דווחו למעלה מ-50 וריאנטים פתוגניים של SUMF1. סוגי וריאנטים כוללים וריאנטים missense, כמו גם וריאנטים של insertions או deletions, או וריאנטים של splicing או non-sense. הוריאנטים השכיחים ביותר הגורמים ל-MSD הם: Gly247Arg ,Ser155Pro ,Arg349Trp ,Ala279Val ,Arg345Cys ו-Gly263Val.
פעילות נורמלית של הגן
הגן SUMF1 שמיקומו באתר 3p26.1 על כרומוזום 3, מקודד ל-sulfatase-modifying-factor-1 protein (המכונה FGE), המכיל 374 חומצות אמינו. FGE מכיל מקטע יחיד עם הרחבה N-טרמינלית בגודל של 34–72 חומצות אמינו וכמות נמוכה של מבנה שניוני. FGE מיוצב על ידי אינטראקציה של שני שיירי ציסטאין. ארבעה שיירים נוספים של ציסטאין כרוכים בפעילות הקטליטית של האנזים, כאשר השיירים Cys336 ו-Cys341 יוצרים את האתר הפעיל של FGE. אנזים זה מזהה sulfatases חדשים שנוצרו על ידי המוטיף CXPSR הנמצא בכל ה-sulfatases. על ידי חמצון הציסטאין לאלדהיד על ידי FGE, C-alpha-formylglycine מושגת פעילות הקטליטית של סולפטאז (Dierks וחב' ב-Cell משנת 2005, ו-Sardiello וחב' ב-Hum Mol Genet משנת 2005). הגן SUMF1 מקודד ל-transcript בגודל של -2,152 base pairs, ומכיל 9 אקסונים.
פעילות לא נורמלית של הגן
מחלת MSD מתרחשת דרך מנגנון של loss-of-function כפי שמצטייר על ידי וריאנטים missense בהם יש החלשה של יציבות ופעילות האנזים עד כדי הפחתת מחצית החיים ופעילות האנזים. חלק קטן מהווריאנטים הפתולוגיים של FGE, נגרם על ידי פגיעה באנזים protein-disulfide-isomerase (להלן PDI). וריאנטים אלה קשורים לארגון לא נורמלי של ייצוב גשרים די-סולפידיים; PDI מזהה את ה-FGE הבלתי מיוצב וגורם למפגע המוקדם (Schlotawa וחב' ב־Eur J Hum Genet משנת 2011, Schlotawa וחב' ב-Cell Rep משנת 2018). FGE ממוקם בעיקר ברטיקולום האנדופלזמטי אך גם כן מופרש.
הסיבות: MSD נגרם על ידי כל מוטציה בגן SUMF1, מה שגורם פגם בתוצר החלבוני שלו, האנזים formylglycine-generating enzyme (FGE) (Cosma וחב' ב-Cell משנת 2003, ו-Annunziata וחב' ב-Hum Mutat משנת 2007). מוטציות אלו מביאות לצורות בלתי פעילות של FGE (Dierks וחב' ב-Cell משנת 2003). אנזים זה דרוש למודיפיקציה בתר-תרגומית של שייר ציסטאין באתר הפעיל של האנזים sulfatase, לצורך הפיכתה ל-formylglycine (Preusser-Kunze וחב' ב-J Biol Chem משנת 2005).
טיפול: אין טיפול מרפא ל-MSD, פרט להתנהלות עם התסמינים (Schlotawa וחב' ב-Int J Mol Sci משנת 2020). ה-MSD Action Foundation אתחל 15 פרויקטים של מחקר על MSD ב-6 השנים האחרונות. המחלה קטלנית כיוון שאנזימי sulfatase אחראיים לפירוק והמיחזור של סוכרים מורכבים המכילים סולפאט, מליפידים וממוקופוליסכרידים בתוך הליזוזום. ההצטברות של לפידים ומוקופוליסכרידים בתוך הליזוזום הם הגורמים לתסמינים של MSD. האדם המבוגר ביותר עם MSD שרד עד לעשור הרביעי של חייו, אך ברוב המקרים התמותה מתרחשת בעשור החיים הראשון.
מאפיינים קליניים
התסמינים ההתחלתיים של MSD יכולים להתפתח בגיל הינקות עד לבגרות מוקדמת, ותסמינים אלה מגוונים מאוד. בחלק מהמטופלים באים לביטוי מאפיינים רב-סיסטמיים של מפגעי mucopolysaccharidosis כגון עיכוב התפתחותי, אורגנומגליה ועיוותים שלדיים, בעוד שמטופלים אחרים לוקים בעיקר בנסיגה נוירולוגית הכרוכה בלויקו-דיסטרופיה. בהתבסס על הגיל של תחילת התסמינים, תוארו קצב ההתפתחות, חומרת מחלה ומספר תת-סוגים קליניים שונים של MSD. מחלה נאונטלית היא חמורה ביותר כאשר היא מופיעה בלידה, אז התקדמותה מהירה ביותר עד שהמוות מתרחש בתוך שנתיים ראשונות מאז הלידה. MSD אינפנטילית היא הווריאנט השכיח ביותר, ויכול להיות מאופיין כוריאנט מוחלש (מהלך קליני איטי יותר וניוון נוירולוגי המזוהה בגיל שנתיים), או כווריאנט חמור (איבוד של רוב השלבים ההתפתחותיים עד גיל 5 שנים). juvenile MSD הוא תת-הסוג הנדיר ביותר עם הופעה מאוחרת יותר של תסמינים ומצג קליני תת-חריף. רוב המאפיינים ב-MSD הם מתקדמים וכוללים ניוון נוירולוגי, מחלת לב, איבוד שמיעה ופְּשָׁרָה של דרכי האוויר.
מאפיינים המתגלים ב-MRI של המוח
הממצאים השכיחים ביותר הם אי-סדירות של החומר הלבן (periventricular), ואטרופיה חמורה של החומר הלבן. ממצאי הדמיה לא נורמלים אחרים כוללים: אטרופיה של המוח ושל המוחון, אי-סדירות של ה-corpus callosum, הרחבה של המערכת הוונטריקולרית, דחיסה של עמוד השדרה האגני, פיגור במיאליניזציה, הגדלה של החללים הפרי-וסקולריים, התבלטות של הרקמה השומנית (sulci).
השם מחלת Austin קרוי על שם James Austin, שתיאר לראשונה את המפגע (Austin וחב' ב-Biochem J משנת 1964).
שכיחות MSD
השכיחות המוערכת ל MSD היא 1 ל-1.4 מיליון אנשים, דווח על 75–100 מקרים (Hopwood ו-Ballabio ב-Metabol Mol Bases Inherit Dis משנת 2001, ו-Ahrens-Nicklas וחב' ב-Mol Genet Metab משנת 2018). MSD נמצא בפרטים מכל המוצאים האתניים ברחבי העולם (Artigalás וחב' ב-Metab Brain Dis משנת 2009, ו-Garavelli וחב' ב-Ital J Pediatr משנת 2014).
אם חסר האנזים מתגלה בבדיקה זו, יש צורך בבדיקות ביוכימיות או מולקולריות לאשש את האבחון. ארבעת הערכים שיש צורך למדוד אותם הם: Iduronate-2-sulfatase: >2.20 nmol/h/mg protein, Heparan-N-sulfatase: >0.13 nmol/h/mg protein, N-acetylglucosamine-6-sulfatase: >0.03 nmol/h/mg protein ו-N-acetylgalactosamine-6-sulfatase: >1.60 nmol/h/mg protein.
הוראות לביצוע הבדיקה
ניתן לשלוח למעבדה אחת משתי צורות הדגימות:
יש להספיג 2 טיפות דם על נייר פילטר (T493) או על נייר Whatman (מספר קטלוגי 903), או על נייר פילטר 226 של PerkinElmer, או על נייר פילטר של Munktell. חלופה של איסוף דם לתינוקות בני שנה ומעלה היא על ידי דקירת האצבע. יש לתת לטיפת הדם להתייבש בטמפרטורת החדר כשנייר הסופג במצב אופקי לפרק זמן של לפחות 3 שעות. אין לחשוף את הטיפות לחום או לאור השמש. אין לערום ניירות סופג לחות ביחד, ולאחר ההספגה יש לשמור את ניירות הסופג בסביבה יבשה.
יציבות הדגימות: מקוררות (מועדפות) - 60 יום; בטמפרטורת החדר - 7 ימים; במצב קפוא - 60 יום.
כאשר נשלחת למעבדה דגימה כדם מלא, יש ליטול את הדם במבחנת ספירת-דם (EDTA, פקק בצבע סגלגל), אך ניתן ליטול את הדם במבחנה כימית (פקק צהוב). יש לשלוח את הדגימה למעבדה בדם מלא במבחנה המקורית. אין לבצע aliquoting. במקרה זה דגימה מקוררת (מועדפת) יציבה למשך 7 ימים, ודגימה בטמפרטורת החדר יציבה למשך 48 שעות. שיטת המדידה: Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS).
אם התוצאות מצביעות על MSD, ניתן למדוד dermatan sulfate ,heparan sulfate, ו-keratan sulfate.
ראו גם
המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-שומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (יוצר הערך)