מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

טיפול בזולטופיי בסוכרת מסוג 2

מתוך ויקירפואה

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה,
וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.



טיפול בזולטופיי (Xultophy) - להגיע לאיזון הרצוי בהזרקה חד יומית, ללא עלייה במשקל וללא היפוגליקמיה
Xultophy
יוצר הערך פרופ' חוליו וינשטיין
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסוכרת

סוכרת מסוג 2 פוגעת ביותר מ-500,000 ישראלים ומהווה את אחד הגורמים המשמעותיים ביותר, הן בתחלואה והן בעלות הכלכלית [1]. הגעה ליעדי איזון רצויים ושמירה עליהם מובילות להפחתה ניכרת בתחלואת הסוכרת וכפועל יוצא גם להפחתה בעומס הכלכלי הנדרש. לצערנו, למרות ההתקדמות המרשימה שחלה ביכולותינו לטפל בסוכרת, אחוז החולים המגיעים ליעדים הרצויים ושומרים עליהם לאורך זמן הוא עדיין נמוך מהרצוי[2]. הסיבות לכך רבות, והעיקריות שבהן: חוסר הקפדה על אורח חיים בריא, היענות נמוכה לטיפול, חשש מפני תופעות לוואי, באופן מיוחד – היפוגליקמיה ועלייה במשקל.

זולטופיי (Xultophy) היא תערובת מוכנה מראש של שני הורמונים המשמשים לטיפול בסוכרת מסוג 2: אינסולין Degludec ואנלוג של GLP-1‏, Liraglutide. טיפול בזולטופיי, בקרב חולי סוכרת מסוג 2 שאינם משיגים את יעדי האיזון הרצויים, עשוי לאפשר להם להגיע לאיזון הרצוי באמצעות הזרקה חד יומית, ללא עלייה במשקל וללא היפוגליקמיה.

אינסולין טרגלודק

מולקולת האינסולין, הנמצאת בשימוש כבר יותר מ-90 שנה, נחשבת עד היום לבעלת היעילות הגבוהה ביותר, בהשוואה לכל קבוצת תרופות היפוגליקמיות אחרת. לאורך השנים, הלכה והשתכללה מולקולה זו תוך התאמה טובה יותר לצורכי המטופל.

אינסולין Degludec ‏(Tregludec) הוא אינסולין בזאלי, המתאפיין בכך שמיד לאחר הזרקתו בתת עור, הוא יוצר שרשרת של מולטי הקסאמרים, ממנה משתחררות אט אט מולקולות האינסולין, מונומרים, בקצב אחיד, הנספגים בזרם הדם באופן כזה שנוצר ריכוז קבוע ויציב של אינסולין, עם תנודתיות נמוכה ביותר של השפעת האינסולין בימים עוקבים/ שונים. פעילות האינסולין טרגלודק היא יציבה וארוכת טווח ונמשכת מעל 42 שעות [3], [4].

בשל תכונה פרמקולוגית זו, הסיכוי לפתח היפוגליקמיה תחת טיפול באינסולין זה נמוך יותר בהשוואה לכל תכשיר אינסולין בזאלי אחר [5], [6], [7], [8], [9], [10]. עובדה זו הופכת את האינסולין טרגלודק לבעל פוטנציאל גבוה במיוחד להבאת חולי סוכרת ליעדים הרצויים, עם סיכון מזערי של היפוגליקמיה. מדובר בתכשיר יעיל מבחינת יכולת היפוגליקמיה, אולם עם זאת, גם טרגלודק, כמו מרבית תכשירי האינסולין, עלול לגרום לעלייה מיותרת במשקל הגוף, עובדה אשר מונעת ממטופלים רבים לקבל אינסולין.


זלוטופי1.png


במחקר 2SWITCH הושוו השפעותיהם של אינסולין גלארג'ין (לנטוס), אל מול אינסולין טרגלודק על חולי סוכרת מסוג 2. נמצאה יעילות דומה בין שני התכשירים אך נצפתה הפחתה של 30%, משמעותית סטטיסטית, באירועי היפוגליקמיה חמורה, הפחתה של 42%, משמעותית סטטיסטית, באירועי היפוגליקמיה חמורה ליליים (הידועים כמסוכנים יותר, כולל סיכון למוות), ובסך הכל, 51% הפחתת הסיכון להיפוגליקמיה חמורה במשך תקופת הטיפול, שנמשכה 32 שבועות[7].

במחקר BEGIN ONCE LONG, מאת ברנרד זינמן וחבריו, אשר פורסם ב- DIABETES CARE בסוף 2012, הושוו היעילות והבטיחות של אינסולין גלארג'ין (לנטוס), לעומת האינסולין טרגלודק, בקרב חולי סוכרת מסוג 2, אשר למרות הטיפול הפומי אינם מגיעים ליעדי איזון רצויים. 1,030 חולים מתאימים, בגיל ממוצע 59, עברו רנדומיזציה לקבלת לנטוס או טרגלודק, בנוסף לטיפול במטפורמין, והיו במעקב במשך שנה. בתום המחקר נמצא דמיון רב בירידת ה-A1C בין שתי הקבוצות ובמינון האינסולין, אולם נצפתה הפחתה משמעותית סטטיסטית באירועי היפוגליקמיה ליליים, אשר הם המסכנים יותר את בריאותם ואף את חייהם של חולי סוכרת [8].

במטה-אנליזה של חמישה מחקרי השוואה בפאזה III בין שני סוגי האינסולין, לנטוס וטרגלודק, מאת Rodbard וחבריו, אשר פורסמה באפריל 2014 ובה נכללו 2,262 חולי סוכרת מסוג 2 אשר טופלו בטרגלודק לעומת 1,110 חולים דומים אשר טופלו בלנטוס, נמצאו ממצאים דומים: שני סוגי האינסולין מובילים לירידה דומה בערכי רמות הסוכר בדם אך מספר אירועי היפוגליקמיה פחת משמעותית, גם ביום וגם בלילה, בקרב המטופלים בטרגלודק [9].

גם Vora וחבריו פרסמו מטה-אנליזה בדצמבר 2014 ‏[6] של שבעה מחקרי פאזה III בהם נערכה השוואה בין שני סוגי האינסולין, לנטוס מול טרגלודק, בשלושה סוגי חולים: חולי סוכרת מסוג 1 המטופלים במשטר B/B‏ (BASAL/BOLLUS), חולי סוכרת מסוג 2 המטופלים גם הם על פי שיטת B/B וקבוצה שלישית – חולי סוכרת מסוג 2 שאינם מטופלים באינסולין. בדומה למחקרים הקודמים שהוזכרו, גם Vora וחבריו מצאו ממצאים דומים מאוד לקודמיהם: יעילות דומה מבחינת הפחתת רמות HbA1c, ובמקביל, הפחתה משמעותית באירועי היפוגליקמיה ליליים בחולים שטופלו בטרגלודק.

ניתן אפוא להסיק כי הטיפול בטרגלודק עשוי לסייע לחולי סוכרת, מסוג 1 ומסוג 2, להימנע מהיפוגליקמיה, אשר יחד עם עלייה במשקל, מהווה אחד הגורמים המונעים מחלק משמעותי מהם להגיע ליעדי האיזון הרצויים.


זלוטופי2.png


האנלוג של ההורמון GLP-1, לירגלוטיד-ויקטוזה

Liraglutide ‏(Victoza) הוא חלבון בעל 97% אנלוגיות ברצף חומצות האמינו להורמון GLP-1 ההומני, עמיד בפני האנזים הקטליטי DPP-IV, ונקשר ומפעיל את הקולטן ל-GLP-1. הפעלת קולטן זה על ידי הזרקה תת עורית יומית מובילה, בנוכחות היפרגליקמיה, לדיכוי הפרשת גלוקגון, לשיפור הפרשת אינסולין אנדוגני, לדיכוי תיאבון/ הגברת שובע וכן להאטת קצב התרוקנות הקיבה. פעולות אלו מתבטאות קלינית הן בירידה בערכי הסוכר בדם, (גם בצום וגם לאחר הארוחות), ללא סיכון להיפוגליקמיה, והן בירידה נאה במשקל הגוף. [11], [12], [13]. הויקטוזה נבדקה מול תרופות אחרות מאותה משפחה והוכחה כיעילה ביותר [14], [15], [16].

ביוני השנה פורסמו תוצאות המחקר LEADER ‏[17], לפיהן טיפול ממושך בויקטוזה בחולי סוכרת הנמצאים בסיכון לפתח אירועים קרדיווסקואריים עשוי לצמצם סיכון זה כפי שהדבר בא לידי ביטוי בתוצאות המחקר: הפחתה של 13%, משמעותית סטטיסטית, בסיכון בשלושת המרכיבים של יעד המחקר המשולב, שכלל מוות מסיבה קרדיווסקולרית, אוטם חד בשריר הלב ואירוע מוחי שלא הסתיימו במוות. נמצאה גם ירידה משמעותית סטטיסטית באירועי מוות מסיבה קרדיווסקולרית בשיעור של 22% במהלך 3.5 שנות המעקב במחקר, וגם הפחתה משמעותית סטטיסטית במקרי מוות, מכל סיבה, בשיעור של 15%, בקרב החולים שטופלו בויקטוזה.

תוצאות המחקר היכו גלים בקרב הקהילה הרפואית לאחר שהתברר כי טיפול בויקטוזה עשוי גם לאזן את רמת הסוכר בדם, גם להוביל לירידה חיונית במשקל הגוף וגם להעניק הגנה קרדיווסקולרית משמעותית, המהווה סיבה עיקרית לתחלואה ולתמותה בקרב חולי סוכרת מסוג 2.

זולטופיי

זולטופיי הוא שילוב של שני התכשירים המיועדים להורדת רמת הסוכר בדם יחד, הניתנים בהזרקה יומית אחת, ויקטוזה ואינסולין טרגלודק יחד, באמצעות עט הזרקה אחת. כך, מעניק זולטופיי את היתרונות של כל אחד משני התכשירים, בהזרקה יומית אחת.

אינסולין בזאלי דגלודק
  • שיפור משמעותי באיזון Hba1c.
  • שיפור משמעותי באיזון רמות הסוכר בצום.
  • הפחתה משמעותית בהיפוגליקמיה לעומת אינסולין בזאלי גלרג'ין.
  • משך פעילות אולטרא-ארוך (Ultra Long) המאפשר כיסוי בזאלי מלא בזריקה אחת בלבד.
  • ניתן בזריקה פעם ביום.
GLP-1 לירגלוטייד-ויקטוזה
  • שיפור משמעותי באיזון רמות הסוכר בצום ואחרי האוכל.
  • הפחתה במשקל.
  • סיכון נמוך להיפוגליקמיה.
  • ניתן בזריקה פעם ביום.
  • ה–GLP-1 ההומני היחיד בישראל, בעל הומולוגיה של 97% להורמון האנושי.
  • הפחתה משמעותית בסיכון לתמותה ממחלות קרדיווסקולריות (מידע זה אינו מופיע בעלון לרופא שאושר בישראל).

מחקר שבדק את היעילות והבטיחות של זריקה יומית של זולטופיי לעומת זריקה יומית של אינסולין לנטוס, בקרב חולי סוכרת מסוג 2, DUAL V, הראה לאחר שנה:

  זולטופיי IDegLira לנטוס IGlar
HbA1 -1.81% -1.13%
משקל 1.4- ק"ג 1.8 + ק"ג
 % חולים ביעד:
A1c <7% 71.6% 47%
A1c <7% ללא היפוגליקמיה 54.3% 29.4%


הורדת A1C בשיעור של 1.81% במטופלי זולטופיי, לעומת מטופלי לנטוס. ירידה של 1.4 ק"ג במשקל הגוף במטופלי זולטופיי לעומת עלייה של 1.8 ק"ג במטופלי לנטוס (הבדל של 3.2 ק"ג).

הפחתה של 57% באירועי היפוגליקמיה בקרב מטופלי זולטופיי לעומת מטופלי לנטוס. הפחתת מינון האינסולין הבזאלי ב-38% במטופלי זולטופיי לעומת מטופלי לנטוס. אחוז החולים שהגיעו ליעדי איזון רצויים – HbA1c נמוך מ-7% היה 64.7% בקרב מטופלי זולטופיי ורק 31.9% במטופלי לנטוס. 39.1% השיגו את יעד האיזון הרצוי ללא אירועי היפוגליקמיה וללא עליית משקל הגוף באמצעות טיפול בזולטופיי, בהשוואה ל-7.7% מבין קבוצת מטופלי לנטוס.

החולים שעשויים ליהנות מטיפול בזולטופיי

כל חולי הסוכרת מסוג 2 שאינם משיגים את יעדי האיזון הרצויים עשויים ליהנות מטיפול בזולטופיי, אך נראה כי באופן מיוחד, חולי סוכרת מסוג 2 אשר כבר מטופלים באינסולין בזאלי במינון הולם ולמרות זאת, אינם משיגים את יעדי האיזון הרצויים, הם המועמדים האידיאליים לקבלת זולטופיי.

על פי עבודותיהם של Dale ושל Giugliano, רק כ-50% מהחולים המטופלים באינסולין בזאלי מגיעים לאיזון רצוי[18], [19]. גם בישראל, נתוני משרד הבריאות מתוך תכנית מדדי איכות [2] מגלים כי רק כמחצית מחולי סוכרת המטופלים באינסולין בזאלי מגיעים ליעדי האיזון הרצויים. בקרב רבים מחולים אלה, טיפול זה כרוך באירועי היפוגליקמיה ובעלייה בלתי רצויה במשקל הגוף. כמה מחולים אלה נזקקים לזריקה נוספת, או יותר מאחת, או אז, היענותם לטיפול יורדת ביחס ישיר למספר הזריקות. בקרב אותם חולים המטופלים באינסולין בזאלי, אשר אינם מאוזנים כנדרש, עולים במשקל ולוקים בהיפוגליקמיה, הרי שטיפול בזולטופיי עשוי להוות פתרון הולם. גם אותם חולים המראים קושי בהמשך היענות כאשר מעלים להם את מספר הזריקות, מעבר לאחת ביממה, עשויים ליהנות מתרופה זו.

החלפת הטיפול בחולים אלה מזריקה אחת יומית של אינסולין בזאלי, להמשך זריקה אחת יומית בלבד, של זולטופיי, אינה נתפשת כשינוי משמעותי בטיפול מבחינת המטופל ועל כן אינה פוגעת בהיענות להמשך הטיפול. אולם, שינוי זה עשוי להוביל לירידה משמעותית בערך HbA1c בממוצע של כ-1.9%, עם סיכון נמוך לאירועי היפוגליקמיה למרות השגת ירידה משמעותית באיזון הסוכרת, וכן ירידה במשקל הגוף בכ-2.7 ק"ג.

האלטרנטיבות הטיפוליות המקובלות כיום עבור חולים אלה נמצאו פחות יעילות מאחר שהן מחייבות הוספת זריקה אחת נוספת, לכל הפחות, של אינסולין מהיר (משטר באזל + או באזל/בולוס), או הוספת אנלוג של GLP-1. הוספת מספר זריקות עלולה לפגוע בהיענות החולה לטיפול ובכך להגעה ליעדי האיזון הרצויים. נמצא כי חוסר התמדה לטיפול שכיח יותר ביחס להזרקת אינסולין מהיר מאשר עבור אינסולין בזאלי. חולים מדווחים על כמות ההזרקות היומיות כקושי השכיח ביותר הקיים עם טיפול באינסולין[20].

לסיכום, הוספת זולטופיי לסל הבריאות, עבור אותם חולי סוכרת מסוג 2 אשר למרות הטיפול באינסולין בזאלי אינם מגיעים ליעדי איזון רצויים כפי שנקבעו להם, עשויה לאפשר לחלק ניכר מהם להגיע לאותם יעדים רצויים, ובכך לשפר משמעותית את בריאותם הכללית.

ביבליוגרפיה

  1. Vijan et al. BRIEF REPORT: The Burden of Diabetes Therapy, Implications for the Design of Effective Patient-centered Treatment Regimens J Gen Intern Med 2005;20:479–82
  2. 2.0 2.1 התכנית הלאומית למדדי איכות בישראל לרפואת הקהילה. המכון הלאומי לחקר שרותי הבריאות ומדיניות הבריאות בישראל. מועצת הבריאות. דו"ח לשנים 2011-2013
  3. Clinical use of insulin degludec. Vora J, Cariou B, Evans M, Gross JL, Harris S, Landstedt-Hallin L, Mithal A, Rodriguez MR, Meneghini L. Diabetes Res Clin Pract. 2015 Jul;109(1):19-31. doi: 10.1016/j.diabres.2015.04.002. Epub 2015 Apr 14. Review
  4. Drab et al., Clinical studies of liraglutide, a novel, once-daily human glucagon-like peptide-1 analog for improved management of type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 2009 Dec;29(12 Pt 2):43S-54S
  5. patients achieving good glycemic control (hba1c <7%) experience a lower rate of hypoglycemia with insulin degludec than with insulin glargine: a meta-analysis of phase 3a trials. Einhorn D, Handelsman Y, Bode BW, Endahl LA, Mersebach H, King AB. Endocr Pract. 2015 Aug;21(8):917-26. doi: 10.4158/EP14523.OR. Epub 2015 Jun 29.
  6. 6.0 6.1 Insulin degludec versus insulin glargine in type 1 and type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of endpoints in phase 3a trials. Vora J, Christensen T, Rana A, Bain SC. DiabetesTher. 2014 Dec; 5(2):435-46. doi: 10.1007/s13300-014-0076-9. Epub 2014 Aug 1.
  7. 7.0 7.1 Health status and hypoglycaemia with insulin degludec versus insulin glargine: a 2-year trial in insulin-naïve patients with type 2 diabetes. Rodbard HW, Cariou B, Zinman B, Handelsman Y, Wolden ML, Rana A, Mathieu C. Diabetes Obes Metab. 2014 Sep;16(9):869-72. doi: 10.1111/dom.12271. Epub 2014 Feb 27
  8. 8.0 8.1 Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes: a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Zinman B, Philis-Tsimikas A, Cariou B, Handelsman Y, Rodbard HW, Johansen T, Endahl L, Mathieu C; NN1250-3579 (BEGIN Once Long) Trial Investigators. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):2464-71. doi: 10.2337/dc12-1205. Epub 2012 Oct 5
  9. 9.0 9.1 Reduced risk of hypoglycemia with insulin degludec versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes requiring high doses of basal insulin: a meta-analysis of 5 randomized begin trials. Rodbard HW, Gough S, Lane W, Korsholm L, Bretler DM, Handelsman Y. Endocr Pract. 2014 Apr;20(4):285-92. doi: 10.4158/EP13287.OR.
  10. Insulin degludec improves health-related quality of life (SF-36® ) compared with insulin glargine in people with Type 2 diabetes starting on basal insulin: a meta-analysis of phase 3a trials. Freemantle N, Meneghini L, Christensen T, Wolden ML, Jendle J, Ratner R. Diabet Med. 2013 Feb;30(2):226-32. doi: 10.1111/dme.12086.
  11. Efficacy and Acceptability of Glycemic Control of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists among Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Li Z, Zhang Y, Quan X, Yang Z, Zeng X, Ji L, Sun F, Zhan S. PLoS One. 2016 May 9;11(5):e0154206. doi: 10.1371/journal.pone.0154206. eCollection 2016.
  12. Drab et al., Clinical studies of liraglutide, a novel, once-daily human glucagon-like peptide-1 analog for improved management of type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 2009 Dec;29(12 Pt 2):43S-54S
  13. Madsbad et al., Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD™) trial Expert Review of Endocrinology & Metabolism, March 2009, Vol. 4, No. 2 , Pages 119-129
  14. Buse et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6), Lancet. 2009 Jul 4;374(9683):39-47
  15. Buse et el. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6):a randomised, open-label study. Lancet 2013; 381: 117–24
  16. Pratley et al. Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs (HARMONY 7): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Apr;2(4):289-97.
  17. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 0.1056/NEJMoa1603827. Epub 2016 Jun 13
  18. Dale J et al. Insulin initiation in primary care for patients with type 2 diabetes: 3-year follow-up study. Prim Care Diabetes 2010;4:85-9.
  19. Giugliano D et al. Efficacy of insulin analogs in achieving the hemoglobin A1c target of <7% in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials, Diabetes Care 2011;34:510–517
  20. Donnelly et al. Adherence to insulin and its association with glycemic control in patients with type 2 diabetes QJM 2007;100:345–50 Xultophy is indicated for the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control in combination with oral glucose-lowering medicinal products when these alone or combined with a GLP-1 receptor agonist or basal insulin do not provide adequate glycaemic control (see sections 4.4 and 5.1 for available data on the different combinations).

קישורים חיצוניים


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' חוליו וינשטיין - מנהל יחידת סוכרת, המרכז הרפואי ע"ש אדית וולפסון, חולון (יוצר\י הערך)