מכאן שהרפואה המשולבת, זו המנסה לעשות שימוש בשני העולמות, הקונבנציונלי והאלטרנטיבי, מתמקדת באדם לא פחות מאשר במחלה. ...
מתוך הערך: המדריך לטיפול בסוכרת

תרופות חדשות לסוכרת מסוג 2

מתוך ויקירפואה


המדריך לטיפול בסוכרת
מדריךסוכרת.jpg
שם המחבר פרופ' אברהם קרסיק
שם הפרק תרופות חדשות לסוכרת מסוג 2
עורך מדעי ד"ר עופרי מוסנזון,
פרופ׳ איתמר רז
מאת המועצה הלאומית לסוכרת,
משרד הבריאות
מועד הוצאה 2013
מספר עמודים 354
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושיםסוכרת

מגפת הסוכרת מסוג 2 לה אנו עדים במאה הנוכחית מעודדת ומחייבת פיתוח אמצעים שונים, ביניהם תרופות חדשות למלחמה במגפה. עיקר התרופות המפותחות לסוכרת מכוונות להורדת רמת הגלוקוז בדם וחלקן גם לשינוי המצב המטבולי השלילי ולמניעת סיבוכי הסוכרת. למעלה מ-1,000 חומרים שונים תוארו במשך הדורות כמביאים לירידה ברמת הגלוקוז כשרובם פועלים על עידוד ציר ההפרשה של האינסולין ופעולת ההורמון. מנגנונים שונים ומגוונים המשפיעים על מטבוליזם הגלוקוז יכולים לשמש כמטרות לתרופות שונות ומהווים יעד לתעשיית התרופות. בשנים האחרונות, היוותה הבנת תפקידם של האינקרטינים והפגיעה בהם בסוכרת קרש קפיצה לפיתוח משפחת תרופות שמטרתן העלאת רמת הGLP-1-.‏[1][2] פותחו אנלוגים עמידים לדגרדציה הניתנים בהזרקה (לירגלוטייד ואקסנטייד) וכן מעכבי 4-DPP המונעים דגרדציה של הGLP-1- המופרש עצמונית ובכך מגבירים את פעולתו[3]. תכשירים אלה זכו לשימוש נרחב ושיפרו את משק הגלוקוז והמצב המטבולי בקרב חולים רבים. השימוש הנפוץ בתכשירים אלה הדגים את פריצת הדרך המתאפשרת מלימוד מנגנונים חדשים והערך לטיפול בסוכרת.

תכשירים משופרים ממשפחת ה- 1 –GLP

השטח הראשון בו צפויה התקדמות בשנים הקרובות הוא השימוש בתכשירים משופרים ממשפחת ה-GLP-1. השיפורים יהיו בתחום הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה. ה-BYDUREON הוא התכשיר הראשון ממשפחת ה-GLP-1 הניתן פעם בשבוע[4]. לאחרונה הוא אושר לשימוש באירופה. הוא מבוסס על תכשיר האקסנטייד אשר אושר ע"י הרשויות ונמצא בשימוש מספר שנים. תכשיר זה מאפשר להגיע לירידה בערכי ההמוגלובין המסוכרר ולירידה במשקל בסדר גודל דומה לתכשירי 1-GLP הניתנים יומית, אם כי רמות ערכי הגלוקוז לאחר האוכל מעט גבוהות יותר. בפיתוח נמצאים אמצעי מתן ארוכי טווח של אקסנטייד כמו מערכת תת עורית למתן קבוע במשך 12 חדשים וכן חלבון הקשור לזנב הידרופילי ארוך למתן חד חודשי[5]. 1-GLP אשר מופק כשהוא מבוטא עם מולקולה אחת של אלבומין פותח והשלים פאזה שלישית של ניסויים קליניים. החיבור לאלבומין מאפשר מתן חד שבועי, דו שבועי ואף חד חודשי ואינו פוגע ביעילות התכשיר. התוצאות הקליניות דומות להישגים הנראים עם מתן חד יומי וכך גם פרופיל תופעות הלוואי ללא פיתוח נוגדנים מפריעים[6]. פיתוחים ושיפורים נוספים המבוססים על אנלוגיים ל-1-GLP כוללים תכשירים אשר ההרס שלהם או הפינוי שלהם בכליה איטי יותר, תוך שימוש בפגילציה של החלבון. תכשירי 1-GLP במתן דרך הפה הם בעלי כושר ספיגה דרך מערכת העיכול, תכשירים במתן תוך אפי או בעלי כושר ספיגה דרך העור. בנוסף קיימות בפיתוח מולקולות קטנות שהם אגוניסטים לא חלבוניים לקולטן של 1-GLP, שינתנו ויספגו במתן אורלי[7]. כוון פיתוח נוסף מתרכז בהורמון האנקרטין השני GIP. הורמון זה החסר בסוכרתיים לא פותח עד כה בגלל שקיימת עמידות לפעילותו אך אפקטים שהתגלו לאחרונה באשר לחשיבותו במשק השומן מעודדים פיתוח אנלוגים שלו[8].

מעכבי ה- SLGT2

גישה שנייה מעניינת וחדשנית אשר מספר חברות תרופות קדמו באמצעותה את המחקר הם מעכבי ה-SLGT2, החלבון האחראי לספיגה החוזרת של הגלוקוז בכליה. עיכוב הספיגה מחדש מביא להפרשה מוגברת של גלוקוז בשתן ובכך תורם להורדת הגלוקוז בדם. הבסיס להנחה שאין בכך משום נזק נבע מהתצפית כי במשפחות בהן קיים פגם מולד בספיגה החוזרת של גלוקוז בכליה אין פתולוגיה כלייתית.

ה-Dapgiifiozin של חברת BMS ‏ו- AZ הוא התכשיר שלגביו קיימים הנתונים הרבים ביותר, שכן הוא השלים את ניסויי הפאזה השלישית אושר לשימוש באירופה והוגש לאישור ה-FDA‏[9]. התכשיר הראה ירידה יפה ברמות הגלוקוז בדם וברמת ההמוגלובין המסוכרר ללא היפוגליקמיה ותוך ירידה בשומני הדם. עם זאת, חשש מזיהומים בדרכי השתן ומהפרעות אלקטרולטריות עקב ההשתנה המרובה עתירת הגלוקוז אלה וכן חשש מסרטן בכיס השתן מנעו עד עתה את אישורו ע"י ה-FDA . תכשירים נוספים מאותה המשפחה נמצאים בפיתוח, שכן לא הוכרע עדיין אם יתרונותיהם בהורדת גלוקוז הדם ללא היפוגליקמיה עולים על חסרונותיהם ואם התופעה של סרטן כיס השתן מופיעה גם בהם. יתכן שבשל מנגנון פעולתה תהיה התרופה יעילה גם בחולים עם סוכרת מסוג 1.

אגוניסטים ל-PPAR Gamma

התלהבות שהסתיימה באכזבה אפיינה את הופעתם של האגוניסטים ל-PPAR G אשר בצד האפקטים של הורדת גלוקוז הביאו לתופעות לא רצויות, כולל עלייה בתחלואה קרדיאלית, אוסטיאופורוזיס, עלייה במשקל וחשש לממאירות. ניסיונות לפיתוח תרופות דומות כמו גם אגוניסטים כפולים a&g PPAR עוכבו לאור אכזבות אלו.

עידוד הפרשת אינסולין באמצעות פעילות הגלוקוז בתאי ביתא (Glucokinase Activators)

פרדיגמה טיפולית נוספת שמעודדת הפרשת אינסולין מבוססת על עידוד השלב קובע הקצב בפעילות הגלוקוז בתאי ביתא בעידוד הפרשת אינסולין. שלב זה הוא הפוספורילציה של הגלוקוז ע"י הגלוקינז. קיים מספר רב של מולקולות להגברת הפוספורילציה, חלקן יעילות מאד ואף גורמות להיפוגליקמיה. הן נמצאות בשלבים מוקדמים של פיתוח קליני ופיתוחן מחייב בחירה של אותן מולקולות שתהיינה סלקטיביות בכך שתפעלנה רק על תאי הביתא ולא על תאי L A ותאים עצביים[10].

גישה מעניינת נוספת היא שימוש באגוניסטים ל-GPCR40. האחרון הוא קולטן יתום המפעיל מערכת של חלבון G ללא ליגנד ידוע . גירוי הקולטן באמצעות אגוניסט מביא לעליה בהפרשת האינסולין מתאי הביתא בדרך התלויה ברמת הגלוקוז. חברת Takeda פתחה תכשיר אשר נמצא בפאזה שלישית. נסויי הפאזה השנייה הראו ירידה ברמות ההמוגלובין המסוכרר ברמה הדומה לסולפונילאוריאה ללא העלייה במשקל וההפוגליקמיה הנלווית לטפול בתכשירים אלה.

AMPK

AMPK הוא אנזים מרכזי במשק האנרגיה, המשמש כחיישן לשווי המשקל האנרגטי. לאנזים זה, כאשר הוא מופעל במצבים של אנרגיה נמוכה, יש אפקט אנטי דיאבטי. אפקט זה מתווך בשריר ובכבד ע"י הפעלת גלוקוז טרנספורטר וחמצון חומצות שומן כמו גם דיכוי הפרשת גלוקוז וגלוקונאוגנזה. ל-AMPK תוארו גם אפקטים מיטיבים על שומני הדם ועל תיווך אפקט מיטיב על תהליכים אטרוסקלרוטים בתסמונת המטבולית[11]. תכשירים רבים המפעילים את ה-AMPK תוארו ומפותחים והתקווה לגביהם רבה, בין השאר משום שהאפקטים המיטיבים העיקריים של מטפורמין כנראה מתווכים ע"י הפעלה של AMPK.

אמצעים למניעה וטיפול בסיבוכי הסוכרת

מעבר לאמצעים המפורטים לעיל מפותחים אמצעים המכוונים ישירות למניעה וטיפול בסיבוכי הסוכרת ומבוססים על הבנת התהליכים הפתולוגים אשר גורמים לסיבוכים. מנגנון אשר קיים לגביו הסכמה כי הוא תורם הן לסבכים המיקרו והמקרווסקולרים בסוכרת היא העקא החימצונית. ניסיונות נרחבים בשימוש בתרופות אנטי אוקסידטיביים הן בצורה של נגזרות ויטמין C-I E והן בתרכובות ממקור צמחי לא הראו תועלת. פריצת דרך בתחום זה נבעה מהבנת המנגנון העצמי של השריית פעילות נוגדת חמצון של התאים. הסתבר כי גורם שעתוק 2-NRF אחראי על יצורם של רבים מהאנזימים שהם נוגדי חמצון. שחרורו של גורם השעתוק הזה באמצעים פרמקולוגים מנקודת העיגון שלו כך שיפעל בגרעין, הוא הבסיס למספר מולקולות אשר משרות פעילות אנטי חמצונית. החומר המוביל הוא הברדקסולון מתיל אשר עבר ניסויים בחולי נפרופתיה סוכרתית והראה נסיגה בתהליך כמו גם שיפור בתפקוד הכלייתי בחולים אלה. תכשיר זה נמצא בניסויים בשלב השלישי ובמקביל התחילו בו ניסויים המכוונים גם לפגיעה סוכרתית חמצונית בכלי דם גדולים[12].

פיתוח גורמים מעכבים ל- PKC-B

עקב חמצונית ורמות גלוקוז גבוהות מובילות גם להפעלה של PKC-B. אנזים זה מתווך נאווסקולריזציה ונחשב כאנזים אנגיוגני וככזה, יכול עיכובו להוות מטרה למניעת נאווסקולריזציה כחלק מרטינופתיה סוכרתית. ניסויים קליניים תוך שימוש בגישה זו הגיעו גם הם לשלב שלישי אך לא הביאו לשיפור שהצדיק את המשך פיתוחם. המסלול שזכה להשקעה הרבה ביותר בכיוון של מניעת סיבוכים הוא מסלול העיכוב של אלדוז רדוקטז. אנזים זה, הנמצא באתרים רבים מביא לעלייה בריכוז הפוליאול ולמצב היפרטוני תוך תאי. מנגנון זה היווה את ההסבר המוביל לגרימת נאורופתיה בסוכרת. עם זאת שימוש נרחב בחוסמי אלדוז גם לא הביא לתוצאות המקוות והראה שאין די בהבנה פתופיזיולוגית. נכון להיום נמצאות בפיתוח תרופות להשפעה על מסלול אחד כדי להביא לתוצאה הקלינית המקווה.

סיכום

תחום פיתוח התרופות לסוכרת הוא תחום דינאמי. במד ביסוס ושיפור השימוש בתרופות מציר האינקרטינים אנו רואים מאמצים לפיתוח תרופות ליעדי מטרה מוכרים ובמקביל לתחומים ולמנגנונים חדשים. הבנתנו גוברת והיא מבוססת על מחקר בסיס ועל תצפיות קליניות. המחקר הקליני מצביע על מנגנונים חדשים דוגמת ה-21 Fibroblast growth factor והקונקסין כיעדים חדשים להשפעה על רמת הגלוקוז. התחום הקליני ובמיוחד התצפית כי ניתוחים בריאטריים מביאים לירידה ברמת הגלוקוז ובהחלמה מסוכרת עוד בטרם גרמו לירידה במשקל, מלמדים את התעשייה הפרמצבטית אודות קשרים מעניינים בין רקמת השומן ומערכת העיכול לבין משק הסוכר. כל אלה מכוונים לאמצעים פרמקולוגיים חדשים למיגור מהחלת הסוכרת והטיפול בה.

חשוב לזכור - תרופות חדשות לסוכרת מסוג 2

  1. פריצת הדרך בפיתוח תרופות לסוכרת בעלות השפעה קלינית היא בתרופות המבוססות על 1-GLP.
  2. התרופות החדשות שיגיעו לשוק מהוות שיפור של תכשירים אלה, בעיקר במשך חיים ארוך יותר.
  3. תרופות המבוססות על חסימת הטרנספורטר לגלוקוז בכליה מביאות לשיפור ברמת הגלוקוז ללא היפוגליקמיה אך חששות ביחס לבטיחותן מעכבות את אישורן לשימוש קליני.
  4. תרופות המבוססות על הפעלת קולטני ה-PPAR בדרך סלקטיבית נמצאות בפיתוח אך עדיין לא התגברו על תופעות הלוואי של המולקולות הראשונות.
  5. תרופות המבוססות על הפעלת יתר של הגלוקוקינז שהוא שלב קובע הקצב בהשפעת הגלוקוז על הפרשת אינסולין מביאות לירידה ברמת הגלוקוז אך קיים האתגר של מניעת היפוגליקמיה באמצעותם.
  6. הפעלת ה- AMPK שהוא הסנסור למצב המטבוליזם מהווה יעד מעניין לפיתוח תרופות בסוכרת.
  7. פיתוח תרופות המיועדות למניעת סיבוכי הסוכרת ללא קשר להורדת רמת הגלוקוז זכו לפריצת דרך, בפיתוח הברדקסולון מתיל המשרה יצור עצמי של אנזימים נוגדי חמצון והראה פעילות מיטיבה בחולי נפרופתיה סוכרתית.

ביבליוגרפיה

  • Burant CF, Viswanathan P, Marcinak J, Cao C, Vakilynejad M, Xie B, Leifke E.: TAK- 875 vs placebo or glimeperide in type 2 DM: aphase 2, randomized, double -blind, placebo controlled trial. Lancet 14;1404-1411,2012
  1. Drucker DJ and Nauck MA The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2009, 368:1696-1705.
  2. Gallawitz B: Glucagon-like peptide-1 analogues for Type 2 diabetes mellitus: current and emerging agents. Drugs 2011;71;1675
  3. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K et al ; Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;12;344
  4. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al: Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008;372:1240.
  5. Henry RR, Cuddihy R, Rosenstock J et al Comparing ITCA 650, continuous subcutaneous delivery of exentatide via DUROS' device, vs. twice daily Exenatide injections in metformin-treated type 2 diabetes (Abstract 78). Diabetologia 2010;53
  6. Rosenstock J, Reusch J, Bush M et al, Potential of albiglutide, a long-acting GLP-1 receptor agonist, in type 2 diabetes: a randomized controlled trial exploring weekly, biweekly, and monthly dosing. Diabetes Care 2010;32:1880.
  7. Chae SY Cheng-Hao J, Han JS, et al Preparation, characterization, and application of biotinylated and biotin-PEGylated glucagonlike peptide-1 analogues for enhanced oral delivery. Bioconjugate Chem 2008 19:334
  8. Irwin N and Flatt PR Therapeutic potential for GIP receptor agonists and antagonists. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009 23:499
  9. Brooks AM and Thacker SM Dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2009 43:1286
  10. Matschinsky FM Assessing the potential of glucokinase activators in diabete therapy. Nat Rev Drug Discov 2009 8:399.
  11. Viollet B, Mounier R, Leclerc J, et al Targeting AMP-activated protein kinase as a novel therapeutic approach for the treatment of metabolic disorders. Diabetes Metab 207, 33:395-402.
  12. Pergola PE, Raskin P TotoRD Et al Bardexolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes. N Engl J Med 2011;365;327

ראו גם



המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ׳ אברהם קרסיק, המכון האנדוקריני, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר (יוצר\י הערך)


מו"ל - The Medical Group Themedical.png עורכים מדעיים - דר' עופרי מוסנזון, פרופ' איתמר רז, עורכת - רינת אלוני