הבדלים בין גרסאות בדף "דיסאוטונומיה משפחתית - Familial dysautonomia"

דיסאוטונומיה משפחתית
Familial dysautonomia

גרסה אחרונה מ־12:12, 5 באוגוסט 2019

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – התפתחות הילד

דיסאוטונומיה משפחתית תוארה לראשונה בשנת 1949 על ידי ד"ר קונרד ריליי וד"ר ריצ'רד דיי ונקראת גם על שמם - תסמונת ריליי-דיי (Riley-Day syndrome). היא שייכת לקבוצת המחלות - נוירופתיות תורשתיות תחושתיות ואוטונומיות (HSAN ,Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy) שהן למעשה קבוצת מחלות תורשתיות המאופיינות בפגיעה במערכת העצבים האוטונומית והתחושתית. המחלה מוגדרת כ-HSAN III ומהווה מודל להבנת מערכת העצבים האוטונומית והשפעתה על מערכות הגוף השונות. צורת ההורשה הינה אוטוזומלית רציסיבית והיא מאופיינת בליקוי תפקודי של רוב המערכות בגוף הנגרם כתוצאה מהפגיעה הנרחבת במערכת העצבים.

אפידמיולוגיה

דיסאוטונומיה משפחתית מופיעה במגזר היהודי-אשכנזי בשכיחות של 1:3700‏^[1]. שכיחות הנשאים למחלה במגזר זה עומדת על 1:32, בעוד שבתת קבוצה של המגזר, יהודים אשכנזים ממוצא פולני, שיעור הנשאות הגנטית הוא 1:18‏^[2].

אטיולוגיה

דיסאוטונומיה משפחתית היא מחלה גנטית הנגרמת כתוצאה ממוטציות שונות בגן ‏IKBKAP‏ (Inhibitory of Kappa light polypeptide gene enhancer in B cells, Kinase complex Associated Protein)‏^[3] שנמצא על הזרוע הארוכה של כרומוזום 9 (q31‏9)^[4] ומקודד לחלבון IKAP-IkK ‏(IKappa B Kinase Complex Associated Protein). בשנת 1993 מופה הפגם הגנטי, קרי המוטציה העיקרית שגורמת למחלה, ובשנת 2001 זוהה הגן ‏IKBKAP לדיסאוטונומיה משפחתית. החלבון IkK‏-IKAP הוא חלק מקומפלקס חלבוני המעורב בהארכת רנ"א שליח (Messenger RNA) במהלך השעתוק. ידועות שלוש מוטציות בגן זה האחראיות למחלה:

המוטציה העיקרית - מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-C1→6T+IVS20)‏ היא הנפוצה ביותר ומופיעה בכ-99.5% מהמקרים^[3], באופן הומוזיגוטי (Homozygote)^[4]. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים בדנ"א: תימין‏ (Thymine)‏ מוחלף בציטוזין (Cytosine)‏ בבסיס מספר שש של אינטרון (Intron)‏ 20 בגן IKBKAP. המוטציה משפיעה על שחבור הרנ"א‏ (Splicing)‏ כך שאקסון 19 מוחסר מהרנ"א ונוצר חלבון קצר מהרגיל. בקרב חולי דיסאוטונומיה משפחתית נתגלה כי ישנו שוני ביחס הכמותי בין החלבון התקין לחלבון המקוצר, כתלות בסוג הרקמה^[3]. לדוגמא, ברקמות מוח החלבון העיקרי הוא החלבון הקצר ואילו בתאים לימפובלסטים (Lymphoblast) ותאים פיברובלסטים (Fibroblast) החלבון העיקרי שנמצא הוא החלבון התקין. ההסבר המשוער לתופעה זו הוא ביצוע שחבור אלטרנטיבי (Alternative splicing) בגן בהתאם לסוגי הרקמות השונות.
המוטציה השנייה - מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-R696P) ‏היא נדירה למדיי ומופיעה באופן הטרוזיגוטי (Hetrozygote) בכ-0.5% מכלל חולי דיסאוטונומיה משפחתית‏^[3]. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים בדנ"א: ציטוזין מוחלף בגואנין ‏(Guanine) ‏בבסיס מספר 73 באקסון 19 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו ארגינין (Arginine) בפרולין (Proline). משערים כי המוטציה פוגעת באתר הזירחון של חומצת האמינו טראונין (Threonine) ואכן הודגם כי חלבון בעל מוטציה זו בעל יכולת זירחון מופחתת.
המוטציה השלישית - מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-P914L)‏ נתגלתה רק במשפחה אחת בעולם (אחד ההורים אינו יהודי אשכנזי, אך יתכן שהגן עבר מדורות קודמים)^[5] והיא מופיעה באופן הטרוזיגוטי. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים בדנ"א: תימין מוחלף בציטוזין בבסיס החמישי באקסון 26 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו פרולין ללויצין (Leucine).

הגן IKBKAP מכיל 37 אקסונים ומקודד לחלבון IkK‏-IKAP המורכב מ-1,332 חומצות אמינו. חלבון זה מהווה אחת משש תת יחידות המרכיבות קומפלקס חלבוני גידול (Elongation complex) המעורב בהארכת רנ"א שליח במהלך השעתוק. בנוסף קיימות עדויות מעבדתיות כי IKAP קיים גם באופן עצמאי שלא כחלק מן הקומפלקס האמור, אך תפקידו ככזה טרם הובהר.

מאז גילוי הגן נעשים ניסיונות להבין את תפקודו ואת המנגנון שבעטיו הפגם בחלבון מוביל להופעת המחלה. ייתכן והחלבון מעורב בתהליך התגובה למצבי לחץ. ידועים^[6] שני תפקידים חשובים של החלבון:

וויסות גנים הקשורים במיון של אוליגודנדרוציטים (Oligodendrocytes) וליצירה ותחזוק של מעטפות המיאלין (Myelin) של תאי העצב
תפקיד חשוב בפעילות הגנים האחראים לארגון המיקרוטובולי (Microtubule) בתא, שהם מרכיב חשוב בשלד התא^[7]

התמונה הקלינית במחלה נובעת מפגיעה במערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. בדיקות פתולוגיות והדמתיות של מערכת העצבים סייעה בהבנת התהליכים הפתולוגים במחלה. בבדיקות פתולוגיות בחולי דיסאוטונומיה משפחתית נמצאו הממצאים הבאים:

חסרים במספר תאי עצב ובסיבי העצב התחושתיים^[8], בעיקר בסיבים המובילים גירויי כאב וטמפרטורה
ניוון בגנגליונים (Ganglions) סימפתטיים ובחוט השדרה (Intermediolateral column)
רמת רנ"א שליח תקין נמוכה ביותר ברקמות המוח

בבדיקות ההדמיה נמצאו הממצאים הבאים^[9]:

ירידה כללית בחומר הלבן של המוח בעיקר באונה הפרונטלית (Frontal) העלולה להפריע לתפקודים קוגניטיביים ונוירו-פסיכולוגיים ולמעגלים אוטונומים
שינויים מבניים קטנים באזור האופטי (Optic) וב-Cerebellar peduncles היכולים להסביר הפרעות בראיה ובהליכה

קליניקה

חולי דיסאוטונומיה משפחתית סובלים מפגיעה במערכת העצבים האוטונומית והתחושתית הנגרמת עקב תהליך ניווני המתקדם עם השנים^[10]. עקב חשיבותה הרבה של מערכת העצבים לתפקודן של המערכות השונות, פגיעה בה מביאה לפגיעה תפקודית רב-מערכתית הכוללת פגיעה במערכות ובאיברים רבים^[8]. התמונה הקלינית שונה בחומרתה בחולים שונים ובאותו חולה בגילאים שונים.

במערכת העצבים האוטונומית הפגיעה מלווה בהזעה מרובה ובשינויים בחום הגוף - היפותרמיה וחום גבוה. אחת התופעות של המחלה היא רגישות יתר לתרופות הפועלות על מערכת העצבים האוטונומית. יש לקחת בחשבון רגישות זו כאשר מטפלים בתרופות בחולי דיסאוטונומיה משפחתית. חשובה במיוחד ההשפעה של תרופות הרדמה על חולים אלו היות והן משפיעות על לחצי הדם ועלולות לגרום לבעיות קשות בזמן הרדמה טרום ניתוחית.

במערכת העצבים המוטורית הפגיעה מתבטאת בטונוס שרירים נמוך (Hypotonia), בעיקר בילדות, ובירידה בכוח גס. עם זאת בדיקות הולכה עצביות ובדיקות הולכה מוטוריות (EMG, Electromyography) הן לרוב תקינות.

במערכת העצבים התחושתית הליקויים כוללים שינויים בתחושת כאב וטמפרטורה, ירידה בחוש הטעם, החזרים גדיים חלשים, ירידה בהחזר הקרנית והופעת 'לשון חלקה' - פקעיות הטעם בקדמת הלשון הן מועטות, קטנות או חסרות. בדיקות של מוליכות עצבית תחושתית מראות ירידה במשרעת החשמלית עם מהירויות הולכה חשמלית תקינות^[8].

במערכת העצבים המרכזית הפגיעה גורמת לעיכוב בהשגת אבני דרך התפתחותיות, שיעור גבוה של פרכוסים (70%), רובם על רקע היפוקסיה או היפונתרמיה, הליכה אטקסית (Ataxia) המופיעה ברוב החולים וריצוד עיניים (Nystagmus). כמו כן, חולי דיסאוטונומיה משפחתית סובלים מפגיעה בתפקוד קוגניטיבי עקב הפגיעה הנרחבת במערכת העצבים. ההתמודדות עם המחלה עלולה לגרום לקשיים רגשיים וקשיים בלימודים וברכישת השכלה. כל זאת גורם לשיעור גבוה של קשיי למידה ובעיות קשב וריכוז, הפרעות בתפיסה ובחשיבה מופשטת, הפרעות בדיבור, הפרעה בתיאום (Coordination) בכתיבה. היעדרויות מבית הספר בגלל המחלה עלולות להוסיף לפער בלימודים ולפגיעה ברכישת השכלה. עם זאת, בכ-60% מחולי דיסאוטונומיה משפחתית רמת האינטליגנציה שמורה ובחלקם אף גבוהה מהממוצע. המבחנים הבודקים מנת משכל (IQ, Intelligence Quotient) אינם משקפים את האינטליגנציה האמתית של חולי דיסאוטונומיה משפחתית מאחר והם סובלים מבעיות תנועתיות ותיאום המשפיעות על הציון.

עקב מחלתם הקשה חולי דיסאוטונומיה משפחתית סובלים מבעיות נפשיות וחברתיות נלוות. החולים לעתים ילדותיים ולא בשלים מבחינה רגשית ביחס לגילם. עם זאת, רבים מהם מאופיינים באופי חם, רגישות, כוח רצון ואהבה לחיים. תקופת ההתבגרות קשה במיוחד עבור חולים אלו ומביאה איתה בעיות הקשורות למודעות שמחלתם היא קשה וכרונית, לשונות ולדימוי העצמי. רוב הילדים חברותיים, אך יש ביניהם הסובלים מדיכאון והסתגרות.

מערכת העיכול בחולי דיסאוטונומיה משפחתית מאופיינת בעצבוב לקוי המתבטא בחוסר תיאום של פעילות השרירים אשר גורם לתנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים (Sphincter) לקויה. ליקויים אלו אחראים לתסמינים הקליניים האופייניים למערכת העיכול הכוללים קשיים במציצה והפרעות בבליעה, אספירציות (Aspiration) וריור רב המתבטאים מיד לאחר הלידה. בנוסף, ישנה נטייה להחזר קיבתי-וושטי (Gastroesophageal reflux). היות וההחזר בחלקו נפלט כהקאה ובחלקו נשאף לריאות, הוא גורם לדלקות ריאות חמורות וקשיי ההאכלה אשר מובילים לכשל בגדילה של הילד. יתכנו גם הפרעות ביציאות כגון שלשול עקב תנועתיות יתר או עצירות עקב תנועתיות ירודה. בתמונה פתולוגית של מערכת העיכול נמצא כי צפיפות תאי העצב בתוספתן בחולים אלו קטנה פי 3.2 מצפיפות תאי עצב בתוספתן של אוכלוסיה בריאה^[11].

מערכת הנשימה בחולי דיסאוטונומיה משפחתית לוקה במספר תהליכים פתולוגים. הליקויים האופייניים למערכת זו הם נטייה לדלקות ריאות חוזרות עקב אספירציות אשר ברוב המקרים גורמות להתפתחות שינויים כרוניים בריאות. מחלת ריאה רסטריקטיבית (Restrictive lung diseases) תיתכן עקב עקמת גבית חמורה המתרחשת בחלק מן החולים. המחלה מאופיינת בפגיה בתפקודי הנשימה וירידת הנפח הריאתי. בנוסף יתכנו ירידה בתגובה של מערכת הנשימה לשינויים בגזים (דו-תחמוצת הפחמן וחמצן)^[12] עקב פגיעה בתפקודם של קולטני-חישה ‏(Chemoreceptor)‏^[13], הפסקות נשימה בבכי קשות מהרגיל והפסקות נשימה בשינה^[8], התעלפות ואף דום נשימה עקב היפוקסיה המלווה בירידת לחץ הדם^[8].

מערכת השלד לוקה אף היא בליקויים אופיינים לחולי דיסאוטונומיה משפחתית. עקמת בעמוד השדרה מתפתחת ברוב החולים ועלולה להיות חמורה ולפגוע בתפקודי הריאות. בחלק מהחולים יתפתח דלדול עצם (Osteoporosis) ונטייה מוגברת לשברים^[14] (אם כי תחושת הכאב בזמן השבר פחותה או כמעט חסרה). נמק בעצמות (Osteonecrosis)^[8] עלול להתפתח עקב אספקת דם נמוכה.

במערכת הקרדיווסקולרית עלולה להיות חוסר יציבות בערכי לחץ הדם עם נטייה לצניחת לחץ דם במעבר משכיבה לעמידה (Orthostatic hypotension) ללא פיצוי בהעלאת דופק. שינויים קיצוניים בלחץ הדם יכולים להתרחש תוך שניות ועלולים לגרום לסחרחורת ולהתעלפויות, עם זאת ישנה הסתגלות יחסית של המוח לשינויים בלחץ הדם^[15]. בנוסף ישנה נטייה לפתח לחץ דם גבוה בזמן שכיבה. בזמן התקף דיסאוטונומי יש נטייה לדופק מהיר וללחץ-דם גבוה. חולי דיסאוטונומיה משפחתית סובלים משכיחות גבוהה יותר של הפרעות קצב כגון: תסמונת QT מוארך, הפרעות קצב איטיות (Bradycardia) ואסיסטולות (Asystole)^[8]^[16]. בחלק מהחולים ישנו עיבוי של חדרי הלב וירידה בעצבוב הסימפתטי של הלב^[17].

בעיניים חולי דיסאוטונומיה משפחתית עלולים לסבול מהעדר דמעות החל מגיל 3 חודשים, תחושה ירודה בקרנית, העדר החזר מצמוץ, דלקות בעיניים, כיבים בעיניים, צלקות בקרנית וירידה בכושר הראייה עד עיוורון. ירידה בחדות הראייה מתרחשת עקב התנוונות הדרגתית של עצב הראייה (Optic atrophy) וקשורה בעיקר לירידה בסיבים הפפילומקולריים ׁ(Papillomacular bundle). הפגם בעצב הראיה^[18] תואר בבדיקה שנערכה בחולי דיסאוטונומיה משפחתית. בבדיקת עיניים של 16 חולים נמצא שב-32 עיניים יש חיוורון טמפורלי (Temporale) של עצב הראייה וב-7 עיניים חיוורון טמפורלי מפושט. ב-24 עיניים נמצאה הפרעה בתנועתיות העיניים וב-27 עיניים נמצא קוצר ראייה.

הכליות, כמו יתר המערכות בגוף מאופיינות בעצבוב לקוי, כראייה לכך בתמונה הפתולוגית של הכליות נמצא מחסור בסיבי עצב המעצבבים את כלי הדם של הכליות. עקב הפגיעה בעצבוב, השינויים בלחץ הדם וכתוצאה מהתייבשות עלולים להיווצר הצטלקויות בפקעיות הכליה (Glomerulosclerosis)^[8] לאורך זמן. בשלבים מתקדמים של המחלה עלולה להיווצר אי ספיקת כליות סופנית.

העור גם כן סובל מעצבוב לקוי שבעקבותיו ובעקבות הירידה ברמת המוליכים העצביים בדם מופיעים הסימנים האופייניים למחלה^[19]^[20]: הזעת יתר, הופעת כתמי סומק על פני העור (Blotching) בזמן התרגשות ואוכל, ירידה ברגישות לחום, כאב באזורי עור שונים, קצות הגפיים קרות או כחולות ולעתים בצקתיות עקב לחצי דם נמוכים ותגובה לקויה להיסטמין (Histamine).

נמצא כי לידה במצג עכוז מופיעה ב-25% מחולי דיסאוטונומיה משפחתית. כמו כן, בילדים החולים במחלה מופיע חוסר שגשוג (FTT, Failure To Thrive) ופיגור בעליית גובה ומשקל.

התקפים דיסאוטונומיים (Dysautonomia crisisׂ)

החולים סובלים מהתקפים המכונים "התקפים דיסאוטונומיים" (Dysautonomia crisisׂ) הפורצים בתגובה למצבי דחק גופניים (למשל דלקת וירלית או חיידקית, החזר קיבתי-וושטי, זמן טרום הוסת באישה, עצירות וכאב) ורגשיים (התרגשות, כעס ועייפות). התקפים אלו מתבטאים בבחילות והקאות הנמשכות דקות עד שעות או ימים עד שבועות, עליית לחץ דם, דופק מהיר, הופעת כתמי סומק על פני העור, ריור רב, עצבנות, תוקפנות והזעה מרובה. בנוסף, לעתים מופיעות תנועות מחזוריות של שפשוף הידיים על פני הגוף. התהליכים המתרחשים בגוף בזמן התקף עדיין לא לגמרי מובנים, אך ידוע שההתקף מלווה ברמות גבוהות של דופאמין (Dopamine).

אבחנה

כאשר עולה חשד לדיסאוטונומיה משפחתית עקב הסתמנות קלינית אופיינית יש אפשרות לבצע מספר בדיקות לאישוש האבחנה:

מבחן היסטמין- מבחן זה כולל הזלפת היסטמין מהול (1:10,000 ו-1:1,000) על שריטה בעור או הזרקה תת-עורית של היסטמין. באדם בריא התגובה היא הרמת עור קלה (Wheal) אשר סביבה מתפתח אזור אדום בקוטר 2-3 סנטימטר (Flared). בחולי דיסאוטונומיה משפחתית יש הרמת עור אך אין אודם סביבה עקב היעדר סיבי עצב היקפיים מסוג C. העדר האודם הוא אבחנתי לדיסאוטונומיה משפחתית.
מבחן Pilocarpine או Provocholine ‏(Methacholine) - מבחן זה כולל הזלפת חומרים המשפיעים על מערכת העצבים האוטונומית כגון Pilocarpine‏ (0.0625%) או Provocholine‏ (2.5%) בריכוז נמוך. המבחן מבוסס על העובדה כי לחולי דיסאוטונומיה משפחתית יש רגישות יתר לחומרים אלו. חומרים אלו מגרים את המערכת הפארה-סימפטתית ולכן הזלפתם בריכוז נמוך מאד מביאה לגירוי בחולי דיסאוטונומיה משפחתית אך לא באנשים בריאים. כך למשל הזלפת Pilocarpine תביא להתכווצות האישון של חולה דיסאוטונומיה משפחתית אך לא תשפיע על בן אדם בריא, ולכן זוהי בדיקה אבחנתית למחלה.
בדיקה גנטית - בדיקה גנטית זמינה ברוב בתי החולים בארץ והיא עוזרת במיוחד במקרים שאינם חד משמעיים. במרכזים רפואיים רבים בארץ ובעולם נעשות בדיקות טרום לידתיות ובדיקות סקר לאיתור חולים ונשאי הגן. הבדיקה מבוצעת בחומר גנטי המצוי בתאי דם, בתאי מי שפיר או בתאי השליה של העובר. הבדיקות למחלת דיסאוטונומיה משפחתית עבור יהודים אשכנזים כלולות בסל הבריאות בישראל מאז שנת 2008.

טיפול

אין עדיין טיפול יעיל לדיסאוטונומיה משפחתית והטיפול הוא בעיקרו טיפול תומך הנועד להפחית את תסמיני המחלה.

הטיפול בהחזר הקיבתי-וושטי ובהשלכותיו כולל:

ניתוח מסוג פונדופליקציה על-שם Nissen למניעת ההחזר (מתבצע במרבית החולים)
ניתוח מסוג גסטרוסטומיה (Gastrostomy) המאפשר הזנה דרך קיר הבטן (‏Percutaneous Endoscopic Gastrostomy ‏, PEG)
תזונה עשירה בקלוריות ומתן נוזלים בכמות רבה לשמירה על לחץ דם תקין

הניתוחים לריפוי החזר קיבתי-וושטי הפחיתו באופן משמעותי את התחלואה והתמותה מסיבה ריאתית.

הטיפול בעיניים כולל מתן טיפות עיניים מלאכותיות באופן יומיומי למשך כל החיים. בנוסף ניתן לבצע פעולה לסגירת צינורות הדמעות.

היות ובמהלך השנים תפקודי הכליות עלולים להידרדר עד לאי ספיקת כליות, בשלבים מתקדמים של המחלה נדרשים טיפולי דיאליזה והשתלת כליה.

הטיפול בעקמת גבית כולל פיזיותרפיה, לבישת מחוך ובמקרים מסוימים ניתוח של איחוי חוליות.

טיפול בהתקפים דיסאוטונומים

הטיפול בהתקפים דיסאוטונומים כולל טיפול בהתקף החריף וטיפול מניעתי לחזרת ההתקפים. התרופות אשר נמצאות בשימוש לטיפול בהתקף החריף הן Benzodiazepine ו-Clonidine. כטיפול מונע ניתן להשתמש ב-Benzodiazepine ארוכי טווח, Modal‏ (Sulpiride), ‏Carbidopa, ‏Lyrica‏ (Pregabalin) ותרופות נוספות^[21].

טיפוליים מחקריים

מעבדות שונות ברחבי העולם עוסקות בהבנת מנגנוני המחלה ובבדיקת תרופות ניסיוניות באמצעות ניסויים בעכברים. החוקרים ממשיכים בניסיונות למציאת טיפולים חדשים הפועלים ישירות על פעילות הגן או על התפקוד הקליני. נעשה ניסיון להעלאת רמת רנ"א אשר יוצר הן את החלבון תקין והן את החלבון המקוצר וניסיון להשרות תיקון במנגנון השחבור של הרנ"א.

מספר מחקרים מתבצעים בתאי עצב אשר עוסקים בהעלאת רמת הרנ"א התקין או השראת תיקון במנגנון השחבור שלו. עד כה היו הצלחות מסוימות בתאי רקמה של חולי דיסאוטונומיה משפחתית במעבדה אך הן עדיין לא מספקות לניסיונות קליניים.

מספר מחקרים מצאו כי תוספי מזון מסוימים עשויים להעלות את רמת החלבון התקין בתאים של חולי דיסאוטונומיה משפחתית במעבדה:

EGCG‏ (Epigallocatechin Gallate) הנמצא בתה ירוק^[22] והחומר Kinetin^[23] מעלים את כמות החלבון התקין בתאים
Genistein‏^[22], Tocotrienol‏^[22] ו-Phosphatidylserine‏^[24] מעלים הן את כמות החלבון המקוצר והן את החלבון התקין

החוקרים מנסים לפתח תאי עצב מתאי גזע ולהשפיע עליהם באמצעות החומרים שתוארו^[25]. מתבצעים אף ניסויים קליניים בהם נותנים חומרים אלה לחולי דיסאוטונומיה משפחתית, אך הם עדיין לא הביאו לשינוי מהותי בביטויי המחלה^[26].

פרוגנוזה

המחלה מורכבת וקשה מאד, עם זאת עקב הבנה טובה יותר של המחלה וטיפולים מתאימים יש עלייה משמעותית בתוחלת החיים של החולים וירידה בתמותה. אפשרות ביצוע בדיקה גנטית טרם השרשה (PGD, Pre-implantation Genetic Diagnosis) ובדיקות טרום לידתיות הביאה לירידה במספר החולים החדשים. עם זאת עדיין נולדים ילדים עם תסמונת זו^[27] בעיקר לזוגות שנישאו לפני גילוי הגן לדיסאוטונומיה משפחתית ואינם מודעים לבדיקות הגנטיות החדשות שיש לעשות.

דגלים אדומים

ביבליוגרפיה

רשימת המקורות השמורה במערכת

קישורים חיצוניים

מחלת דיסאוטונומיה משפחתית חידושים ותובנות עדכניות

המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' חנה מעין ונעמה הולצר, RN, המחלקה לרפואת ילדים, המרכז הישראלי לדיסאוטונומיה משפחתית, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה הר-הצופים ובית הספר לרפואה האוניברסיטה העברית, ירושלים. וד"ר אוולין יובציב, מחלקת שיקום, המרכז הישראלי לדיסאוטונומיה משפחתית, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה הר-הצופים ובית הספר לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים.
המאמר נכתב בעזרתה החלקית של העמותה האמריקאית לדיסאוטונומיה

פורסם בכתב העת "נוירולוגיה", כתב העת של האיגוד הנוירולוגי בישראל, דצמבר 2012, גיליון מסי 12

↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2
↑ ^3.0 ^3.1 ^3.2 ^3.3 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3
↑ ^4.0 ^4.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7
↑ ^8.0 ^8.1 ^8.2 ^8.3 ^8.4 ^8.5 ^8.6 ^8.7 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה313
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה239
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19
↑ ^22.0 ^22.1 ^22.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12
↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה28

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.941-1] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה1

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.942-2] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה2

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.943-3] 3.0 ^3.1 ^3.2 ^3.3 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה3

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.944-4] 4.0 ^4.1 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה4

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.945-5] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה5

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.946-6] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה6

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.947-7] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה7

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9414-8] 8.0 ^8.1 ^8.2 ^8.3 ^8.4 ^8.5 ^8.6 ^8.7 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה14

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9416-9] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה16

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.94313-10] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה313

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9415-11] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה15

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9420-12] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה20

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9421-13] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה21

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9422-14] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה22

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.94239-15] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה239

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9424-16] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה24

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9425-17] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה25

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9426-18] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה26

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9417-19] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה17

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9418-20] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה18

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9419-21] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה19

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.948-22] 22.0 ^22.1 ^22.2 שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה8

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.949-23] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה9

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9410-24] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה10

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9411-25] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה11

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9412-26] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה12

[.D7.94.D7.A2.D7.A8.D7.9428-27] שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה28

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

דיסאוטונומיה משפחתית
Familial dysautonomia


ICD-10	Chapter G 90.1
ICD-9	742.8
MeSH	D004402
יוצר הערך	פרופ' חנה מעין, נעמה הולצר RN, ד"ר אוולין יובציב

@@ שורה 1: / שורה 1: @@
-{{ערך בבדיקה}}
 {{מחלה
 |תמונה=[[קובץ:Riley day.jpg|250 פיקסלים]]
@@ שורה 13: / שורה 11: @@
 |אחראי הערך=
 }}
-המחלה דיסאוטונומיה משפחתית (ד"מ) תוארה לראשונה בשנת 1949 ע"י ריליי ודיי (Riley and Day) ומכונה גם [[תסמונת ריליי-דיי]] (Riley-Day syndrome).
+{{הרחבה|התפתחות הילד}}
-ד"מ שייכת לקבוצת מחלות [[נוירופתיות תורשתיות תחושתיות ואוטונומיות]] (HSAN ,{{כ}}Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy), היא מוגדרת כ- HSAN III בקבוצה זו ומהווה מודל להבנת מערכת העצבים הבלתי-רצונית והשפעתה על מערכות גוף שונות.<br />
+'''דיסאוטונומיה משפחתית''' תוארה לראשונה בשנת 1949 על ידי ד"ר קונרד ריליי וד"ר ריצ'רד דיי ונקראת גם על שמם - תסמונת ריליי-דיי (Riley-Day syndrome). היא שייכת לקבוצת המחלות - נוירופתיות תורשתיות תחושתיות ואוטונומיות (HSAN ,Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy) שהן למעשה קבוצת מחלות תורשתיות המאופיינות בפגיעה במערכת העצבים האוטונומית והתחושתית. המחלה מוגדרת כ-HSAN III ומהווה מודל להבנת מערכת העצבים האוטונומית והשפעתה על מערכות הגוף השונות. צורת ההורשה הינה אוטוזומלית רציסיבית והיא מאופיינת בליקוי תפקודי של רוב המערכות בגוף הנגרם כתוצאה מהפגיעה הנרחבת במערכת העצבים.
-המחלה מועברת ב[[תורשה אוטוזומלית-רציסיבית]] ופוגעת במערכת העצבים הבלתי-רצונית (Autonomicׁ), התחושתית והתנועתית (Motoric). כתוצאה מהפגיעה במערכת העצבים התפקוד של רוב המערכות בגוף נפגם.<br />
 ==אפידמיולוגיה==
+דיסאוטונומיה משפחתית מופיעה במגזר היהודי-אשכנזי בשכיחות של 1:3700{{כ}}{{הערה|שם=הערה1|}}. שכיחות הנשאים למחלה במגזר זה עומדת על 1:32, בעוד שבתת קבוצה של המגזר, יהודים אשכנזים ממוצא פולני, שיעור הנשאות הגנטית הוא 1:18{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|}}.
-ד"מ מופיעה באוכלוסיית יהודים אשכנזים בשכיחות של 1:3700 {{כ}}{{הערה|שם=הערה1|}}. שכיחות הנשאים באוכלוסיה זו היא 1:32. בתת-אוכלוסייה היהודית ממוצא פולני עומד שיעור הנשאות הגנטית על כ-1:18{{כ}}{{הערה|שם=הערה2|}}.
 ==אטיולוגיה==
+דיסאוטונומיה משפחתית היא מחלה גנטית הנגרמת כתוצאה ממוטציות שונות בגן {{כ}}IKBKAP{{כ}} (Inhibitory of Kappa light polypeptide gene enhancer in B cells, Kinase complex Associated Protein){{כ}}{{הערה|שם=הערה3|}} שנמצא על הזרוע הארוכה של כרומוזום 9 (q31{{כ}}9){{הערה|שם=הערה4|}} ומקודד לחלבון IKAP-IkK {{כ}}(IKappa B Kinase Complex Associated Protein). בשנת 1993 מופה הפגם הגנטי, קרי המוטציה העיקרית שגורמת למחלה, ובשנת 2001 זוהה הגן {{כ}}IKBKAP לדיסאוטונומיה משפחתית. החלבון IkK{{כ}}-IKAP הוא חלק מקומפלקס חלבוני המעורב בהארכת רנ"א שליח (Messenger RNA) במהלך השעתוק. ידועות שלוש מוטציות בגן זה האחראיות למחלה:
+# '''המוטציה העיקרית''' - מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-C1→6T+IVS20){{כ}} היא הנפוצה ביותר ומופיעה בכ-99.5% מהמקרים{{הערה|שם=הערה3}}, באופן הומוזיגוטי (Homozygote){{הערה|שם=הערה4}}. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים בדנ"א: תימין{{כ}} (Thymine){{כ}} מוחלף בציטוזין (Cytosine){{כ}} בבסיס מספר שש של אינטרון (Intron){{כ}} 20 בגן IKBKAP. המוטציה משפיעה על שחבור הרנ"א{{כ}} (Splicing){{כ}} כך שאקסון 19 מוחסר מהרנ"א ונוצר חלבון קצר מהרגיל. בקרב חולי דיסאוטונומיה משפחתית נתגלה כי ישנו שוני ביחס הכמותי בין החלבון התקין לחלבון המקוצר, כתלות בסוג הרקמה{{הערה|שם=הערה3}}. לדוגמא, ברקמות מוח החלבון העיקרי הוא החלבון הקצר ואילו בתאים לימפובלסטים (Lymphoblast) ותאים פיברובלסטים (Fibroblast) החלבון העיקרי שנמצא הוא החלבון התקין. ההסבר המשוער לתופעה זו הוא ביצוע שחבור אלטרנטיבי (Alternative splicing) בגן בהתאם לסוגי הרקמות השונות.
+# '''המוטציה השנייה''' - מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-R696P) {{כ}}היא נדירה למדיי ומופיעה באופן הטרוזיגוטי  (Hetrozygote) בכ-0.5% מכלל חולי דיסאוטונומיה משפחתית{{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים בדנ"א: ציטוזין מוחלף בגואנין {{כ}}(Guanine) {{כ}}בבסיס מספר 73 באקסון 19 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו ארגינין (Arginine) בפרולין (Proline). משערים כי המוטציה פוגעת באתר הזירחון של חומצת האמינו טראונין (Threonine) ואכן הודגם כי חלבון בעל מוטציה זו בעל יכולת זירחון מופחתת.
+# '''המוטציה השלישית''' - מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-P914L){{כ}} נתגלתה רק במשפחה אחת בעולם (אחד ההורים אינו יהודי אשכנזי, אך יתכן שהגן עבר מדורות קודמים){{הערה|שם=הערה5|}} והיא מופיעה באופן הטרוזיגוטי. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים בדנ"א: תימין מוחלף בציטוזין בבסיס החמישי באקסון 26 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו פרולין ללויצין (Leucine).
-הגורם למחלה הינו גנטי והוא תוצאה של מוטציות שונות בגן {{כ}}IKBKAP{{כ}} (Inhibitory of Kappa light polypeptide gene enhancer in B cells, Kinase complex Associated Protein) {{כ}}{{הערה|שם=הערה3|}}, {{הערה|שם=הערה4|}} שנמצא על הזרוע הארוכה של כרומוזום 9 (q31{{כ}} 9) ומקודד לחלבון IKAP-IkK {{כ}} (IKappa B Kinase Complex Associated Protein). בשנת 1993 מופה הפגם הגנטי, קרי המוטציה העיקרית שגורמת למחלה ובשנת 2001 זוהה הגן{{כ}}IKBKAP לד"מ.
+הגן IKBKAP מכיל 37 אקסונים ומקודד לחלבון IkK{{כ}}-IKAP המורכב מ-1,332 חומצות אמינו. חלבון זה מהווה אחת משש תת יחידות המרכיבות קומפלקס חלבוני גידול (Elongation complex) המעורב בהארכת רנ"א שליח במהלך השעתוק. בנוסף קיימות עדויות מעבדתיות כי IKAP קיים גם באופן עצמאי שלא כחלק מן הקומפלקס האמור, אך תפקידו ככזה טרם הובהר.
-===הגן IKBKAP===
-====מבנה החלבון ותפקידו====
-הגן IKBKAP מכיל 37 אקסונים ומקודד לחלבון IKAP המורכב מ-1,332 חומצות אמינו. חלבון זה מהווה אחת משש תת יחידות המרכיבות קומפלקס חלבוני גידול (Elongation complex) המעורב בהארכת רנ"א שליח (Messenger RNA) במהלך השעתוק. בנוסף קיימות עדויות מעבדתיות כי IKAP קיים גם באופן עצמאי שלא כחלק מן הקומפלקס האמור, אך תפקידו ככזה טרם הוברר.
-====תפקידו החלבון הפגום בהתפתחות המחלה====
-מאז גילוי הגן נעשים ניסיונות להבין את תפקודו ואת המנגנון שבעטיו הפגם בחלבון IKAP מוביל להופעת המחלה. ייתכן שהחלבון מעורב בתהליך התגובה למצבי לחץ. לאחרונה{{הערה|שם=הערה6|}} התגלו שניי תפקידים חשובים של החלבון:
+מאז גילוי הגן נעשים ניסיונות להבין את תפקודו ואת המנגנון שבעטיו הפגם בחלבון מוביל להופעת המחלה. ייתכן והחלבון מעורב בתהליך התגובה למצבי לחץ. ידועים{{הערה|שם=הערה6|}} שני תפקידים חשובים של החלבון:
-# הוא קשור לוויסות גנים הקשורים במיון של אוליגודנדרוציטים (Oligodendrocytes) וליצירה ותחזוק של מעטפות המיאלין של תאי העצב.
+# וויסות גנים הקשורים במיון של אוליגודנדרוציטים (Oligodendrocytes) וליצירה ותחזוק של מעטפות המיאלין (Myelin) של תאי העצב
-# הוא בעל תפקיד חשוב בפעילות הגנים האחראים לארגון המיקרוטובולי (Microtubule) בתא שהם מרכיב חשוב בשלד התא{{הערה|שם=הערה7|}}.
+# תפקיד חשוב בפעילות הגנים האחראים לארגון המיקרוטובולי (Microtubule) בתא, שהם מרכיב חשוב בשלד התא{{הערה|שם=הערה7|}}
-===סוגי המוטציות הגורמות למחלה===
-עד כה נמצאו שלוש מוטציות האחראיות למחלה:
+התמונה הקלינית במחלה נובעת מפגיעה במערכת העצבים ההיקפית והמרכזית. בדיקות פתולוגיות והדמתיות של מערכת העצבים סייעה בהבנת התהליכים הפתולוגים במחלה. בבדיקות פתולוגיות בחולי דיסאוטונומיה משפחתית נמצאו הממצאים הבאים:
+* חסרים במספר תאי עצב ובסיבי העצב התחושתיים{{הערה|שם=הערה14|}}, בעיקר בסיבים המובילים גירויי כאב וטמפרטורה
+* ניוון בגנגליונים (Ganglions) סימפתטיים ובחוט השדרה (Intermediolateral column)
+* רמת רנ"א שליח תקין נמוכה ביותר ברקמות המוח
-===='''המוטציה העיקרית''' ====
+בבדיקות ההדמיה נמצאו הממצאים הבאים{{הערה|שם=הערה16|}}:
+* ירידה כללית בחומר הלבן של המוח בעיקר באונה הפרונטלית (Frontal) העלולה להפריע לתפקודים קוגניטיביים ונוירו-פסיכולוגיים ולמעגלים אוטונומים
-מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ-(C1→6T+IVS20){{כ}}) היא הנפוצה ביותר והיא מופיעה בכ-99.5% מהמקרים{{הערה|שם=הערה3}},{{הערה|שם=הערה4}} באופן [[הומוזיגוטי]]. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיסים ב[[דנ"א]]: [[תימין]] (Thymineׁ) מוחלף ב[[ציטוזין]] (Cytosine) {{כ}}(T→C) בבסיס מספר שש של [[אינטרון]] מספר 20 בגן IKBKAP. המוטציה משפיעה על [[חיתוך ה{{כ}}m-RNA]]{{כ}} (Splicing) {{כ}} כך שמוחסר [[אקסון]] 19 מה-mRNA ונוצר חלבון קצר מהרגיל. <br />
+* שינויים מבניים קטנים באזור האופטי (Optic) וב-Cerebellar peduncles היכולים להסביר הפרעות בראיה ובהליכה
-בקרב חולי ד"מ נתגלה כי ישנו שוני ביחס הכמותי בין החלבון התקין לחלבון מקוצר כתלות בסוג הרקמה {{הערה|שם=הערה3}}.
-לדוגמא, ברקמות מוח החלבון העיקרי הוא החלבון הקצר (המוטנטי) ואילו בתאים לימפובלסטים (Lymphoblast) ותאי סיב  (Fibroblast) החלבון העיקרי שנמצא הוא החלבון התקין.
-ההסבר המשוער לתופעה זו הוא ביצוע של חיתוך אלטרנטיבי (alternative splicing) לגן אשר ספציפי לסוגי הרקמות השונות.
-===='''המוטציה השנייה'''====
-מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ(R696P){{כ}}) היא נדירה למדיי ומופיעה באופן הטרוזיגוטי במקרים מועטים (כ-0.5%){{כ}}{{הערה|שם=הערה3}}.
-מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס ב[[דנ"א]]: [[ציטוזין]] (Cytosine) מוחלף ב[[גואנין]] {{כ}}(Guanine) {{כ}} (C→G) בבסיס מספר 73  באקסון מספר 19 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו ארגינין בפרולין ומשערים שהיא פוגעת באתר הזירחון של טראונין ( אכן הודגם כי חלבון IKAP עם מוטציה זו הנו בעל יכולת זירחון מופחתת)
-===='''המוטציה השלישית'''====
-מוטציה זו (מתוארת בשפה הגנטית כ(P914L){{כ}}) נתגלתה רק במשפחה אחת (אחד ההורים אינו יהודי אשכנזי מוכר, אך יתכן שהגן עבר מדורות קודמים){{הערה|שם=הערה5|}} והיא מופיעה באופן הטרוזיגוטי. מקור המוטציה הוא בשחלוף בסיס ב[[דנ"א]]: [[תימין]] (Thymineׁ) מוחלף ב[[ציטוזין]] (Cytosine) {{כ}}(T→C) בבסיס החמישי באקסון מספר 26 בגן IKBKAP. המוטציה מתורגמת להחלפת חומצת האמינו פרולין ללויצין.
-===בדיקות גנטיות===
-במרכזים רפואיים רבים בארץ ובעולם נעשות [[בדיקות טרום לידתיות]] ובדיקות לאיתור חולים ונשאי הגן. הבדיקה מבוצעת בחומר גנטי המצוי בתאי דם, בתאי מי שפיר או בתאי השליה של העובר. הבדיקות למחלת ד"מ כלולות בסל הבריאות לאוכלוסיה של יהודים אשכנזים בארץ מאז שנת 2008.
 ==קליניקה==
+חולי דיסאוטונומיה משפחתית סובלים מפגיעה במערכת העצבים האוטונומית והתחושתית הנגרמת עקב תהליך ניווני המתקדם עם השנים{{הערה|שם=הערה313|}}. עקב חשיבותה הרבה של מערכת העצבים לתפקודן של המערכות השונות, פגיעה בה מביאה לפגיעה תפקודית רב-מערכתית הכוללת פגיעה במערכות ובאיברים רבים{{הערה|שם=הערה14}}. התמונה הקלינית שונה בחומרתה בחולים שונים ובאותו חולה בגילאים שונים.
-ההסתמנות הקלינית כוללת בראש ובראשונה ליקויים במערכת העצבים הבלתי-רצונית והתחושתית. עקב חשיבותה הרב של מערכת העצבים לתפקודן של המערכות השונות, פגיעה בה מביאה לפגיעה תפקודית רב מערכתית הכוללת פגיעה במערכות ובאיברים הבאים :
+'''במערכת העצבים האוטונומית''' הפגיעה מלווה בהזעה מרובה ובשינויים בחום הגוף - [[פגיעות קור - Hypothermia|היפותרמיה]] וחום גבוה.
-* מערכת העיכול
+אחת התופעות של המחלה היא רגישות יתר לתרופות הפועלות על מערכת העצבים האוטונומית. יש לקחת בחשבון רגישות זו כאשר מטפלים בתרופות בחולי דיסאוטונומיה משפחתית. חשובה במיוחד ההשפעה של תרופות הרדמה על חולים אלו היות והן משפיעות על [[לחץ דם|לחצי הדם]] ועלולות לגרום לבעיות קשות בזמן הרדמה טרום ניתוחית.
-* השלד והשרירים
-* מערכת הלב וכלי דם
-* הריאות, העיניים והכליות{{הערה|שם=הערה14}}
-התמונה הקלינית שונה בחומרתה בחולים שונים ובאותו חולה בגילאים שונים.
-===מערכת העצבים===
+'''במערכת העצבים המוטורית''' הפגיעה מתבטאת בטונוס שרירים נמוך (Hypotonia), בעיקר בילדות, ובירידה בכוח גס.
+עם זאת [[בדיקות הולכה עצביות]] ו[[בדיקות הולכה מוטוריות]] (EMG, Electromyography) הן לרוב תקינות.
-עם השנים חלה ירידה תפקודית בשל תהליך ניווני מתקדם.
+'''במערכת העצבים התחושתית''' הליקויים כוללים שינויים בתחושת כאב וטמפרטורה, ירידה בחוש הטעם, החזרים גדיים חלשים, ירידה בהחזר הקרנית והופעת 'לשון חלקה' - פקעיות הטעם בקדמת הלשון הן מועטות, קטנות או חסרות. בדיקות של מוליכות עצבית תחושתית מראות ירידה במשרעת החשמלית עם מהירויות הולכה חשמלית תקינות{{הערה|שם=הערה14}}.
-===='''מערכת העצבים האוטונומית'''====
+'''במערכת העצבים המרכזית''' הפגיעה גורמת לעיכוב בהשגת [[אבני דרך התפתחותיות]], שיעור גבוה של [[פרכוסים]] (70%), רובם על רקע היפוקסיה או [[היפונתרמיה]], הליכה אטקסית (Ataxia) המופיעה ברוב החולים וריצוד עיניים (Nystagmus). כמו כן, חולי דיסאוטונומיה משפחתית סובלים מפגיעה בתפקוד קוגניטיבי עקב הפגיעה הנרחבת במערכת העצבים. ההתמודדות עם המחלה עלולה לגרום לקשיים רגשיים וקשיים בלימודים וברכישת השכלה. כל זאת גורם לשיעור גבוה של קשיי למידה ו[[בעיות קשב וריכוז]], הפרעות בתפיסה ובחשיבה מופשטת, הפרעות בדיבור, הפרעה בתיאום (Coordination) בכתיבה. היעדרויות מבית הספר בגלל המחלה עלולות להוסיף לפער בלימודים ולפגיעה ברכישת השכלה. עם זאת, בכ-60% מחולי דיסאוטונומיה משפחתית רמת האינטליגנציה שמורה ובחלקם אף גבוהה מהממוצע. המבחנים הבודקים מנת משכל (IQ, Intelligence Quotient) אינם משקפים את האינטליגנציה האמתית של חולי דיסאוטונומיה משפחתית מאחר והם סובלים מבעיות תנועתיות ותיאום המשפיעות על הציון.
-פגיעה במערכת הבלתי רצונית מלווה בשינויים בחום הגוף (תת חום/חום גבוה) והזעה מרובה. כמו כן חולים אלו סובלים מהתקפים המכונים "התקפים דיסאוטונומיים", המהות והפתוגנזה של ההתקפים עדיין לא לגמרי מובנים אך ידוע שבזמן התקף יש רמות גבוהות של דופאמין.
+עקב מחלתם הקשה חולי דיסאוטונומיה משפחתית סובלים מבעיות נפשיות וחברתיות נלוות. החולים לעתים ילדותיים ולא בשלים מבחינה רגשית ביחס לגילם. עם זאת, רבים מהם מאופיינים באופי חם, רגישות, כוח רצון ואהבה לחיים. תקופת ההתבגרות קשה במיוחד עבור חולים אלו ומביאה איתה בעיות הקשורות למודעות שמחלתם היא קשה וכרונית, לשונות ולדימוי העצמי. רוב הילדים חברותיים, אך יש ביניהם הסובלים מ[[דיכאון]] והסתגרות.
-התקפים אלו פורצים בתגובה למצבי דחק גופניים (למשל דלקת וירלית או חיידקית, [[החזר קיבתי-וושטי]], טרם הוסת באישה, עצירות וכאב)
-ורגשיים  (התרגשות, כעס ועייפות) ומתבטאים בתסמינים הבאים:
-* בחילות והקאות הנמשכות דקות, שעות או ימים ושבועות.
-*עליית [[לחץ-דם]]
-*[[דופק מהיר]]
-* כתמי סומק על פני העור (blotching)
-* ריור רב
-* עצבנות
-* תוקפנות והזעה מרובה.
-*לעתים יופיעו גם תנועות מחזוריות של שפשוף הידיים על פני הגוף.
-*ההתקפים פורצים בד"כ  כתגובה למצבי הדחק הבאים:
-===='''מערכת העצבים התחושתית'''====
+'''מערכת העיכול''' בחולי דיסאוטונומיה משפחתית מאופיינת בעצבוב לקוי המתבטא בחוסר תיאום של פעילות השרירים אשר גורם לתנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים (Sphincter) לקויה. ליקויים אלו אחראים לתסמינים הקליניים האופייניים למערכת העיכול הכוללים קשיים במציצה ו[[הפרעות בליעה|הפרעות בבליעה]], [[אספירציות]] (Aspiration) וריור רב המתבטאים מיד לאחר הלידה. בנוסף, ישנה נטייה ל[[החזר קיבתי-וושטי]] (Gastroesophageal reflux). היות וההחזר בחלקו נפלט כהקאה ובחלקו נשאף לריאות, הוא גורם ל[[דלקות ריאות]] חמורות וקשיי ההאכלה אשר מובילים לכשל בגדילה של הילד. יתכנו גם הפרעות ביציאות כגון [[שלשול]] עקב תנועתיות יתר או [[עצירות]] עקב תנועתיות ירודה.
+בתמונה פתולוגית של מערכת העיכול נמצא כי צפיפות תאי העצב בתוספתן בחולים אלו קטנה פי 3.2 מצפיפות תאי עצב בתוספתן של אוכלוסיה בריאה{{הערה|שם=הערה15|}}.
-ליקויים במערכת העצבים התחושתית כוללים את התסמינים והסימנים הבאים:
+'''מערכת הנשימה''' בחולי דיסאוטונומיה משפחתית לוקה במספר תהליכים פתולוגים. הליקויים האופייניים למערכת זו הם נטייה לדלקות ריאות חוזרות עקב אספירציות אשר ברוב המקרים גורמות להתפתחות שינויים כרוניים בריאות. [[מחלת ריאה רסטריקטיבית]] (Restrictive lung diseases) תיתכן עקב [[עקמת]] גבית חמורה המתרחשת בחלק מן החולים. המחלה מאופיינת בפגיה ב[[תפקודי ריאה|תפקודי הנשימה]] וירידת הנפח הריאתי. בנוסף יתכנו ירידה בתגובה של מערכת הנשימה לשינויים בגזים (דו-תחמוצת הפחמן וחמצן){{הערה|שם=הערה20|}} עקב פגיעה בתפקודם של קולטני-חישה {{כ}}(Chemoreceptor){{כ}}{{הערה|שם=הערה21|}}, הפסקות נשימה בבכי קשות מהרגיל והפסקות נשימה בשינה{{הערה|שם=הערה14}}, [[התעלפות]] ואף דום נשימה עקב היפוקסיה המלווה בירידת לחץ הדם{{הערה|שם=הערה14}}.
-*  שינויים בתחושת כאב ובתחושת חום וקור
-* ירידה בחוש הטעם
-*  חולשת רפלקסים גדיים
-* ירידה בהחזר הקרנית
-* פיטמיות טעם בקדמת הלשון הן מועטות, קטנות או חסרות.
-כמו כן בדיקות של מוליכות עצבית תחושתית מראות על ירידה במשרעת החשמלית עם מהירויות הולכה חשמלית תקינות{{הערה|שם=הערה14}}.
-====מערכת העצבים התנועתית (Motor system)====
+'''מערכת השלד''' לוקה אף היא בליקויים אופיינים לחולי דיסאוטונומיה משפחתית. עקמת בעמוד השדרה מתפתחת ברוב החולים ועלולה להיות חמורה ולפגוע בתפקודי הריאות. בחלק מהחולים יתפתח [[דלדול עצם]] (Osteoporosis) ונטייה מוגברת ל[[שברים בגלל דלדול עצם|שברים]]{{הערה|שם=הערה22|}} (אם כי תחושת הכאב בזמן השבר פחותה או כמעט חסרה). [[Osteonecrosis|נמק בעצמות]] (Osteonecrosis){{הערה|שם=הערה14}} עלול להתפתח עקב אספקת דם נמוכה.
-ליקויים במערכת העצבים התנועתית כוללים את התסמינים הבאים:
+ב'''מערכת הקרדיווסקולרית''' עלולה להיות חוסר יציבות בערכי לחץ הדם עם נטייה לצניחת לחץ דם במעבר משכיבה לעמידה ([[Orthostatic hypotension]]) ללא פיצוי בהעלאת דופק. שינויים קיצוניים בלחץ הדם יכולים להתרחש תוך שניות ועלולים לגרום לסחרחורת ולהתעלפויות, עם זאת ישנה הסתגלות יחסית של המוח לשינויים בלחץ הדם{{הערה|שם=הערה239|}}.
-* היפוטוניה בעיקר בילדות
+בנוסף ישנה נטייה לפתח לחץ דם גבוה בזמן שכיבה. בזמן התקף דיסאוטונומי יש נטייה ל[[דופק מהיר]] וללחץ-דם גבוה.
-* ירידה בכוח גס.
+חולי דיסאוטונומיה משפחתית סובלים משכיחות גבוהה יותר של [[הפרעות קצב]] כגון: [[תסמונת QT מוארך]], הפרעות קצב איטיות (Bradycardia) ואסיסטולות (Asystole){{הערה|שם=הערה14}}{{הערה|שם=הערה24|}}. בחלק מהחולים ישנו עיבוי של חדרי הלב וירידה בעצבוב הסימפתטי של הלב{{הערה|שם=הערה25|}}.
-עם זאת בדיקת הולכה עצבית, ((Electromyography (EMG) ובדיקות הולכה מוטורית הן לרוב תקינות.
-====מערכת העצבים המרכזית====
+'''בעיניים''' חולי דיסאוטונומיה משפחתית עלולים לסבול מ[[עין יבשה - Dry eye disease|העדר דמעות]] החל מגיל 3 חודשים, תחושה ירודה בקרנית, העדר החזר מצמוץ, [[דלקות בעיניים]], [[כיבים בעיניים]], צלקות בקרנית וירידה בכושר הראייה עד [[עיוורון]]. ירידה בחדות הראייה מתרחשת עקב התנוונות הדרגתית של עצב הראייה (Optic atrophy) וקשורה בעיקר לירידה בסיבים הפפילומקולריים ׁ(Papillomacular bundle). הפגם בעצב הראיה{{הערה|שם=הערה26|}} תואר בבדיקה שנערכה בחולי דיסאוטונומיה משפחתית. בבדיקת עיניים של 16 חולים נמצא שב-32 עיניים יש חיוורון טמפורלי (Temporale) של עצב הראייה וב-7 עיניים חיוורון טמפורלי מפושט. ב-24 עיניים נמצאה הפרעה בתנועתיות העיניים וב-27 עיניים נמצא [[קוצר ראייה]].
-ליקויים במערכת העצבים המרכזית כוללים את התסמינים הבאים:
+ה'''כליות''', כמו יתר המערכות בגוף מאופיינות בעצבוב לקוי, כראייה לכך בתמונה הפתולוגית של הכליות נמצא מחסור בסיבי עצב המעצבבים את כלי הדם של הכליות.
-* עיכוב בהשגת אבני דרך התפתחותיות
+עקב הפגיעה בעצבוב, השינויים בלחץ הדם וכתוצאה מ[[התייבשות]] עלולים להיווצר הצטלקויות בפקעיות הכליה ([[Glomerulosclerosis]]){{הערה|שם=הערה14}} לאורך זמן. בשלבים מתקדמים של המחלה עלולה להיווצר [[אי ספיקת כליות]] סופנית.
-* שיעור גבוה של פרכוסים (70%), ברובם על רקע [[היפוקסיה]] או[[היפונתרמיה]]
-* הליכה אטקסית (ברוב החולים)
-* ריצוד עיניים (Nystagmus)
-===מערכת העיכול===
+ה'''עור''' גם כן סובל מעצבוב לקוי שבעקבותיו ובעקבות הירידה ברמת המוליכים העצביים בדם מופיעים הסימנים האופייניים למחלה{{הערה|שם=הערה17|}}{{הערה|שם=הערה18|}}: הזעת יתר, הופעת כתמי סומק על פני העור (Blotching) בזמן התרגשות ואוכל, ירידה ברגישות לחום, כאב באזורי עור שונים, קצות הגפיים קרות או כחולות ולעתים בצקתיות עקב לחצי דם נמוכים ותגובה לקויה ל[[היסטמין]] (Histamine).
-מערכת העיכול בחולי ד"מ  מאופיינת בחוסר מתאם (Coordination) של פעילות השרירים אשר גורם לתנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים לקויה. תכונות פתולוגיות אילו הן האחראיות לתסמינים הקליניים האופיינים למערכת העיכול. ההסתמנות הקלינית כוללת את הסימנים הבאים:
+נמצא כי [[לידה במצג עכוז]] מופיעה ב-25% מחולי דיסאוטונומיה משפחתית. כמו כן, בילדים החולים במחלה מופיע [[FTT|חוסר שגשוג]] (FTT, Failure To Thrive) ופיגור בעליית גובה ומשקל.
-*  קשיים במציצה ובבליעה (בשלב הינקות) וכן נטייה לשאיפת נוזלים לריאות (Aspiration) וריור רב.
-* נטייה להחזר קיבתי-וושטי (Gastro Esophageal Reflux GER). ההחזר בחלקו נפלט כהקאה וחלקו נשאף לריאות וגורם לדלקות ריאות חמורות. מחלת הריאה וקשיי ההאכלה מובילים לכשל בגדילה.
-* הפרעה ביציאות: החולים סובלים גם מתנועתיות יתר המתבטאת בשלשול או מתנועתיות ירודה עם עצירות.
-===מערכת הנשימה===
+===התקפים דיסאוטונומיים (Dysautonomia crisisׂ)===
-חולי ד"מ סובלים בד"כ מ[[דלקת ריאות|דלקות ריאות]] חוזרות כתוצאה משאיפת נוזלים לריאות. ברוב המקרים מתפתחים שינויים כרוניים בריאות. ניתוחי פונדופליקציה וגסטרוסטומיה הפחיתו באופן משמעותי את התחלואה והתמותה מסיבה ריאתית. ישנה נטייה לעקמת גבית העלולה להחמיר את תפקודי הנשימה עקב ירידת נפח ריאתי (מחלת ריאה רסטריקטיבית). כמו כן יש פגיעה בתפקוד הכימורצרפטורים הגורמת לירידה בתגובתיות של מנגנון הנשימה, לעליה בדו תחמוצת הפחמן ושינוי בתגובה לירידה בחמצן{{הערה|שם=הערה20|}} , {{הערה|שם=הערה21|}}. לחולי ד"מ יש הפסקות נשימה בבכי שהן קשות מהרגיל וכן הפסקות נשימה בשינה{{הערה|שם=הערה14}} יש לציין צמידות של היפוקסיה וירידה בלחץ הדם העלולים להביא להתעלפות או אפילו לדום נשימה{{הערה|שם=הערה14}}.
+החולים סובלים מהתקפים המכונים "התקפים דיסאוטונומיים" (Dysautonomia crisisׂ) הפורצים בתגובה למצבי דחק גופניים (למשל דלקת וירלית או חיידקית, החזר קיבתי-וושטי, זמן טרום הוסת באישה, עצירות וכאב) ורגשיים (התרגשות, כעס ועייפות). התקפים אלו מתבטאים ב[[בחילות והקאות]] הנמשכות דקות עד שעות או ימים עד שבועות, עליית לחץ דם, דופק מהיר, הופעת כתמי סומק על פני העור, ריור רב, עצבנות, תוקפנות והזעה מרובה. בנוסף, לעתים מופיעות תנועות מחזוריות של שפשוף הידיים על פני הגוף. התהליכים המתרחשים בגוף בזמן התקף עדיין לא לגמרי מובנים, אך ידוע שההתקף מלווה ברמות גבוהות של [[דופאמין]] (Dopamine).
-===מערכת השלד===
-רוב החולים מפתחים עקמת בעמוד השדרה. עקמת חמורה עלולה לגרום למחלה רסטריקטיבית של בית החזה ולהפריע לתפקוד הריאתי בנוסף לפגיעה בגלל האספירציות. החולים מטופלים בפיזיותראפיה, חלקם בלבישת מחוך, ואם יש צורך נעשה ניתוח של איחוי חוליות. כמו כן יש אוסטיאופורוזיס ונטייה מוגברת לשברים{{הערה|שם=הערה22|}}. יש לציין שתחושת הכאב בזמן השבר פחותה או כמעט חסרה. חלק מהחולים מפתחים נמק אווסקולרי בעצמות עקב אספקת דם ירודה{{הערה|שם=הערה14}}.
-===המערכת הקרדיווסקולרית===
-ממצא בולט הוא חוסר היציבות בערכי לחץ הדם, עם נטייה לצניחת לחץ דם במעבר משכיבה לעמידה (orthostatic hypotension), וזאת ללא פיצוי טכיקרדי. שינויים קיצוניים בלחץ הדם יכולים להתרחש תוך שניות. חולי ד"מ סובלים לעיתים מסחרחורת ומהתעלפויות, אך יש הסתגלות יחסית של המוח לשינויים בלחץ הדם{{הערה|שם=הערה239|}}. בזמן שכיבה יש נטייה לפתח לחץ דם גבוה. בזמן התקף דיסאוטונומי יש נטייה לדופק מהיר וללחץ דם גבוה. חולי ד"מ סובלים בשכיחות גבוהה יותר מ[[תסמונת QT מוארך]] והפרעות קצב, בעיקר הפרעות קצב אטיות (Bradycardia) ואסיסטולות {{הערה|שם=הערה14}} {{הערה|שם=הערה24|}}. כמו כן נראה לעתים עיבוי חדרי הלב. ישנה עדות לירידה בעצבוב סימפתטי של הלב {{הערה|שם=הערה25|}}.
-===עיניים===
-העדר דמעות מעל גיל 3 חודשים הוא פתולוגי ואופייני לחולי ד"מ. כתוצאה מהעדר דמעות וכן בשל התחושה הירודה בקרנית והעדר רפלקס המצמוץ, עלולים להיווצר דלקות, כיבים, צלקות בקרנית, ירידה בכושר הראייה עד עיוורון. כמו כן, עם השנים יש התנוונות הדרגתית של עצב הראייה (Optic atrophy) התורמת אף היא לירידה בחדות הראיה. לאחרונה תואר ביתר פירוט הפגם בעצב הראיה{{הערה|שם=הערה26|}} כאשר יש ירידה בעיקר בסיבים הפפילומקולריים. בבדיקה של 32 עיניים (ב-16 חולים), נמצא חיוורון רקתי (Temporale) וב-7 עיניים חיוורון רקתי מפושט. ב-24 עיניים נמצא ממצא של הפרעה בתנועתיות העיניים. ב-27/32 עיניים נמצא קוצר ראייה.
-===כליות===
-עם הזמן עלולה להיווצר פגיעה בפקעיות הכליה (גלומרולוסקלרוזיס){{הערה|שם=הערה14}} יתכן כתוצאה מהתייבשות, שינויים בלחץ הדם וירידה בעצבוב.
-===עור===
-יש הזעת יתר, כתמי אודם על העור (Blotching) בזמן התרגשות ואוכל וירידה ברגישות לחום וכאב באזורי עור שונים. התגובה להיסטמין אף נפגעת בשל העצבוב הפתולוגי. עקב לחצי דם נמוכים קצות גפיים קרות או אפילו כחולות ולעתים בצקת.
-===בעיות הנלוות למחלה===
-====לידה והתפתחות====
-לידה במצג עכוז מופיעה ב-25%. יש חוסר שגשוג עם פיגור בעליית גובה ומשקל.
-====אינטיליגנציה והשכלה====
-החולים במחלה סובלים מתסמינים שונים של פגיעה קוגניטיבית כגון:
-* שיעור גבוה של קשיי למידה ובעיות ריכוז
-* בעיות של תפיסה וחשיבה מופשטת
-* בעיות דיבור
-* הפרעה במתאם (Coordination) בכתיבה.
-* פגיעה בהשכלה: היעדרויות מבית הספר בגלל המחלה תורמות גם הן לפער בלימודים.
-* פגיעה באינטיליגנציה ובהשכלה: למרות תסמינים אילו ברוב החולים (כ-60%) רמת האינטליגנציה שמורה ובחלקם אף גבוהה מהממוצע.
-מבחני IQ רגילים אינם משקפים את האינטליגנציה האמתית של חולי ד"מ מאחר והם סובלים מבעיות מוטוריות ומתאם לקוי המשפיעים על הציון.
-====בעיות רגשיות וחברתיות====
-עקב מחלתם הקשה, חולי ד"מ סובלים מבעיות נפשיות וחברתיות נלוות. למרות זאת, יש לציין אופי חם, רגישות, כוח רצון ואהבה לחיים. תקופת ההתבגרות קשה במיוחד. החולים לעתים ילדותיים ומבחינה רגשית לא תמיד בשלים לגילם. בשלב מאוחר יותר נוצרות בעיות הקשורות למודעות שמחלתם היא קשה וכרונית, לשונות ולדימוי העצמי. רוב הילדים חברותיים, אך יש ביניהם הסובלים מדיכאון והסתגרות.
-====רגישות לתרופות====
-ישנה רגישות יתר לתרופות הפועלות על מערכת העצבים האוטונומית. הזלפת  פילוקרפין בריכוז נמוך מאד (0.0625%) תביא להתכווצות האישון של חולה ד"מ אך לא תשפיע על בן אדם בריא. רגישות זו חשובה בטיפול התרופתי בחולים וכן משפיעה במיוחד על תנודות בלחצי הדם המביאות לבעיות קשות בזמן הרדמה שלהם לצורך ניתוח.
 ==אבחנה==
-#סימנים ותסמינים רפואיים מתאימים.
+כאשר עולה חשד לדיסאוטונומיה משפחתית עקב הסתמנות קלינית אופיינית יש אפשרות לבצע מספר בדיקות לאישוש האבחנה:
-#מבחן היסטמין: הזלפת היסטמין מהול 1:10,000, ו-1:1,000 על שריטה בעור או בהזרקה תת-עורית. באדם בריא התגובה היא של הרמת עור קלה (wheal) וסביבה מתפתח איזור אדום בקוטר 3-2 ס"מ (תלוי במיהול) שהוא flared. בחולי ד"מ יש wheal, אך אין flare, בגלל היעדר סיבי עצב היקפיים מסוג C.
-#מבחן פילוקרפין (0.0625%) או מטהכולין (2.5%) - כפי שצוין לעיל, לחולי ד"מ יש רגישות יתר לחומרים הפועלים על המערכת האוטונומית. מבחן זה מבוסס על עובדה זו. הפילוקרפין הוא חומר המגרה את המערכת הפארא-סימפתטית. החומר בריכוז נמוך ביותר מוזלף לעין וגורם להתכווצות האישון.
-#מבחן גנטי הוא זמין היום ברוב בתי החולים בארץ. הוא עוזר במיוחד במקרים שאינם חד משמעיים.
-==פתופיזיולוגיה==
+*'''מבחן היסטמין'''- מבחן זה כולל הזלפת היסטמין מהול (1:10,000 ו-1:1,000) על שריטה בעור או הזרקה תת-עורית של היסטמין. באדם בריא התגובה היא הרמת עור קלה (Wheal) אשר סביבה מתפתח אזור אדום בקוטר 2-3 סנטימטר (Flared). בחולי דיסאוטונומיה משפחתית יש הרמת עור אך אין אודם סביבה עקב היעדר סיבי עצב היקפיים מסוג C. העדר האודם הוא אבחנתי לדיסאוטונומיה משפחתית.
-ד"מ משפיעה על התפתחות המערכת הבלתי רצונית (סימפתטית ופרהסימפתטית) והתחושתית. ניוון העצבים הולך ומתקדם במשך החיים{{הערה|שם=הערה313|}}.
+*'''מבחן [[Pilocarpine]] או [[t:Provocholine|Provocholine]] {{כ}}(Methacholine)''' - מבחן זה כולל הזלפת חומרים המשפיעים על מערכת העצבים האוטונומית כגון Pilocarpine{{כ}} (0.0625%) או Provocholine{{כ}} (2.5%) בריכוז נמוך. המבחן מבוסס על העובדה כי לחולי דיסאוטונומיה משפחתית יש רגישות יתר לחומרים אלו. חומרים אלו מגרים את המערכת הפארה-סימפטתית ולכן הזלפתם בריכוז נמוך מאד מביאה לגירוי בחולי דיסאוטונומיה משפחתית אך לא באנשים בריאים. כך למשל הזלפת Pilocarpine תביא להתכווצות האישון של חולה דיסאוטונומיה משפחתית אך לא תשפיע על בן אדם בריא, ולכן זוהי בדיקה אבחנתית למחלה.
+*'''בדיקה גנטית''' - בדיקה גנטית זמינה ברוב בתי החולים בארץ והיא עוזרת במיוחד במקרים שאינם חד משמעיים. במרכזים רפואיים רבים בארץ ובעולם נעשות [[בדיקות טרום לידתיות]] ו[[בדיקות סקר גנטיות - נייר עמדה|בדיקות סקר]] לאיתור חולים ונשאי הגן. הבדיקה מבוצעת בחומר גנטי המצוי בתאי דם, בתאי מי שפיר או בתאי השליה של העובר. הבדיקות למחלת דיסאוטונומיה משפחתית עבור יהודים אשכנזים כלולות בסל הבריאות בישראל מאז שנת 2008.
-בבדיקה פתולוגית של מערכת העצבים ההיקפית נצפו חסרים במספר תאי עצב ובסיבי העצב התחושתיים{{הערה|שם=הערה14|}}. יש לציין ניוון בעצבי הראיה, בגנגליונים סימפתטיים ובחוט השדרה (intermediolateral column). יש פגיעה בעיקר בסיבים המובילים גירויי כאב וטמפרטורה. כמו כן נמצא שצפיפות תאי העצב בתוספתן של מערכת העיכול בחולי ד"מ קטנה פי 3.2 מהצפיפות בתוספתנים של אוכלוסיה בריאה{{הערה|שם=הערה15|}}.
+==טיפול==
-אין מידע רב לגבי ההיסטופתולוגיה של המוח אך כמתואר לעיל ברקמות המוח נמצא שרמת ה-mRNA התקין נמוכה ביותר. בדיקות רדיולוגיות של המוח{{הערה|שם=הערה16|}} הוסיפו להבנה של תהליכים במוח, בהדגימם ירידה כללית של החומר הלבן בעיקר באונה הפרונטאלית שיכולה להפריע לתפקודים קוגניטיביים ונוירופסיכולוגיים וכן למעגלים אוטונומיים. בנוסף נראו שינויים מבניים קטנים באזור האופטי ובגבעולים הצרבלריים (Cerebellar peduncles) היכולים להסביר הפרעות בראיה והליכה.
+אין עדיין טיפול יעיל לדיסאוטונומיה משפחתית והטיפול הוא בעיקרו טיפול תומך הנועד להפחית את תסמיני המחלה.
-בכליות, עם הזמן מתפתח גלומרולוסקלרוסיס. כמו כן נמצא חסר בסיבי עצב המגיעים לכלי הדם. בריאות נראים בדרך כלל שינויים דלקתיים חדים וכרוניים בשל שאיפות חוזרות לריאות. בעור יש שינויים בעצבוב ובמוליכים העצביים הגורמים לתסמינים שונים (ראה להלן){{הערה|שם=הערה17|}} וכן יש ירידה כללית ברמת המוליכים העצביים בדם{{הערה|שם=הערה18|}}.
+'''הטיפול בהחזר הקיבתי-וושטי''' ובהשלכותיו כולל:
+* ניתוח מסוג [[פונדופליקציה על-שם Nissen]] למניעת ההחזר (מתבצע במרבית החולים)
+* ניתוח מסוג גסטרוסטומיה (Gastrostomy) המאפשר הזנה דרך קיר הבטן ({{כ}}[[Percutaneous Endoscopic Gastrostomy]]  {{כ}}, PEG)
+* תזונה עשירה בקלוריות ומתן נוזלים בכמות רבה לשמירה על לחץ דם תקין
+הניתוחים לריפוי החזר קיבתי-וושטי הפחיתו באופן משמעותי את התחלואה והתמותה מסיבה ריאתית.
-==טיפול==
+'''הטיפול בעיניים''' כולל מתן טיפות עיניים מלאכותיות באופן יומיומי למשך כל החיים. בנוסף ניתן לבצע פעולה לסגירת צינורות הדמעות.
-מאחר ותפקוד הגן עדיין לא ידוע, הטיפול הוא בעיקרו סימפטומאטי. כיום יש שלוש מעבדות בעולם העוסקות בפיתוח מודל עכבר הסובל מד"מ לבדיקת השפעת תרופות והבנת מנגנוני המחלה{{הערה|שם=הערה27|}}. החוקרים ממשיכים בניסיונות לטיפולים חדשים הפועלים ישירות על פעילות הגן או על התפקוד הקליני. הניסיונות נעשים הן ע"י העלאת יכולת יצירת RNA אשר יוצר גם חלבון תקין וגם לא תקין או ע"י תיקון מנגנון החיתוך (splicing). עד כה היו הצלחות מסוימות בתאי רקמה של חולי ד"מ במעבדה אך עדיין לא מספקות דיין בניסיונות קליניים. עקב הבנה טובה יותר של המחלה וטיפולים מתאימים, יש עלייה משמעותית בתוחלת החיים של החולים וירידה בתמותה. אפשרות ביצוע בדיקה גנטית בטרם השרשה (PGD) או טרום לידתית הביאה לירידה במספר החולים החדשים אך עדיין נולדים ילדים עם תסמונת זו{{הערה|שם=הערה28|}} בעיקר לזוגות שנישאו לפני שנת גילוי הגן לד"מ ולא מודעים לקיום בדיקות גנטיות חדשות שיש לעשותן.
+היות ובמהלך השנים תפקודי הכליות עלולים להידרדר עד לאי ספיקת כליות, בשלבים מתקדמים של המחלה נדרשים טיפולי [[דיאליזה]] ו[[השתלת כליה]].
-טיפולים למצבים שונים במחלה:
+הטיפול בעקמת גבית כולל [[פיזיותרפיה]], לבישת מחוך ובמקרים מסוימים ניתוח של איחוי חוליות.
-* טיפול בהתקפים דיסאוטונומים: הטיפולים השונים בהתקף החריף הם בעיקרם סימפטומאטיים (בנזודיאזפינים, וכן קלונידין) . למניעת התקפים חוזרים נותנים בנזודיאזפינים ארוכי טווח, סולפיריד, קרבידופא, Pregabalin ועוד{{הערה|שם=הערה19|}}.
-* טיפול בהחזר קיבתי-וושטי: כטיפול ב-GER, בחסר התזונתי ובסכנת שאיפת המזון לריאות ובהתחשב בעובדה שלחולי ד"מ יש עלייה בצריכה המטבולית ואיבוד נוזלים מוגבר בזיעה, יש צורך בכמות קלוריות גבוהה וכן בנוזלים בכמות רבה לשמירת לחץ הדם. למרבית החולים נעשה ניתוח של פונדופליקציה למניעת GER וכמו כן מותקנת גסטרוסטומיה בדופן קיר הבטן דרכה הם מוזנים ומקבלים את הנוזלים והקלוריות הנדרשים.
+===טיפול בהתקפים דיסאוטונומים===
-* טיפול בעיניים: הטיפול הוא מתן טיפות עיניים מלאכותיות יומיומי למשך כל החיים, סגירת צינורות הדמעות ועוד.
-* טיפול בכליות: הירידה בתפקודי כליות עלולה להגיע עד טיפולי דיאליזה וצורך בהשתלת כליה.
-===מחקר וטיפול עתידי===
+הטיפול בהתקפים דיסאוטונומים כולל טיפול בהתקף החריף וטיפול מניעתי לחזרת ההתקפים. התרופות אשר נמצאות בשימוש לטיפול בהתקף החריף הן [[Benzodiazepine]] ו-[[t:Clonidine|Clonidine]]. כטיפול מונע ניתן להשתמש ב-Benzodiazepine ארוכי טווח, [[Modal]]{{כ}} (Sulpiride), {{כ}}[[Carbidopa]], {{כ}}[[Lyrica]]{{כ}} (Pregabalin) ותרופות נוספות{{הערה|שם=הערה19|}}.
-====מרכיבים המשפיעים על רמות החלבון בדם====
+===טיפוליים מחקריים===
-בשנים האחרונות נעשים ניסיונות לתיקון מנגנון החיתוך של ה-RNA ולהעלאת רמת החלבון התקין.
+מעבדות שונות ברחבי העולם עוסקות בהבנת מנגנוני המחלה ובבדיקת תרופות ניסיוניות באמצעות ניסויים בעכברים. החוקרים ממשיכים בניסיונות למציאת טיפולים חדשים הפועלים ישירות על פעילות הגן או על התפקוד הקליני. נעשה ניסיון להעלאת רמת רנ"א אשר יוצר הן את החלבון תקין והן את החלבון המקוצר וניסיון להשרות תיקון במנגנון השחבור של הרנ"א.
-מספר מחקרים פורסמו על כך שתוספי מזון מסוימים יכולים להעלות את רמת החלבון התקין בתאים של חולי ד"מ במעבדה.
-נמצא כי החומר קינטין (Kinetin) ואפיגלוקטצין (Epigallocatechin gallate EGCG) הנמצא בתה ירוק{{הערה|שם=הערה8|}} {{הערה|שם=הערה9|}} מעלים את כמות החלבון הבריא בתאים ואילו גניסטאין (Genistein) {{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}, טוקוטרינול (Tocotrienol) {{כ}}{{הערה|שם=הערה8}} ופוספטידילסרין (Phosphatidylserine){{כ}}{{הערה|שם=הערה10|}} מעלים את פעולת כל הגן לד"מ כך ששני החלבונים הן המוטנט והן הבריא עולים.
-====מחקרים לטיפול עתידי====
+מספר מחקרים מתבצעים בתאי עצב אשר עוסקים בהעלאת רמת הרנ"א התקין או השראת תיקון במנגנון השחבור שלו. עד כה היו הצלחות מסוימות בתאי רקמה של חולי דיסאוטונומיה משפחתית במעבדה אך הן עדיין לא מספקות לניסיונות קליניים.
-כיום, ישנו ניסיון לפיתוח תאי עצב מתאי גזע ולהשפיע על תאי העצב באמצעות החומרים שתוארו {{הערה|שם=הערה11|}},{{הערה|שם=הערה12|}}.
+מספר מחקרים מצאו כי תוספי מזון מסוימים עשויים להעלות את רמת החלבון התקין בתאים של חולי דיסאוטונומיה משפחתית במעבדה:
-עתה אף מתבצעים ניסויים קליניים בהם נותנים חומרים אלה לחולי ד"מ, אך לפי שעה הם לא הביאו לשינוי מהותי בביטויי המחלה.
+* [[EGCG]]{{כ}} (Epigallocatechin Gallate) הנמצא בתה ירוק{{הערה|שם=הערה8|}} והחומר Kinetin{{הערה|שם=הערה9|}} מעלים את כמות החלבון התקין בתאים
+* Genistein{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}}, Tocotrienol{{כ}}{{הערה|שם=הערה8}} ו-Phosphatidylserine{{כ}}{{הערה|שם=הערה10|}} מעלים הן את כמות החלבון המקוצר והן את החלבון התקין <br />
+החוקרים מנסים לפתח תאי עצב מתאי גזע ולהשפיע עליהם באמצעות החומרים שתוארו{{הערה|שם=הערה11|}}. מתבצעים אף ניסויים קליניים בהם נותנים חומרים אלה לחולי דיסאוטונומיה משפחתית, אך הם עדיין לא הביאו לשינוי מהותי בביטויי המחלה{{הערה|שם=הערה12|}}.
 ==פרוגנוזה==
- המחלה מורכבת מאד וקשה ועם זאת, הבנת המחלה וטיפולים מתקדמים שיפרו מאד את המצב הקליני ואנו עדים לעלייה בתוחלת החיים במחלה זו
+המחלה מורכבת וקשה מאד, עם זאת עקב הבנה טובה יותר של המחלה וטיפולים מתאימים יש עלייה משמעותית בתוחלת החיים של החולים וירידה בתמותה.
+אפשרות ביצוע [[אבחון טרום לידתי ובדיקות סקר גנטיות - Prenatal diagnosis and genetic screening#אבחון גנטי טרום השרשתי בהפריה חוץ גופית|בדיקה גנטית טרם השרשה]] (PGD, Pre-implantation Genetic Diagnosis) ובדיקות טרום לידתיות הביאה לירידה במספר החולים החדשים. עם זאת עדיין נולדים ילדים עם תסמונת זו{{הערה|שם=הערה28|}} בעיקר לזוגות שנישאו לפני גילוי הגן לדיסאוטונומיה משפחתית ואינם מודעים לבדיקות הגנטיות החדשות שיש לעשות.
 ==דגלים אדומים==
 ==ביבליוגרפיה==
 רשימת המקורות השמורה במערכת
 <blockquote>
 <div style="text-align: left; direction: ltr">
-{{הערות שוליים}}
 </div>