זיהום בנגיף הציטומגלו בהיריון - Cytomegalovirus infection during pregnancy

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

זיהום בנגיף הציטומגלו בהיריון
Cytomegalovirus infection during pregnancy
יוצר הערך	דר' מאור ממן

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – טיפול בנגיף ציטומגלו

נגיף הציטומגלו הוא הזיהום המסב-לידתי (Perinatal) השכיח ביותר בעולם המפותח. זהו נגיף דנ"א (DNA, ‏Deoxyribonucleic Acid) דו-גדילי בעל מעטפת, העובר שכפול בגרעין של התאים שנדבקו. שייך לקבוצת נגיפי הרפס-β, ויכול לגרום למחלה חבויה (Latent) או מתמידה (Persistent). זיהום חוזר מתרחש לאחר זיהום-על (Superinfection) עם זן חדש של נגיף, או לאחר שפעול מחדש של נגיף ציטומגלו חבוי, מתאים שנדבקו בעבר. ההדבקה נגרמת ממגע עם רוק או שתן נגוע, אך הנגיף יכול לעבור גם בדם או ביחסי מין. תקופת הדגירה שלו הנה 40 יום.

אפידמיולוגיה

בארצות הברית, שיעור זיהום ראשוני בנגיף ציטומגלו בהיריון הנו 0.7-4%. שיעור זיהום חוזר יכול להגיע עד ל-13.5% (לפי gabbe).

0.2-2.2% מהילודים הנולדים בארצות הברית נדבקים בנגיף הציטומגלו במהלך ההיריון, משנית לזיהום אימהי. נגיף ציטומגלו מולד (Congenital) הוא הסיבה המובילה בארצות הברית לחירשות.

6-60% נוספים מהילודים נדבקים במהלך 6 החודשים הראשונים לחייהם, כתוצאה מהדבקה תוך רחמית או בזמן הנקה. זיהום סביב הלידה (Peripartum) אינו מותיר פגיעות לטווח ארוך (Sequelae) ברוב המכריע של המקרים.

זיהום ראשוני בנגיף הציטומגלו מועבר לעובר ב-40% מהמקרים ויכול לגרום לתחלואה קשה.

לעומת זאת, שיעור ההעברה בזיהום חוזר בנגיף הציטומגלו הנו 0.15-1% בלבד. העברת הנגיף דרך השליה (Transplacental infection) שכיחה יותר במחצית הראשונה של ההיריון. רוב העוברים שנדבקו ייוולדו א-תסמיניים.

במדינות מפותחות, שיעור הנוגדנים החיוביים תלוי במצב החברתי-כלכלי. עד 85% מהנשים מרקע חברתי-כלכלי נמוך הן חיוביות לנוגדנים (Seropositive) כנגד נגיף הציטומגלו עד להריונן הראשון, לעומת 50% מהנשים עם הכנסה גבוהה.

אטיולוגיה

תינוקות וילדים קטנים עם זיהום תת-קליני הם המקור העיקרי להדבקה בנגיף הציטומגלו בנשים הרות. כ-50% מהילדים הנמצאים בגנים/ מעונות-יום נמצאו מפרישים את הנגיף ברוק ובשתן. גם מצעים מהווים מקור אפשרי להדבקה. ילדים מהווים מקור הדבקה לבני משפחה (הורים ואחים) עם שיעור המרת נוגדנים (Seroconversion) של 10% בשנה.

בדיקת נוגדנים חיובית לנגיף הציטומגלו קשורה למצב חברתי-כלכלי נמוך, ילודה גבוה, גיל מבוגר, בדיקת משטח צוואר הרחם (Pap smear) פתולוגית, זיהום עם טריכומונאס (Trichomonas) ומספר בני זוג. שיעור נגיף ציטומגלו גבוה גם בקרב מדוכאי חיסון (Immunocompromised) כולל איידס (AIDS, ‏Acquired Immunodeficiency Syndrome) וחולים לאחר השתלה.

קליניקה

בדומה לנגיפים אחרים ממשפחת ההרפס, נגיף הציטומגלו נותר חבוי ויכול לעבור שפעול מחדש בצורה תקופתית, למרות הימצאות נוגדנים מסוג אימונוגלובולין G‏ (IgG, ‏Immunoglobulin G) שאינם מונעים הדבקה חוזרת או הדבקה עוברית.

הסיכון להמרת נוגדנים במהלך היריון הנו 1-4%. שפעול מחדש לרוב יהיה א-תסמיני, למרות שתהיה הפרשה של הנגיף.

רוב הזיהומים האימהיים יהיו א-תסמיניים. כ-15% יפתחו מחלה דמויית מחלת הנשיקה (Mononucleosis) עם חום, כאבי שרירים, צמרמורת וקשריות לימפה צוואריות מוגדלות (Lymphadenopathy). סיבוכים נדירים: דלקת ריאות, דלקת כבד, ודלקת אספטית של קרום המוח (Aseptic meningitis) כתוצאה מ-תסמונת גיליאן בארה (Guillain Barre syndrome).

בדיקות מעבדה

• ריבוי לימפוציטים (Lymphocytosis);
• עליה בטרנסאמינאזות;
• negative heterophile antibody response [מה שמבדיל את נגיף הציטומגלו מנגיף אפשטיין בר (EBV, ‏Epstein–Barr Virus)].

זיהום מולד

מוגדר כאבחנת דנ"א נגיפי בשבועיים הראשונים לחיים. הסיכון להעברה תוך רחמית של נגיף הציטומגלו גבוה יותר בשליש (Trimester) השלישי. הסיכון הכללי להדבקת העובר הינו 30-40%.

הפגיעות לטווח ארוך החמורות מתרחשות לרוב בהדבקה בשליש הראשון, אז 24% מהילודים יסבלו מאבדן שמיעה תחושתי-עצבי (Sensorineural) ו-32% יסבלו מפגיעות לטווח ארוך אחרות במערכת העצבים המרכזית. בהדבקה לאחר השליש השני השיעורים עומדים על 2.5% לאבדן שמיעה ו-15% פגיעות נוירולוגיות לטווח ארוך.

זיהום מולד בנגיף הציטומגלו יכול להיגרם לאחר זיהום ראשוני או זיהום חוזר של האישה ההרה. אבל, שיעור הפגיעות החמורות לטווח ארוך נמוך יותר בזיהום חוזר.

רוב הילודים שנדבקו בנגיף הציטומגלו יוולדו ללא סימנים קליניים להדבקה.

זיהום מולד תת-קליני בנגיף הציטומגלו קשור באבדן שמיעה ב-15% מהמקרים. לאחר זיהום ראשוני 5-18% מהילודים יסבלו מפגיעות חמורות לטווח ארוך, לרוב כשהזיהום התרחש במחצית הראשונה להיריון.

סימנים קלינים אפשריים:

• צהבת;
• פטכיות;
• טרומבוציטופניה;
• הגדלת כבד וטחול;
• עיכוב בגדילה התוך רחמית (IUGR, ‏Intrauterine Growth Retardation);
• הידרופס עוברי לא אימוני (Non-immune hydrops fetalis).

פגיעות נוירולוגיות מאוחרות לטווח ארוך כוללות:

• עיכוב התפתחותי;
• פרכוסים;
• אבדן שמיעה.

אין עדיין חיסון לנגיף הציטומגלו.

אבחנה

זיהום אימהי בנגיף הציטומגלו מאובחן בבדיקת סרולוגית - נוגדנים מסוג אימונוגלובולין M ‏(IgM, ‏Immunoglobulin M) ועליה של לפחות פי 4 בכיל של IgG. בבדיקת IgM לנגיף הציטומגלו יש גם תוצאה חיובית שגויה וגם תוצאה שלילית שגויה, לכן יש לחזור על בדיקת IgG לנגיף הציטומגלו כאשר יש חשד קליני גבוה להדבקה וה- IgM שלילי.

רמות IgM יורדות תוך 30-60 יום מההדבקה, אך יכולות להישאר גבוהות גם לאורך מספר חודשים.

ניתן לאבחן את נגיף הציטומגלו בתרבית, או ריאקציית שרשרת של פולימרז (PCR, ‏Polymerase Chain Reaction) מהדם, מי שפיר, רוק, שתן או הפרשות צוואריות. אין המלצה לבצע בדיקת סקר שגרתית לנגיף הציטומגלו בהיריון לאור השיעור הגבוה של בדיקות חיוביות לנוגדנים. אבחנת זיהום ראשוני בנגיף הציטומגלו מבוססת על המרת נוגדנים. הבעיה היא שניתן למצוא IgM בזיהום ראשוני בנגיף הציטומגלו, כמו גם בזיהום חוזר ובהפעלה מחדש של הנגיף. בנוסף, נמצא IgM רק ב- 75-90% ממקרי הזיהום החריף.

לכן, כאשר מוצאים IgM ו- IgG לנגיף הציטומגלו יש לבצע בדיקות משלימות: נבדוק את הזיקה (Avidity) של ה- IgG. בנוסף, ניתן לבצע תרביות לנגיף, אם כי יעברו 21 ימים עד קבלת תשובה שלילית סופית.

IgG	IgM	Avidity
חיובי	שלילי	גבוהה	זיהום חבוי
חיובי	חיובי	נמוך	זיהום ראשוני
חיובי	חיובי	גבוהה	זיהום חוזר

אבחנת זיהום עוברי

בדיקת מדד הזהב (Gold standard) לאבחנת זיהום עוברי הנה זיהוי דנ"א של הנגיף בתרבית, או ריאקציית שרשרת של פולימרז של נוזל מי השפיר, אם כי תרבית שלילית או ריאקציית שרשרת של פולימרז שלילי ממי השפיר אינם שוללים לחלוטין זיהום עוברי.

הרגישות של ריאקציית שרשרת של פולימרז באבחנת נגיף הציטומגלו מגיעה ל-100% לאחר שבוע 21. אבל, אפשר שיהיה תוצאה שלילית שגויה גם של ריאקציית שרשרת של פולימרז וגם של התרבית בשבועות מוקדמים יותר להיריון.

זיהום עוברי יכול להתרחש שבועות עד חודשים לאחר הדבקה אימהית, לכן יש לבצע בדיקות חוזרות במרווחים של 7 שבועות.

אבחנת נגיף ציטומגלו עוברי אינה מנבאת את חומרת הזיהום המולד. ל- 80-90% מהילדים עם זיהום מולד בנגיף הציטומגלו אין פגיעות נוירולוגיות לטווח ארוך.

בדיקת על שמע (US, ‏Ultra-Sound) יכול לסייע באבחנת עוברים שנדבקו. סימנים אפשריים:

• הגדלה של חדרי המוח (Ventriculomegaly);
• זעירות ראש (Microcephaly);
• הידרופס עוברי;
• מיימת;
• הסתיידויות תוך-מוחיות (Intracerebral calcifications);
• עיכוב בגדילה התוך רחמית;
• מעי אקוגני (Echogenic bowel);
• מיעוט מי שפיר.

ממצאים נפוצים:

• חסם במערכת ההולכה של לב העובר (Fetal heart block);
• דלקת הצפק מצואה עוברית (Meconium peritonitis).

כאשר מאבחנים הדבקה עוברית, אך בדיקות על-שמע חוזרות תקינות, הסיכון לתסמינים של זיהום מולד בנגיף הציטומגלו לאחר הלידה הוא בערך 10%. לחלופין, ממצאים בבדיקת על-שמע בשילוב תשובה חיובית לנגיף הציטומגלו מדם העובר או ממי השפיר קשורים ב-75% מהמקרים לזיהום מולד תסמיני בנגיף הציטומגלו.

Cymevene‏ (Ganciclovir) - עובר שליה אך אינו יעיל בטיפול בזיהום מולד בנגיף הציטומגלו.

תוספות מהרצאה של דר' פרדו

1% מהילודים מפרישים CMV בשתן = infected. רק 10% מהם יהיו סימפטומטים.

IgG-Avidity: כלי מעבדתי, מודיפיקציה של בדיקת ELISA סטנדרטית הבודקת את חוזק הקשר IgG-אנטיגן. ככל שהוא ותיק יותר הוא נצמד בצורה פחות הפיכה. Avidity גבוה פרושו זיהום ישן.

AI) Avidity Index) בודק את היחס בין מידת הקישור אנטיגן-נוגדן עם וללא נוכחות אוריאה. ככל שהיחס נמוך יותר, AI קטן מ-35 אחוז, משמע הקשר נוגדן-אנטיגן הוא חלש כלומר הזיהום חדש. ולהפך, ככל שהיחס גבוה, AI מעל 45 אחוז, משמע הקשר נוגדן-אנטיגן חזק כלומר הזיהום ישן. ה-Avidity הנמוך נשאר כשלושה-ארבעה חודשים לאחר מחלה חריפה. כאשר בודקים את ה-AI לפני שבוע 18 להיריון, לבדיקה רגישות גבוהה לאתר זיהום חריף. מעבר לשבוע 18 הרגישות יורדת ל-60 אחוז. IgG Avidity אינו מסייע בהערכה של זיהום לא ראשוני, מאחר שמדובר בהדבקה ישנה, בה ה-Avidity גבוה.

נוגדנים מסוג IgM - מופיעים תוך 4-5 שבועות.

נוגדנים מסוג IgG - מופיעים לאחר 6-7 שבועות.

תרבית ל-CMV: נעשית על-ידי הדגרת הנוזל הנבדק עם תאי רקמת חיבור ממקור אנושי ומעקב אחר השינויים בתאים. השיטה רגישה אך דורשת מספר שבועות עד לצמיחת הנגיף, הנצפית במיקרוסקופ אור בצביעת המאטוקסילין-אאוזין.

בדיקת Shell-Vial: מאתרים אנטיגנים מוקדמים של הנגיף בעזרת נוגדנים מונוקלונלים. הרגישות והסגוליות של בדיקה זו דומה לזו של התרבית הרגילה אך נותנת תשובה לאחר כיומיים.

Figuf 1: Schematic of the shell vial virus isolation technique

את בדיקת הריאקציית שרשרת של פולימרז במי השפיר נבצע לאחר שבוע 21 להריון, אז מערכת השתן העוברית בשלה. בנוסף, יש להמתין 6-7 שבועות ממועד ההדבקה האימהית עד לדיקור מי השפיר כדי לוודא שהעובר יספיק להשתין את הנגיף שעבר רפליקציה.

Periconceptual CMV infection: ההדבקה הייתה בשבועות סביב הכניסה להיריון. ההמלצה בספרות -לא להרות חצי שנה לאחר זיהום ב-CMV.

לקראת סוף ההיריון שיעור המעבר לעובר גבוה יותר -עד 77% אבל התחלואה קלה. עבודה של ליפיץ מתה"ש (2002) 18 עוברים עם תשובה חיובית ריאקציית שרשרת של פולימרז ממי השפיר, 4 מהם נולדו עם פגיעות לטווח ארוך כאשר ל-3 מהם היו סימנים USs. כשלא היו סימנים 80% - USs נולדו בריאים, 20% חולים.

MRI: רוב המחברים חושבים שה-MRI אינו מוסיף הרבה מעבר ל-US.

אם יש ממצאים ב-US ודיקור חיובי---> רובם חולים. אם MRI- US תקינים ודיקור חיובי---> בכל זאת רובם בריאים.

פרדיקטורים לחומרת המחלה:

• עיתוי ההדבקה.
• סימנים סונוגרפיים.
• ריאקציית שרשרת של פולימרז - כמות עותקים מעל 100,000.
• רמת IgM בקורדוצנטזיס.

ס"ה יפגעו - 20%.

מפתחים חיסון ל-CMV.

ב-NEJM ב- 2005 הזכירו טיפול ב-IVIG ספציפיים ל-CMV למניעת הדבקה לאחר חשיפה מה שיקטין את ההדבקה מ-40% ל- 15%.

טיפול

ניהול ומניעה

עם אבחנת זיהום אימהי יש להציע דיקור מי שפיר.

יעוץ לגבי השפעת הזיהום על העובר תלוי בשלב ההיריון בו התרחשה ההדבקה. מתן גנציקלוביר IV למשך 6 שבועות לאחר הלידה לילודים עם סמפטומים ב- CNS מונע הידרדרות הירידה בשמיעה.

מקרה

אישה בשבוע 13 מגיעה לבירור: סקר ל- CMV שנלקח בשבוע 4 חזר: IgM חיובי, IgG חיובי.

• נשאל על מחלת חום לאחרונה אין מידע.
• סרולוגיה קודמת אין מידע.
• 0.74 Avidity (ערך מעל 0.8 נחשב גבוה ומרמז על הדבקה לפני 3 חודשים ומעלה).

מדובר בחשד ל-Periconceptual CMV infection .

• ניקח בדיקת שתן לאישה לנסות לבודד נגיף.
• בדיקת סרום עם סרום מקביל.
• הפנייה לסקירה בשבוע 15 - תינוקות שנדבקים בשבועות מוקדמים, מראים סימני הדבקה ומחלה קשה.

ביקור שני במרפאה:

• סרולוגיה חוזרת: IgM גבולי ב- 2 הדגימות, IgG יציב.
• בשתן - לא בודד נגיף.
• שקיפות וסקירה מוקדמת תקינים.

שכיחות המעבר בהדבקה סביב הכניסה להיריון -25%. מתוך העוברים שנדבקו - 15% יהיו סימפטומטים, 85% יהיו בריאים.

בשלב זה של המעקב נחכה לדיקור מי שפיר (אותו נבצע אחרי שבוע 21, כשהנגיף מופרש בשתן העובר, ו-6-7 שבועות לאחר עדות להדבקה).

מפגש שלישי: האישה כעת בשבוע 22.

• חלבון עוברי וסקירה שנייה תקינים.
• אם לא נדקר כעת נזמין לבדיקה בשבוע 28-29.

מפגש רביעי: האישה כעת בשבוע 29. מדדים תואמים גיל היריון, למעט היקף ראש שתואם 26+5. אין תסמינים סונוגרפים המחשידים ^CMV. מיקרוצפלוס מוגדר פחות מ-3 סטיות תקן. בשלב זה נתכונן לדיקור. ניתן צלסטון בשבוע 31 ונפנה ליעוץ גנטי בשל חשד למיקרוצפלוס. (נגיד ולאם יש היקף ראש נמוך מ-3%, וביעוץ גנטי אין מיקרוצפלוס..)

ביבליוגרפיה

• Gabbe, wiiiams 23 rd 1216

ראו גם

• לנושא הקודם: גנחת הסימפונות - היבטים מיילדותיים - Asthma - obstetric aspects
• לנושא הבא: זיהום בטוקסופלזמה - היבטים מיילדותיים - Toxoplasmosis - obstetric aspects

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר מאור ממן, מרכז רפואי רבין, בילינסון-השרון