האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

לוקמיה לימפטית כרונית - Chronic lymphocytic leukemia

מתוך ויקירפואה


לוקמיה לימפוציטית כרונית
Chronic lymphocytic leukemia
Chronic lymphocytic leukemia.jpg
Peripheral blood smear showing CLL cells
שמות נוספים CLL, Chronic lymphoid leukemia
ICD-10 Chapter C 91.1
ICD-9 V10.60 204.1 V10.60
MeSH D015451
יוצר הערך דר' אוהד בנימיני
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – לוקמיה לימפוציטית כרונית

לוקמיה לימטית כרונית היא הלוקמיה השכיחה בעולם המערבי. המחלה בדרך כלל מאובחנת בגיל המבוגר ומהלכה הטרוגני ושונה מחולה לחולה. בלוקמיה לימפטית כרונית לימפוציטים חד שבטים מסוג B שנראים בשלים מצטברים במח העצם ומסננים את בלוטות הלימפה, את הטחול ולפעמים גם כבד וגורמים להגדלתם. מהלך המחלה איטי ובמשך שנים נוכחות תאי המחלה אינם מפריעים אך בשלבים מתקדמים הסננה כבדה של לימפציטים גורמת לכשלון מח עצם המתבטא באנמיה, טרומבוציטופניה ופגיעה הדרגתית במערכת החיסון עם נטיה לזיהומים.

בפחות מ-10 אחוזים מהמקרים ביטוי המחלה הוא בבלוטות לימפה ללא לימפוציטוזיס ואז המחלה נקראת לימפומה של תאי לימפה קטנים ( small lymphocytic lymphoma SLL ) התא הממאיר ב CLL וב SLL הוא זהה באפיון ובתכונות הפתולוגיות.

אפידמיולוגיה

לוקמיה לימפטית כרונית היא לוקמיה השכיחה בעולם המערבי והיא מהווה כשליש מכלל הלוקמיות. המחלה שכיחה מעט יותר בגברים ביחס 3:2 וההעראות היא כ-5 מקרים ל-100,000 בישראל. בארצות הברית מאובחנים כ-20,000 מקרים חדשים בשנה והשכיחות ( prevalence ) היא כ-105000 חולים[1]. בישראל מאובחנים כ-450 חולים חדשים בשנה. לוקמיה לימפטית כרונית היא מחלה של הגיל המבוגר בעיקר. הגיל החציוני באבחנה הוא 70 שנים, רק 30 אחוזים מהחולים מאובחנים מתחת לגיל 65 והיא נדירה מתחת לגיל 45. לא נמצאו גורמי סיכון סביבתיים או מקצועיים ואף שבשאר הלוקמיות נמצאה שכיחות מוגברת בין שורדי פצצת אטום לא נמצאה עליה בשכיחות חולי CLL‏[2]. בקרב חולי CLL קיימת שכיחות מוגברת של מחלות לימפופרוליפרטיביות בקרובי משפחה מדרגה ראשונה ואף כ-15 אחוזים עם Benign Monoclonal Lymphocytosis , MBL ‏[3]

מהלך קליני

לוקמיה לימפטית כרונית ייחודית מבחינת השונות בין החולים, בעוד כ-30 אחוזים מהחולים לא יזדקקו כלל לטיפול במהלך חייהם או לאחר 10-20 שנים , אחרים יזדקקו לטיפול לאחר 5-10 שנים מהאבחנה ובחלק מהחולים המחלה מתקדמת באופן מהיר יחסית והם יזדקקו לטיפול זמן קצר לאחר האבחנה. מרבית החולים מאובחנים כאשר הם מרגישים טוב ללא סימפטומים בעקבות בדיקת דם אקראית המדגימה לימוציטוזיס אבסולוטי, במקרים אחרים בעקבות זיהוי בלוטות לימפה מוגדלות ולא כואבות שגדלות וקטנות באופן ספונטני אך אינן נעלמות. בכ-10 אחוזים מהחולים ישנם סימפטומי B הכוללים ירידת משקל מעל 10 אחוזים בחצי שנה, חום גבוה מ-38ºC מעל שבועיים, הזעות לילה או עייפות קיצונית. לעיתים רחוקות האבחנה נעשית בעקבות זיהומים על רקע דיכוי חיסוני או תופעות אטואימוניות הכוללות אנמיה המוליטית אוטואימונית , טרומבוציטופניה אוטואימונית , Pure Red Cell Aplasia או תגובות מופרזות לעקיצות (insect bite)‏[4].

אבחנה

במרבית המקרים האבחנה של לוקמיה לימפטית כרונית נעשית בעקבות לימפוציטוזיס בבדיקת דם פריפרי. במשטח דם פריפרי נראה ריבוי לימפוצטים קטנים בעלי מראה בשל ונוכחות צלליות או כתמים של תאים שנהרסו באופן מכני בהכנת המשטח המכונים תאי גומפרכט או “smudge cells". על פי הנחיות iwCLL האבחנה של CLL נקבעת בנוכחות של לפחות µl/‏5000 לימפוציטים חד שבטים לתקופה של 3 חודשים ועם אפיון טיפוסי בבדיקת אפיון ציטומטרי - Flow cytometry (FACS)‏[5] .

אפיון טיפוסי של CLL כולל ביטוי חלש של שרשרת קלה SmIg מסוג Kappa או Lambda אך לא שתיהן עדות למונוקלונליות של התאים, אנטיגנים של תאי B‏ ( CD19,CD20,CD23 ) כאשר עוצמת הביטוי של CD20 היא חלשה ובטויי אנטיגן של תאי T ‏- CD5. בנוסף תאי CLL בדרך כלל מבטאים HLA-DR , CD200 , CD81 ו-ROR1 ואינם מבטאים Cyclin D1 ו-CD10 . באופן טיפוסי FMC7, CD22 ו CD79a גם כן שליליים או שביטויים חלש. בביופסיית מח עצם הצלולריות מוגברת בדרך כלל עם מעל 30 אחוזים לימפוציטים מתוך כלל התאים הגרעיניים אך היא אינה נדרשת לאבחנה של CLL. בבלוטות לימפה המסוננות על ידי תאי המחלה נמחקת הארכיטקטורה הנודלית עם שרידים של מרכזי נבט. תאים גדולים יותר , פרולימפוציטים ופאראימונובלסטים יוצרים אשכולות אופיניים המכונים “pseudofollicles” או proliferation centers .

Monoclonal B Lymphocytosis (MBL) – היא אבחנה מקדימה ל CLL עם לימפוציטים בעלי אפיון זהה אך מספר אבסולוטי נמוך מ 5000µl , העדר לימפאדנופתיה , אורגנומגליה , ציטופניה או סימפטומי מחלה. הסיכוי של MBL להתקדם ל CLL הוא 1-2 אחוזים בשנה והוא בדרך כלל נשאר יציב כאשר מספר הלימפוציטים המונוקלונלים האבסולוטי נמוך מ 500µl ‏[6].

שלבי המחלה ומדדים פרוגנוסטים

שתי שיטות דומות לדרוג המחלה קיימות מעל 40 שנים, משמשות לניבוי הישרדות ומתבססות על פרמטרים פשוטים של בדיקה גופנית וספירת הדם. RAI staging מקובלת בארצות הברית ו-BINET staging האירופאית. עם התקדמות המחלה , מעבר לעליה בספירת הלימפוציטים ישנה הגדלה של בלוטות לימפה, בהמשך הגדלת טחול ולפעמים כבד ובשלבים המתקדמים כישלון מח העצם שבא לידי ביטוי באנמיה וטרומבוציטופניה[7][8].

על פי Rai Staging System for Chronic Lymphocytic Leukemia:

  • שלב 0 - לימפוציטוזיס בלבד
  • שלב I - לימפוציטוזיס והגדלת בלוטות לימפה
  • שלב II – הגדלת טחול או כבד עם או בלי לימפוציטוזזיס
  • שלב III – המוגלובין נמוך מ 11mg/dl עם או בלי לימפוציטוזיס או אורגנומגליה
  • שלב IV – ספירת טסיות נמוכה מ 100,000µl עם או בלי לימפוציטוזיס או אורגנומגליה

בפרסום המקורים של RAI et al ההישרדות לפי שלבים הייתה 150, 101, 71 ו-19 חודשים בהתאמה. בהמשך הפרדת עקומות ההישרדות נמצאה רלוונטית על פי רמות סיכון שחולקו לפי סיכון נמוך שלב 0 , סיכון בינוני שלב I-II , סיכון גבוה שלב III-IV

Binet Staging System for Chronic Lymphocytic Leukemia:

  • שלב A - לימפאדנופתיה בפחות משלושה אזורים
  • שלב B - לימפאדנופתיה ביותר משלושה אזורים
  • שלב C - אנמיה ( Hb <10mg/dl ) או טרומבוציטופניה ( PLT <100,000µl )

בפרסומם המקורי של BINET ההישרדות בשלב A הייתה דומה לאוכלוסיה הכללית, 84 חודשים בשלב B ו-24 חודשים בשלב C .

אנמיה וטרומבוציטופניה על רקע אוטואימוני או סיבות שאינן עקב התקדמות המחלה אינן אינן משפיעות על השלב הפרוגנוסטי. עם השיפור בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית ההישרדות ממשיכה להתארך בהשוואה לפרסומים הראשונים של Rai ו Binet.

שיטות הדרוג של Rai ו Binet נועדו להערכה פרוגנוסטית והן בשימוש קליני נרחב אך אינן מנבאות התקדמות מהירה של המחלה בשלבים המוקדמים ועל כן מגוון מדדים פרוגנוסטים נחקרים ונבדקים.

Lymphocyte doubling time (LDT) הוא מספר החודשים שעוברים עד להכפלה אסבסולוטית של מספר הלימפוציטים. קצב הכפלת הלימפוציטים יכולה לסייע בהערכת התקדמות מחלה בחולים ללא טיפול. קצב הכפלה נמוך מ-12 חודשים יכול לנבא התקדמות מהירה של המחלה לעומת קצב הכפלה מעל 12 חודשים במחלה אינדולנטית[9].

הפרעות כרומוזמליות ושינויים גנומים – בכ-80 אחוזים מחולי CLL ניתן למצוא הפרעות כרומוזומליות. הגברת ההפרעות הכרומזומליות הן בסוגן ובמספרן משפיעה על אגרסיביות המחלה. עליה במספר ההפרעות הכרומזומליות מאפיינת מחלה אגרסיביות, משמעותית יותר כאשר ישנן מעל 3 (קריוטיפ מורכב Complex karyotype ) ובמיוחד מעל 5 הפרעות כרומוזומליות. קשיים טכניים, במיוחד בהשגת מטפאזות מקשים על ביצוע בדיקות קריוטיפ באופן רוטיני . מאידך בבדיקת Fluorescence in situ hybridization (FISH) לאחת מ 4 הפרעות שכיחות ( del13q, del11q,T12,del17p ) ניתן למצוא ב 80% מחולי CLL‏[10]

חסר בזרוע הארוכה בכרומזומום 13 , del13q14 , הפרעה השכיחה ביותר קיימת ב 55 אחוזים מחולי CLL . מתאפיינת במהלך איטי עם הישרדות חציונית מעל 120 חודשים. אזור זה מקודד miRNAs המעורבים בפתוגנזה של המחלה miR15a/miR16-1. חסר בזרוע ארוכה של כרומוזום 11, del11q23 נמצא בכ-25 אחוזים מהחולים טרם טיפול וב-10 אחוזים מהחולים בשל מחלה התחלתי. אזור זה בכרומוזום כולל את הגן ATM שמקודד ל DNA response kinase ATM . בחולים הנושאים קלון עם del11q אופיינית מחלה עם לימפאנופתיה ניכרת, מהלך פרוגרסיבי והישרדות קצרה יותר. כמואימונותרפיה וטיפולים ממוקדים חדשים גוברים על הגורמים הפרגונוסטים השלילים בהפרעה זאת . טריזומיה של כרומזום 12 (trisomy 12 ) נצפת ב כ-10-20 אחוזים מחולי CLL. לפעמים במחלה עם לימפוציטים אטיפים ומהלך שנוי במחלוקת מבחינה פרוגנוסטית. חסר הזרוע הקצרה של כורמוזום 17, del17p נמצא ב 5-8 אחוזים מחולי CLL נאיבים. חסר זה כולל איזור del17p13 עם הגן ל TP53 tumor suppressor gene . חסר ב-del 17p או מוטציה ב-TP53 קיימת ב 4-37 אחוזים במחקרים שונים מנבאים עמידות לכמואימונותאפיה , מורכבות גנומית "mutator phenotype" ופרוגנוזה גרועה.

בעזרת שיטות מתקדמות לרצוף גנים whole exome sequencing נמצאו 44 גנים מוטנטים ו-11 הפרעות עם שינויים במספר העתקים somatic copy number variations ‏[11] חולים שטופלו בפרוטוקל FCR במחקר CLL8 עם מוטציות ב TP53, SFB31, RPS15 דווח על הישרדות קצרה יותר. דיווחים לא חד משמעים ומחקר מתמשך קיים לגבי הפרעות נוספות כולל NOCH1 ,MYD88, ATM, SF3B1, POT1, EGR2, XPO1, CHD2, BIRC3, PTPN11 . במחקר זה מוטציה ב-NOCH1 נמצאה ב-10 אחוזים מהחולים . חולים אלה לא הרוויחו מתוספת rituximab (Mabthera) לטיפול ב-FC .

IGHV mutation status - סטטוס המוטציה לגן IGHV - Immunoglobulin Heavy Chain Variable של קולטן תאי B. חולים עם מוטציות רבות בגן זה מעל 2 אחוזים בהשוואה לגן הבסיס ( germline ) mutated-IGHV מחלה עם מהלך איטי וארוך ללא צורך בטיפול ואז תגובה טובה וממושכת לטיפולים כולל לכמואימונותרפיה[12] מנגד לחולים עם unmutated-IGHV מהלך פחות טוב עם הפרעות כרומוזמיות וביטוי מוגבר של חלבונים המצביע על פעילות מוגברת של המחלה כמו ZAP70 ו CD38 ו CD49d . חולים אלה בדרך כלל יזדקקו לטיפול תוך פרק זמן קצר יותר מהאבחנה ותגובת מחלתם לכמואימונותרפיה קצרה יותר. הטיפולים הממוקדים החדשים גוברים על אפקט שלילי זה ותוצאות הטיפול אינן נופלות מהחולים עם mutated-IGHV ולכן בקבוצת חולים זו לא מטפלים יותר בכמואימונותרפיה [13].

CD38, ZAP-70, CD49d ניתנים לאיתור בבדיקת flow cytometry עם ניבוי פרוגנוסטי שלילי אך לעיתים שנוי במחלקות. CD38 ו ZAP70 ( קינזה שמבוטאת בדרך כלל בתאי T ו-NK ומשתתפת ב-T cell receptor signaling ) נמצאת בקורלציה לשילית בחולי CLL אך אמינות הבדיקה טובה יותר באימונוהיסטוכמיה מאשר בבדיקת flow cytometry.‏ CD49d תת יחידה של קולטן אינטגרין, מדד פרוגנוסטי שלילי כשמבוטא במעל 30 אחוזים מהתאים באפיון.[14][12][15]

על בחירת הטיפול משפיעים גיל החולה ומצב תפקודי, מחלות נלוות גורמים פרוגנוסטים וסמנים גנטים וביולוגים במיוחד חסר הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 ( del17p ) או מוטציה בTP53‏ ( tumor suppressor gene ) וIGHV mutation status . פרופיל תופעות הלואי של הטיפול.

Beta-2 microglobulin - B2M - מרכיב במולקולת MHC , נמצא בקורלציה לעומס המחלה ב CLL. רמתו עולה גם כאשר הפינוי הכליתי יורד והוא עדין נמצא משמעותי במודלים פרוגנוסטים כמו CLL-IPI‏[16]

קימים עוד גורמים פוגנוסטים רבים , בכלל גורמים מנבאים הקשורים למצב החולה, גיל מין, מצב תפקודי . מדדי מחלה מוכרים כמו אחוז הפרולימפוציטים, אופן הסננה במח העצם - נודלרי, אינטרסטציאלי או דיפוזי, וגורמים מנבאים על בסיסי שיטות מתקדמות כמו steretypy , IGHV gene usage subset. מבחינה מעשית הזמינות, האיכות , הנוחות והחפיפה ביכולת הניבוי של חלק מהגורמים הביא שימוש במודלים הכוללים מספר מצומצם של מדדים פרוגנוסטים[17].

CLL-IPI – international prognostic index על בסיס ניתוח של כ-3500 חולי CLL נאיבים ב-8 מחקרי פאזה 3 שנערכו בין השנים 1997- 2007 נמצאו 5 מדדים מנבאי בלתי תלויים. אנליזה של חמשת הפקטורים מאפשרת לזהות ארבע קבוצות סיכון עם השרדות שונה משמעותית[16].


CLL-IPI
grading Adverse factor Variable
4 Deleted/mutated TP53(17p)
2 Unmutated IGHV
2 >3.5 B2M
1 >65 years Age
1 Binet B/C Rai III-IV Stage
0-10 Score


Median OS months Risk Group Score
Not reached Low risk 0-1
104 Intermediate risk 2-3
63 High Risk 4-5
31 Very high risk 7-10

הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית

ההתיצגות ומהלך המחלה בלוקמיה לימפטית כרונית משתנה מאוד בין החולים. במרביתם מהלך אינדולנטי ארוך ללא סימפטומים וללא צורך בטיפול ואף שליש מהם לא יזדקקו לטיפול כלל. בחולים עם מחלה פעילה התקדמות המחלה באה לידי ביטוי בלימפוציטוזיס, לימפאנדופתיה, דיכוי מח עצם , סימפטומי B ( חום, הזעות לילה וירידה במשקל ), תופעות אוטואימוניות וזיהומים. ההחלטה על התחלת טיפול היא אינדיבידואלית לכל חולה וחולה. חולים רבים עם מהלך מחלה כרוני איטי מנהלים אורח חיים רגיל עם מעקב אקטיבי ( Watch and Wait ) ללא צורך בטיפול. מחקרים הראו שגם בחולים אסימפטומטים עם מחלה בסיכון גבוה התחלת טיפול בשלב מוקדם אינה משפרת את ההישרדות. בחירת מועד התחלת הטיפול נקבעת בדרך ככל לפי ההנחיות (iwCLL) ‏International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia [18]:

  1. עדות לדיכוי מח העצם שבא לידי ביטוי באנמיה ( Hb<10mg/dl ) או טרומבוציטופניה PLT<100x109/L
  2. לימפוציטוזיס מתקדם עם עליה של 50 אחוזים בחודשיים או קצב הכפלה של ספירת לימפוציטים ( lymphocyte doubling time ) בפחות מ-6 חודשים. (למרות שהכפלה אבסולוטית של ספירת הלימפוציטים בחצי שנה אינה אינדיקציה בפני עצמה להתחלת טיפול)
  3. הגדלת טחול מאסיבית (>6 סמ תחת קשת הצלעות), פרוגרסיבית או ספנומגליה סימפטומטית
  4. הגדלת בלוטות לימפה מאסיבית (>10סמ בקוטר הארוך) , פרוגרסיבית או לימאפדנופתיה סימפטומטית.
  5. מעורבות מחלה אקסטראנודלית סימפטומטית ( לדוגמא עור, כליות, ריאות, עמוד שידרה )
  6. אנמיה או טרומבוציטופניה אוטואימונית רפקרקטורית לסטרואדים
  7. סימפטומים קונסטיטוציונלים מתקדמים כמו ירידה לא מתוכננת במשקל ( >10 אחוזים ב 6 חודשים ), חום >38.5°C מעל שבועיים ללא עדות לזיהום או הזעות לילה מעל חודש ללא עדות לזיהום או עיפות ( ECOG≥2 או חוסר יכולת לבצע פעילות רגילה)

מטרת הטיפול היא להשיג שליטה במחלה או מצב של הפוגה כך שאינה נראית בדם, במח העצם או בבלוטות ואינה מפריעה לתפקוד רגיל של הגוף. במהלך השנים הטיפול ב CLL עבר תמורות משמעותיות. מטיפול בכלורמבוציל שהביא לתגובות חלקיות לתקופה מוגבלת, עד לעידן הכמואימונותרפיה שבאמצעות משלבים כמותרפים עם נוגדנים מונוקלונלים ל CD20 שיפר משמעותי את אפקטיביות הטיפולים והביא להפוגות ממשוכת של שנים והארחת חיים. הטיפול ב CLL עבר מהפכה דרמטית עם כניסתם של הטיפולים הביולוגים הממוקדים ולמעשה הטיפול עבר מהפיכה כה משמעותית כך שפחות מרבע מהחולים מתאימים לטיפול בכימואימונותרפיה.

אפשרויות הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית

כימואימונותרפיה

לפני הופעת הטיפולים הממוקדים הטיפולים ב CLL התבססו בעיקר על כימותרפיה שכללה alkylating agents ‏(chlorambucil ,cyclophosphamide, bendamustin), nucleoside analogues‏ (fludarabine, pentostatin, cladribine) וסטרואידים. חולים צעירים עם מצב תפקודי טוב קיבלו טיפול אינטנסיבי בעוד המבוגרים יותר עם מחלות נילוות טופלו במשלבים פחות אינטנסיביים. השילוב של נוגדנים anti-CD20 antibodies עם כימותרפיה הביאה לשיפור בהישרדות גם במשלבים האינטנסיביים פחות וגם במשלבים האינטנסיביים, ולכן כימואימונותרפיה הייתה הטיפול הסטנדרטי לפני הופעת התרופות החדשות[19]. המשלב (FCR) fludarabine ,cyclophosphamide, rituximab היה שכיח בחולים צעירים כשרים, ללא מחלות רקע; (BR) bendamustin, rituximab בחולים מבוגרים והמשלב chlorambucil + antiCD20 antibodies ניתן בחולים מבוגרים עם מחלות נילוות ומצב תפקודי ירוד יותר[20]. משלב FCR היה הראשון שהשיג הפוגת מלאות במרבית החולים עם שיפור בהישרדות ( median progression free survival 56.8 months )‏[21]. חולים עם מחלה בסיכון נמוך low-risk השיגו הפוגות ממושכות ואלו עם מחלה בסיכון גבוה השיגו הפוגות קצרות. ההפוגה הקצרה ביותר הושגה בחולים עם del17p‏ ( 5-year PFS 15.3%) , לאחר מכן del11q עם ( 5-year PFS 31.4% ) ו unmutated CLL עם (5-yearPFS 33.1%) . תגובה עמוקה לטיפול ב FCR – שהוגדרה undetectable minimal residual disease (MRD) (פחות מתא CLL אחד ל 10,000 תאים בדם או במח העצם ) ניבאה זמן ממושך ללא מחלה פעילה ( PFS) ולמעשה בחולים עם mutated IGHV לא נראתה התקדמות מחלה לאחר הפוגה ממושכת ( plateau in the PFS survival curve ) של 53.9% ב 12.8 שנים[22] . המשלב BR אפקטיבי פחות מ FCR אך גן פחות מיאלוסופרסיבי. מחקרים רבים שילבו תרופות חדשות ( ibrutinib, Obinutuzumab ) עם FCR במטרה להפחית את מספר סבבי הטיפול או עם BR ו-Chl-R על מנת להשיג תגובה עמוקה וממושכת יותר.

הטיפולים הביולוגיים הממוקדים

מעכבי אותות מקולטן תאי B-cell receptor signaling kinases - B

פותחו מעכבים ספציפיים לשלושה אנזימים המשפיעים על אותות מקולטן תאי B‏ B-cell receptor signaling kinases הכוללים SYK , BTK , PI3K. תוצאה של עיכוב זה מביאה למוביליזציה של תאי CLL מהרקמות לדם והצטמקות בלוטות לימפה תוך עליה של תאי CLL בדם הפריפרי – redistribution . בשונה מכימואימונותרפיה , מעכבי הקינזות הללו בדרך כלל אינם מדכאים את מח העצם ופועלים היטב גם בחולים עם מחלה בסיכון גבוה ובמחלה רפרקטורית לכימואימונותרפיה.

מעכבי BTK

איברוטיניב ( Ibrutinib) מעכב ראשון של האנזים Bruton tyrosin kinase ( BTK ) הניתן פומית ויוצר קשר קובלנטי ל-cysteine 481 גורם למוביליזציה ונדידה ( migration and redistribution ) של לימפוציטים המעלים את הספירה הלבנה פי 2-3 בשבועות הראשונים לטיפול. לימפוציטוזיס אסימפטומטי חולף תוך מספר חודשים ואינו מנבא עמידות. המחקר הראשון של איברוטיניב בחולי CLL נאיבים הציג תגובה מרשימה וממושכת לרוב חלקית years PFS 83%‏ -7 ו-34 אחוזים בחולים עם מחלה חוזרת או עמידה[23]. תופעות הלואי השכיחות כללו שילשול, כאבי שרירים, כאבי פרקים , דימומים והמטומות, בדרך כלל קלים שאימם מצריכים שינוי מינון או הפסקת טיפול. שכיחות תופעות אלה פוחת עם הזמן. היארעות פרפור פרוזדורים ב 6.5% מהחולים לאחר 16.6 חודשים לעומת 1.6% ו 10.4% לאחר 36 חודשים. פרפור פרוזדורים שמתפתח בעקבות טיפול באיברוטיניב אינו מחייב בהכרח הפסקת טיפול. מקרים נדירים של פרפור חדרים ומוות פתאומי מסיבות לבביות דווחו בחולים תחת טיפול באיברוטיניב אך הקשר ביניהם אינו חד משמעי. מחקר ה RESONATE בחולי CLL עם מחלה עמידה או חוזרת הדגים שיפור משמעותי בהשרדות בהשוואה לנגדן ל CD20 אופטומומב ( anti CD20 antibody ofatumumab ) הביא בשנת 2014 לאישור איבורטיניב לטיפול במחלה חוזרת או עמידה. מחקר RESONATE-2 שהשווה איברוטיניב ל chlorambucil הדגים לא רק תגובה ממושכת , 70% PFS at 5 years , אל גם שיפור בהמוגלובין וספירת הטסיות .[7] תופעות לואי בולטות הם יתר לחץ דם ופירפור פרוזדורים. מחקר ה Aliance A041202 הדגים PFS ממושך יותר של איברוטיניב בשהשוואה ל BR . לתוספת נוגדן ל CD20 לא היתה השפעה על היעילות . גם מחקר iLLUMINATE שהשווה שילוב של איברוטיניב עם אובינוזטווזמב ( Obinutuzumab ) לטיפול המקובל ב Chlorambucil -obinutuzumab הדגים PFS ממושך יותר בקבוצה שטופלה באיברוטיניב.[8] לא רק שיפור ב PFS גם שיפור בהשרדות במתן איבוטיניב עם ריטוקסימב בהשוואה לטיפול סטנדרטי ב FCR הודגם במחקר E1912 של National Clinical Trials Network .[9] אקלברוטיניב ( acalabrutinib ) הינו מעכב דור שני של BTK , סלקטיבי יותר עם השפעה קלה על EGFR ITK או TEC . תופעות הלואי של אקלבקוטיניב כאב ראש, שילשול, זיהומים בדרכי נשימה עליונות, יתר לחץ דם ופירפור פוזדורים דומים לתופעות הלואי של איבורטיניב עם שכיחות נמוכה יותר של פרפור פרוזדורים. אקלברוטיניב אושר על ידי ה FDA בעקבות מחקר ASCEND ו ELEVATE-TN במחלה חוזרת ובחולים נאיביים התאמה.[10, 11] במחקר ELEVATE-TN אקלברוטיניב בשילוב אובינטוזומב או כטיפול יחיד הדגים שיפור ב PFS בהשוואה למשלב כלורמבוציל עם אובינוזטוזומב. במחקר זה פרפור פרוזדורים אירע ב 3% מהמטופלים באבקלברוטיניב בלבד במהלך חציוני של 28 חודשים. מחקר פאזה III המתנהל כעת משווה איברוטיניב לאקלברוטיניב מבחינת יעילות ורעילות יבסס את אם קיים הבדל משמעותי ביניהם. Zanubrutinib הינו מעכב BTK קובלנטי סלקטיבי נוסף שאושר על ידי ה FDA לטיפול ב mantle cell lymphoma (MCL) הדגים פרופיל תופעות לואי משופר במחקרי פאזה I-II המתנהלים במועד כתיבת מאמר זה.[12]

Byrd, J.C., et al., Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med, 2014. 371(3): p. 213-23. 7. Burger, J.A., et al., Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia, 2020. 34(3): p. 787-798. 8. Moreno, C., et al., Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2019. 20(1): p. 43-56. 9. Shanafelt, T.D., et al., Ibrutinib-Rituximab or Chemoimmunotherapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med, 2019. 381(5): p. 432-443. 10. Sharman, J.P., et al., Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet, 2020. 395(10232): p. 1278-1291. 11. Ghia, P., et al., ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol, 2020. 38(25): p. 2849-2861. 12. Tam, C.S., et al., Phase 1 study of the selective BTK inhibitor zanubrutinib in B-cell malignancies and safety and efficacy evaluation in CLL. Blood, 2019. 134(11): p. 851-859.

ביבליוגרפיה

  1. ↑ Siegel, R.L., K.D. Miller, and A. Jemal, Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin, 2020. 70(1): p. 7-30.
  2. ↑ Preston, D.L., et al., Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III. Leukemia, lymphoma and multiple myeloma, 1950-1987. Radiat Res, 1994. 137(2 Suppl): p. S68-97.
  3. ↑ Goldin, L.R., et al., Common occurrence of monoclonal B-cell lymphocytosis among members of high-risk CLL families. Br J Haematol, 2010. 151(2): p. 152-8.
  4. ↑ Diehl, L.F. and L.H. Ketchum, Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia, pure red cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol, 1998. 25(1): p. 80-97.
  5. ↑ Hallek, M., et al., iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 2018. 131(25): p. 2745-2760.
  6. ↑ Marti, G.E., et al., Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol, 2005. 130(3): p. 325-32.
  7. ↑ Rai, K.R., et al., Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1975. 46(2): p. 219-34.
  8. ↑ Binet, J.L., et al., A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer, 1981. 48(1): p. 198-206.
  9. ↑ Molica, S. and A. Alberti, Prognostic value of the lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukemia. Cancer, 1987. 60(11): p. 2712-6.
  10. ↑ Dohner, H., et al., Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med, 2000. 343(26): p. 1910-6.
  11. ↑ Landau, D.A., et al., Mutations driving CLL and their evolution in progression and relapse. Nature, 2015. 526(7574): p. 525-30.
  12. ↑ 12.0 12.1 Damle, R.N., et al., Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(6): p. 1840-7.
  13. ↑ Hamblin, T.J., et al., Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood, 1999. 94(6): p. 1848-54.
  14. ↑ Shanafelt, T.D., et al., CD49d expression is an independent predictor of overall survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a prognostic parameter with therapeutic potential. Br J Haematol, 2008. 140(5): p. 537-46.
  15. ↑ Durig, J., et al., ZAP-70 expression is a prognostic factor in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2003. 17(12): p. 2426-34.
  16. ↑ 16.0 16.1 Condoluci, A., et al., International Prognostic Score for Asymptomatic Early-stage Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood, 2020.
  17. ↑ Agathangelidis, A., et al., Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies. Blood, 2012. 119(19): p. 4467-75.
  18. ↑ Hallek, M., et al., iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood, 2018. 131(25): p. 2745-2760.
  19. ↑ Eichhorst, B., et al., First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2016. 17(7): p. 928-942.
  20. ↑ 3. Goede, V., et al., Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med, 2014. 370(12): p. 1101-10.
  21. ↑ Hallek, M., et al., Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2010. 376(9747): p. 1164-74.
  22. ↑ Keating, M.J., et al., Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol, 2005. 23(18): p. 4079-88.
  23. ↑ שגיאת ציטוט: תג <ref> לא תקין; לא נכתב טקסט עבור הערות השוליים בשם הערה106