האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

מחלת הכבד השומני ומחלת לב טרשתית - Fatty liver disease and atherosclerotic heart disease

מתוך ויקירפואה


מחלת הכבד השומני ומחלת לב טרשתית
Fatty liver disease and atherosclerotic heart disease
יוצר הערך ד"ר חני ישועה, פרופ' רן אורן
 



חלפו הימים בהם יכולנו לאמר למטופלים שלנו הסובלים מכבד שומני שמדובר בבעיה שפירה ללא משמעות קלינית. בעשור האחרון התברר שכבד שומני שלא בגין צריכת אלכוהול מהווה גורם סיכון להתפתחות מחלת כבד כרונית, שחמת ואף סרטן כבד ראשוני. השמנת יתר, היפרליפדמיה, תנגודת לאינסולין וסוכרת נמנים עם גורמי הסיכון העיקריים להופעת כבד שומני. כבד שומני אף נחשב היום למרכיב הכבדי של הסינדרום המטבולי (1).

חשיבות כבד שומני איננה נמדדת רק בסיכון להתפתחות מחלת כבד משמעותית, אלא גם בהשלכות המטבוליות של כבד שומני על הגוף. בשנים האחרונות מצטברות ראיות שיש קשר בין נוכחות כבד שומני לעליה בשכיחות של מחלות לב, כלי דם וסוכרת. הקשר האפשרי בין מחלת הכבד השומני לסיכון למחלת לב כלילית שווה תשומת לב מיוחדת בהקשר של בדיקות סקר והשגחה על מטופלים עם כבד שומני. כמו כן, גם בחולים שלא סובלים מסוכרת או עודף משקל נמצא קשר בין כבד שומני לתנגודת לאינסולין, עובדה המרמזת שיתכן וכבד שומני מהווה גורם מנבא להפרעות מטבוליות במטופלים עם משקל גוף תקין(2).

לא ברור האם מטופלים הסובלים מכבד שומני נמצאים בסיכון גבוה ללקות במחלת לב טרשתית כיוון שהם סובלים גם מתסמונת מטבולית או שכבד שומני בפני עצמו מעורב בפתוגנזה של מחלת לב כלילית.

אפידמיולוגיה - כבד שומני

מחלת הכבד השומני שלא בגין צריכת אלכוהול הינה מחלת הכבד השכיחה ביותר בארצות המערב, כולל ישראל, עם שכיחות של עד 30% באוכלוסיה הכללית ( 3). המחלה מתאפיינת בהצטברות שומן בתאי הכבד (סטאטוזיס) בכמות החורגת מהכמות התקינה( שהינה עד 5%). המושג כבד שומני שלא בגין צריכת אלכוהול כולל את כל קשת חומרת המחלה החל מכבד שומני טהור ,דרך דלקת ופיברוזיס ,מצב הנקרא NASH-NON ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS עד שחמת. כאמור המחלה שכיחה יותר במטופלים הסובלים מהשמנת יתר , היפרליפדמיה, סוכרת או תנגודת לאינסולין. בחולים סוכרתיים שכיחות הבעיה עומדת על 50-80% מהמטופלים.נמצא קשר בין כמות השומן בכבד למספר המרכיבים של התסמונת המטבולית ולרמה של אנזימי הכבד. בנוסף, למטופלים עם כבד שומני יש יותר שומן תוך בטני ושינויים דלקתיים בתאי השומן(4,5).

הקשר בין כבד שומני ומקרים של טרשת עורקים

1.עובי דופן עורק הקרוטיד-במטופלים עם כבד שומני מוכח בביופסיה נמצאה עליה בעובי של דופן הקרוטיד -INTIMA –MEDIAL THICKNESS-IMT,בהשוואה למטופלים בריאים לאחר תקנון לגיל ,מין וBMI. עובי IMT היה גבוה יותר בחולים עם NASH לעומת מטופלים עם סטאטוזיס פשוטה , ומה שחשוב יותר נמצא כי חומרת ההיסטולוגיה הכבדית, בחולים עם כבד שומני, ניבאה את חומרת עיבוי הדופן באופן עצמאי מגורמי סיכון אחרים. מקובל שמטופלים עם IMT הנמוך –שווה ל0.86 נמצאים בסיכון נמוך למחלת לב , ומטופלים עם IMT מעל או שווה לל1.1 נמצאים בסיכון גבוה ללקות במחלת לב טרשתית .במחקר שבדק את הקשר בין עובי IMT לכבד שומני נמצא שלנבדקים ללא כבד שומני היה IMT ממוצע של 0.82 ולנבדקים עם כבד שומני 1.14 מ"מ (6).

בנוסף נמצא שעובי דופן הקרוטיד (IMT) עבה יותר בחולים עם סוכרת וכבד שומני לעומת חולים סוכרתיים ללא כבד שומני[1.24ממ+-0.13 לעומת 0.95+-0.11 מ"מ, P>0.001]. תקנון לגיל, מין ,עישון , משך סוכרת ,רמת כולסטרול ורמת המוגלובין מסוכרר לא שינה את ההבדל בין הקבוצות מבחינת עובי דופן קרוטיד. תקנון ל-homa הוכיח בברור שהממצא המשמעותי היחיד ששינה עובי דופן היה תנגודת לאינסולין(7).

2.הפרעה בתפקוד חדר שמאל-במטופלים עם כבד שומני נמצאה הפרעה בהתכווצות החדר השמאלי לעומת מטופלים ללא כבד שומני . ממצא זה לא היה קשור לנוכחות סוכרת, השמנה ויתר לחץ דם(8).

הקשר בין כבד שומני ושכיחות של מחלת לב טרשתית-נתונים סטטיסטיים

בשנים האחרונות מצטברות ראיות, שכבד שומני עלול להיות מעורב בפתוגנזה של מחלה טרשתית. במספר סקרים נמצא ששיעור התמותה מכל סיבה במטופלים עם כבד שומני גבוה יותר משעור התמותה באוכלוסיה דומה ללא כבד שומני כאשר הסיבות העיקריות הינן מחלת לב טרשתית, ממאירויות ומחלות כבד. תצפיות אלו היו מוגבלות מבחינת מספר המשתתפים. במחקרים אחרים שהתבססו על אוכלוסיות גדולות נמצא קשר בין עליה באנזימי כבד ושכיחות גבוהה יותר של מחלת לב. לדוגמא במחקר שכלל 163994 משתתפים נמצא שאנזימי כבד מוגברים היוו גורם עצמאי הקשור לעליה בשכיחות תמותה ממחלת לב טרשתית הן בגברים והן בנשים. תוצאות תומכות נמצאו גם בפרמינגהם וגם בhoorn STUDY בשניהם נמצא שעליה באנזימי כבד היוו גורם סיכון עצמאי למחלת לב טרשתית ללא קשר לגורמי הסיכון הקלאסיים (9,10).

בסקר שכלל 3166 מטופלים, הסובלים מסוכרת, נמצאה שכיחות גבוהה יותר למחלת לב כלילית [26.6% לעומת 18.3%], מחלה צרברווסקולרית [20% לעומת13.3%]ומחלת כלי דם היקפית [15.4% לעומת 10%] בחולים הסובלים מסוכרת וכבד שומני לעומת חולים עם סוכרת בלבד(11). במחקר נוסף, שבו עקבו אחרי 2103 חולים עם סוכרת ללא מחלת לב בתחילת המחקר, במשך 5 שנים, נמצא שחולים סוכרתיים עם כבד שומני היו בסיכון גבוה יותר לחלות במחלת לב בהשוואה לחולי סוכרת ללא כבד שומני. קשר זה היה עצמאי בהתייחס לכל גורמי הסיכון הקלאסיים הידועים להתפתחות מחלת לב(12,13). במספר מחקרים שפורסמו לאחרונה, נמצאה שכיחות גבוהה יותר - הן של מחלת כליות כרונית והן של רטינופטיה פרוליפרטיבית ולא פרוליפרטיבית בחולים סוכרתיים עם כבד שומני לעומת חולים סוכרתיים ללא כבד שומני. שכיחות סיבוכים אלו לא הייתה קשורה לגיל ,מין ,BMI ,היקף מותן ,נוכחות לחץ דם, משך זמן הסוכרת ,רמת המוגלובין מסוכרר ,רמת שומנים ומצב עישון(14).במחקר אחר שבוצע בבית חולים איכלוב נמצאה שכיחות גבוהה יותר של כבד שומני במטופלים לאחר אוטם שריר הלב בהשוואה לאוכלוסיה הכללית [66% ו50% לנשים וגברים בהתאמה]. בנוסף נמצא קשר בין נוכחות כבד שומני לחומרת המחלה הכלילית . ממצאים אלו לא היו קשורים לגיל ,מין או BMI. במטופלים שעברו צנתור לב כלילי נמצאה שכיחות גבוהה יותר באופן משמעותי סטטיסטית של כבד שומני במטופלים עם צנתור פתולוגי לעומת המטופלים עם כלי דם כלילים תקינים או עם מחלה טרשתית קלה(15). באוטופסיות של 817 ילדים [גיל 2-19] שמתו מסיבות לא רפואיות [תאונה, רצח, התאבדות] נמצאה שכיחות פי 2 של טרשת עורקים אצל ילדים עם כבד שומני לעומת ילדים ללא כבד שומני. מסקנת החוקרים הייתה שיתכן וכבד שומני איננו רק סמן לטרשת אלא מתווך מוקדם לתחילת התהליך (16,17).

לעומת מחקרים אלו, MCKIMMIE ושותפיו בדקו את הקשר בין נוכחות כבד שומני לנוכחות מנבאים תת קליניים למחלה טרשתית, כגון: IMT, משקעי סידן בכלי דם כליליים, באאורטה ובקרוטיד ב 600 חולי סוכרת. אחרי התקנון לגורמי סיכון לבביים, לא נמצא קשר עצמאי בין כבד שומני למחלה טרשתית תת קלינית(18).

פתוגנזה

הקשר הביוכימי הקושר בין כבד שומני וטרשת לא ברור לגמרי. להלן מובאות מספר השערות לגבי המנגנונים הקושרים בין שתי הבעיות:

  1. החמרה בתנגודת פריפרית לאינסולין. כבד שומני במצב מתקדם יותר עלול לשמש בעצמו כזרז להחמרת התנגודת לאינסולין ודיסליפדמיה, הגורמים מצידם להאצה של התהליך הטרשתי. השערה זו מבוססת הן על הקשר הלינארי בין כמות השומן בכבד וחומרת התנגודת לאינסולין בתוך הכבד והן על מחקרים פרוספקטיביים שהוכיחו שעליה באנזימי כבד מנבאת הופעת סוכרת מסוג 2 ללא קשר למשקל.
  2. החמרה בהעקה החמצונית ובמצב הדלקתי. חמצון עודפי חומצות השומן החופשיות בכבד גורם להעקה חימצונית, הגורמת ליצירת רדיקלים חופשיים, פגיעה בהפטוציטים, שחרור ציטוקינים וחומרים מעודדי דלקת. תוצרי החמצון והחומרים מעודדי דלקת משפעלים STELLATE CELLS ומעודדים אותם להפריש קולגן ופקטורים אחרים הגורמים לשגשוג תאי רקמת חיבור. למטופלים עם כבד שומני רמות גבוהות יותר של מרקרים הקשורים להעקה חמצונית ודלקת מאשר מטופלים ללא כבד שומני.
  3. ירידה ברמות אדיפונקטין. במטופלים עם כבד שומני נצפתה ירידה ניכרת ברמות האדיפונקטין [ציטוקין המופרש מתאי שומן ובעל תכונות אנטי אטרוגניות]. הירידה באדיפונקטין קשורה לחומרת ההיסטולוגיה הכבדית ללא קשר למרכיבים אחרים של התסמונת המטבולית. במחקרים פרוספקטיבים גדולים נמצא שרמה נמוכה של אדיפונקטין הייתה קשורה גם למחלת לב כלילית וגם לתסמונת מטבולית.
  4. הפרעה במטבוליזם של ליפו פרוטאינים בכבד. ישנם עדויות שכבד שומני קשור להפרעה במטבוליזם של ליפו פרוטאינים, בעיקר לאחר ארוחה. במספר מחקרים נמצא במטופלים עם כבד שומני שהעליה ברמת הטריגליצרידים וחלקיקי LDL הייתה גבוהה יותר לאחר אוכל מאשר במטופלים ללא כבד שומני (16,17,19).

מסקנות

כאמור קיימים מחקרים רבים המראים קשר בין כבד שומני למחלה טרשתית. האם מדובר בגורם סיכון עצמאי, או סיבוך משני של המחלה הטרשתית – על כך חלוקות הדעות. החוקרים המצדדים בתיאוריה שכבד שומני הינו גורם סיכון עצמאי מצטטים את המחקרים הרבים שתוארו פה. המתנגדים טוענים שברב המחקרים בהם נעשה תקנון לגורמי הסיכון הקלאסיים, לא נבדק הקשר לנוכחות שומן תוך בטני ותנגודת לאינסולין, שהינם מרכיבים עיקריים בכבד שומני ,תסמונת מטבולית וטרשת עורקים. מחקרים אלו לא בדקו בצורה ישירה את כמות השומן התוך בטני עי סיטי או MRI ולא נבדקה באופן ישיר התנגודת לאינסולין (EUGLYCEMIC INSULIN CLAMP). נהפוך הוא במחקרים המעטים בהם זה נבדק, הקשר בין כבד שומני כגורם סיכון עצמאי לטרשת נעלם (20). גם אם מדובר בסמן מוקדם ולא בגורם סיכון עצמאי העבודות הרבות מראות על קשר חיובי חזק בין כבד שומני לסמנים של טרשת עורקים ומחלת לב טרשתית. לכן חיוני להעריך את גורמי הסיכון הלבביים של כל חולה עם כבד שומני במטרה לאתר מוקדם ככל האפשר גורמי סיכון נוספים למחלת לב כולל פרופיל שומנים, סוכר ויתר לחץ דם ולטפל בהם בהתאם. פעילות גופנית, דיאטה דלת שומן ופחמימות מתאימה גם למטופלים עם כבד שומני וגם למטופלים עם גורמי סיכון למחלת לב. קיימות שאלות רבות שנשארו פתוחות ויש צורך במחקרים נוספים כדי לענות עליהם - האם מומלץ לבצע סונר כבד לאיתור כבד שומני כחלק מההערכה הכללית של גורמי סיכון למחלת לב? האם טפול בחולים עם כבד שומני ימנע בעתיד הופעת מחלת לב כלילית?

ביבליוגרפיה

  1. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, Natale S, Vanni E, Villanova N, Melchionda N, Rizzetto M: Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 37:917–923, 2003
  2. Kim CH, Younossi ZM. Nonalcoholic fatty liver disease: a manifestation of the metabolic syndrome. Cleve Clin J Med. 2008 Oct; 75(10):721-8. Review.
  3. Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Halpern Z, Oren R. Prevalence of primary non-alcoholic fatty liver disease in a population-based study and its association with biochemical and anthropometric measures. Liver Int. 2006 Sep; 26(7):856-63
  4. Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R, Pietiläinen KH, Yki-Järvinen H. Liver fat in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Sep;92(9):3490-7. Epub 2007 Jun 26
  5. Kolak M, Westerbacka J, Velagapudi VR, Wågsäter D, Yetukuri L, Makkonen J, Rissanen A, Häkkinen AM, Lindell M, Bergholm R, Hamsten A, Eriksson P, Fisher RM, Oresic M, Yki-Järvinen H. Adipose tissue inflammation and increased ceramide content characterize subjects with high liver fat content independent of obesity. Diabetes. 2007 Aug;56(8):1960-8. Epub 2007 Jul 9
  6. .Targher G, Bertolini L, Padovani R, Rodella S, Zoppini G, Zenari L, Cigolini M, Falezza G, Arcaro G. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Care. 2006 Jun; 29(6):1325-30.
  7. Targher G, Bertolini L, Padovani R, Poli F, Scala L, Zenari L, Zoppini G, Falezza G. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with carotid artery wall thickness in diet-controlled type 2 diabetic patients. J Endocrinol Invest. 2006 Jan; 29(1):55-60
  8. Goland S, Shimoni S, Zornitzki T, Knobler H, Azoulai O, Lutaty G, Melzer E, Orr A, Caspi A, Malnick S. Cardiac abnormalities as a new manifestation of nonalcoholic fatty liver disease: echocardiographic and tissue Doppler imaging assessment. J Clin Gastroenterol. 2006 Nov-Dec; 40(10):949-55
  9. Ruttmann E, Brant LJ, Concin H, Diem G, Rapp K, Ulmer H; Vorarlberg Health Monitoring and Promotion Program Study Group. Gamma-glutamyltransferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality: an epidemiological investigation in a cohort of 163,944 Austrian adults. Circulation. 2005 Oct 4; 112(14):2130-7. Epub 2005 Sep 26
  10. Schindhelm RK, Dekker JM, Nijpels G, Bouter LM, Stehouwer CD, Heine RJ, Diamant M Alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events: a 10-year follow-up of the Hoorn Study. Atherosclerosis. 2007 Apr; 191(2):391-6. Epub 2006 May 8
  11. Targher G, Arcaro G Non-alcoholic fatty liver disease and increased risk of cardiovascular disease. Atherosclerosis. 2007 Apr ;191(2):235-40. Epub 2006 Sep 12. Review
  12. Targher G, Bertolini L, Poli F, Rodella S, Scala L, Tessari R, Zenari L, Falezza G. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients. Diabetes. 2005 Dec; 54(12):3541-6
  13. Targher G, Bertolini L, Rodella S, Tessari R, Zenari L, Lippi G, Arcaro G. Nonalcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased incidence of cardiovascular events in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007 Aug; 30(8):2119-21. Epub 2007 May 22
  14. Targher G, Bertolini L, Rodella S, Zoppini G, Lippi G, Day C, Muggeo M. Non-alcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased prevalence of chronic kidney disease and proliferative/laser-treated retinopathy in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2008 Mar; 51(3):444-50. Epub 2007 Dec 6
  15. Mirbagheri SA, Rashidi A, Abdi S, Saedi D, Abouzari M. Liver: an alarm for the heart? Liver Int. 2007 Sep; 27(7):891-4
  16. Targher G, Marra F, Marchesini G. Increased risk of cardiovascular disease in non-alcoholic fatty liver disease: causal effect or epiphenomenon? Diabetologia. 2008 Nov; 51(11):1947-53. Epub 2008 Sep 2. Review
  17. Loria P, Lonardo A, Targher G. Is liver fat detrimental to vessels?: intersections in the pathogenesis of NAFLD and atherosclerosis. Clin Sci (Lond). 2008 Jul; 115(1):1-12. Review
  18. McKimmie RL, Daniel KR, Carr JJ, Bowden DW, Freedman BI, Register TC, Hsu FC, Lohman KK, Weinberg RB, Wagenknecht LE. Hepatic steatosis and subclinical cardiovascular disease in a cohort enriched for type 2 diabetes: the Diabetes Heart Study Am J Gastroenterol. 2008 Dec; 103 (12):3029-35. Epub 2008 Oct 3
  19. Targher G, Bertolini L, Scala L, Zoppini G, Zenari L, Falezza G. Non-alcoholic hepatic steatosis and its relation to increased plasma biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction in non-diabetic men. Role of visceral adipose tissue. Diabet Med. 2005 Oct; 22(10):1354-8
  20. Picardi A, Vespasiani-Gentilucci U. Association between non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease: a first message should pass. Am J Gastroenterol. 2008 Dec;103 (12):3036-8. Epub 2008 Oct 1.


המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר חני ישועה, שרותי בריאות כללית, היחידה לרפואת משפחה מחוז תל-אביב יפו; פרופ' רן אורן, מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים