סקירת התפתחויות בריבוד סיכונים וטיפולים בגידול על שם ווילמס

ערך זה נמצא בבדיקה ועריכה על ידי מערכת ויקירפואה, וייתכן כי הוא לא ערוך ומוגה.

הדפס

סקירת התפתחויות בריבוד סיכונים וטיפולים בגידול על שם ווילמס
'
קטע בו ניתן לראות שני חצאי דגימת נפרובלסטומה.
ICD-10	Chapter C 64.
ICD-9	189.0
MeSH	D009396
יוצר הערך	ד"ר שירה עמאר

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – סרטן הכליה

הקדמה

גידול על שם ווילמס (Wilms tumor) או נפרובלסטומה, הוא גידול כלייתי האחראי ל-5 אחוזים מכלל הגידולים הממאירים בילדים מתחת לגיל 15. גידול זה מהווה 80 אחוזים מכלל גידולי הכליה בילדים ומתבגרים, ושכיחותו באוכלוסייה הכללית הוא 1:10,000 ילדים.

גידול על שם ווילמס הוא לרוב מחלה אקראית. בכ-10 אחוזים מהמקרים הוא מופיע כחלק מתסמונת גנטית המשלבת מספר מומים. הגיל הממוצע בזמן האבחנה הוא 3 שנים, ובמקרים משפחתיים/גנטיים הגיל הממוצע הוא שנתיים.

התפתחות הטיפול בגידול זה מהווה דוגמה להצלחה. קיים שיפור הדרגתי בתוצאות קליניות שהושגו הודות לשיתוף פעולה מחקרי של פרוטוקולים טיפוליים בין-לאומיים, המשלבים טיפול ניתוחי, כימותרפיה וקרינה. תהליך מחקרי שיטתי זה הוביל בהדרגה לשיפור בשיעור ההישרדות מ-20 אחוזים במחצית המאה ה-20 ל-90 אחוזים בעשור השני של המאה ה-20. השיפור בהישרדות הושג במקביל לירידה בעוצמת הטיפול ברוב תת-הקבוצות, כך שהשיפור בשרידות לווה גם בירידה בתחלואה לטווח ארוך של השורדים. אחד מהגורמים המשמעותיים שהובילו לשיפור זה, הוא חידוד מתמשך של ההגדרות הקליניות וזיהוי של סמנים פרוגנוסטיים ביולוגיים. אלו מאפשרים ריבוד של קבוצות הסיכון והתאמת תוכנית הטיפול בהתאם.

פתוגנזה

יצירת הגידול על שם ווילמס נגרמת בשל התפתחות כלייתית לא תקינה. מקור הגידול נובע מתאים מטנפרים מתמידים שנקראים nephrogenic rest או נפרובלסטומטוזיס (nephroblastomatosis). בהתפתחות תקינה, תאים אלו נמצאים ב-1 אחוז מהכליות של תינוקות ועוברים נסיגה בילדות המוקדמת.

12 אחוזים מכלל מקרי ווילמס הם על רקע תורשתי. כ-5 אחוזים מכלל המקרים מתייצגים עם מחלה דו-צדדית או יפתחו בהמשך גידול זהה בכליה הקונטרה-לטראלית, ו-7 אחוזים מהמטופלים מופיעים בזמן האבחנה עם יותר מגידול אחד באותה הכליה.

בחלק משמעותי ממקרים אלו נמצאת מוטציה קונסטיטוציונלית נקודתית או מסוג חסר בעותק אחד של הגן WT1. זהו גן מקודד לגורם שיעתוק המעורב בהתפתחות העוברית של הכליות ומערכת איברי המין והשתן, והוא מסוג tumor suppressor, ולכן יש צורך בנזק לשני העותקים כדי שתתפתח התמרה סרטנית.

להלן מספר תסמונות גנטיות בהן גידול זה מופיע בשכיחות מוגברת:

• תסמונת WAGR - Wilms tumour-aniridia syndrome המשלבת אנירידיה (חסר של הקשתית), פגמים של מערכת המין והשתן לצד מוגבלות שכלית. מקורה בחוסר של מקטע כרומוזומלי 11p13, המערב את הגן WT1 וגנים סמוכים האחראים על ההתפתחות הקוגניטיבית והעינית
• תסמונת Denys-Drash, משנית למוטציה נקודתית של הכרומוזום WT1, מאופיינת ב טרשת מזנגיאלית מפושטת (diffuse mesangial sclerosis), ומתבטאת בתסמונת נפרוטית ואי-ספיקה כלייתית בגיל שלוש שנים בממוצע. בנוסף ישנה פגיעה בהתפתחות התקינה של הגונדות עם פסאודו-המרפרודיזם גברי (male pseudohermaphrodism)
• המיהיפרטרופיה (hemihypertrophy) או תסמונתBeckwith-Wiedemann הכוללת הגדלת לשון, כבד וכליות. בתסמונת זו יש איבוד של הטבעה גנטית (imprinting) הגורמת לעלייה בביטוי של insulin growth factor-2

בנוסף, לעיתים בילדים עם גידול על שם ווילמס ממקור תורשתי ניתן למצוא גם מספר נודולים כלייתיים שפירים/טרום ממאירים בשם נפרובלסטומטוזיס.

קליניקה

מבחינה קלינית, רוב הילדים המאובחנים עם גידול על שם ווילמס מתייצגים עם נפיחות בטנית בלבד בזמן האבחנה, ללא תלונות נוספות. לעיתים הם גם מתלוננים על כאבי בטן, או סובלים מהמטוריה או יתר לחץ דם. הגידול נוטה לשלוח גרורות לבלוטות הלימפה באזור הבטן, לריאות, ובאופן נדיר יותר גם לכבד.

בתהליך הבירור של גידול בטני, לרוב מתחילים בבדיקת אולטרסאונד בטן בה מתגלה גוש שמקורו בכליה. בשלב הבא מתקדמים לביצוע הדמיות מסוג CT או MRI לאזור הבטן והאגן וכן CT לאזור הריאות. בירור זה מאפשר הערכה של הגוש הראשוני וזיהוי של גרורות בכבד או בריאות. בהדמיות אלה נבקש לאפיין גם את הכליה הקונטרה-לטראלית, מעורבות של הווריד הכלייתי או של הווריד הנבוב התחתון, בלוטות רטרופריטונאליות, ונבדוק אם יש נוזל תוך-בטני או קרע של הגידול לפני הניתוח. בנוסף, נשתמש בהדמיה של אולטרסאונד עם דופלר להערכה של כלי הדם הגדולים, מאחר שהגידול עלול לפלוש גם לווריד הכלייתי ומשם לטפס לעבר הווריד הנבוב התחתון ולהגיע עד לעלייה השמאלית. בדיקות מח עצם ומיפוי עצמות אינן נדרשות.

בדיקות מעבדה שגרתיות להערכת הגידול יכללו גם בדיקת שתן כללית, ספירת דם, כימיה כללית ותפקודי קרישה. 8-4 אחוזים מהמטופלים סובלים גם ממחלת וון-וילברנד נרכשת (acquired Von-Willebrand disease).

אבחנה מבדלת

האבחנה המבדלת של גידול על שם ווילמס כוללת נוירובלסטומה, שמקורו באדרנל מעל הכליה, וגידולים כלייתיים אחרים, נדירים יותר, כגון סרקומה של תאים בהירים (clear cell sarcoma), גידול רבדואידי (rhabdoid tumor), גידול מזובלסטי (mesoblastic tumor), קרצינומה של תאי כליה (renal cell carcinoma).

טיפול

ישנן שתי גישות טיפוליות בגידול זה:

• הגישה האמריקנית של Childrens Oncology Group - Renal Tumor Committee ‏(COG-RTC) שהוא הפרוטוקול שנמצא בשימוש ברוב המרכזים בארץ
• הגישה האירופית של ה-Society International Oncology Pediatric Renal Tumor Study Group ‏(SIOP-RTSG)‏

בשתי הגישות, הטיפול מותאם לכל מטופל בהתאם לדרגת הסיכון.

גורמים מנבאים

מספר משתנים מנבאי סיכון נמצאו קשורים לסיכוי יתר להישנות, ולכן הם משפיעים על דרגת הסיכון של הגידול והבחירה של תוכנית הטיפול. אלו כוללים את הבאים:

• ההיסטולוגיה של הגידול: לפי ה-COG ההערכה ההיסטולוגית מתבצעת לפני התחלת הטיפול, בה נבדקת נוכחות של רקמה אנאפלסטית בגידול. לעומת זאת, לפי גישת SIOP ההערכה של הפתולוגיה מתבצעת ארבעה שבועות לאחר התחלת הטיפול הכימותרפי. לכן שיטת דירוג זו מעניקה משמעות לתגובה לטיפול, ובייחוד מידת הנמק וסוג השארית (אנאפלזיה ובלסטמה עם סיכון גבוה יותר)
• דרגה של הגידול: קיימת חלוקה בינלאומית לחמישה שלבים בהתאם למידת הפיזור האנטומי של הגידול. החלוקה שונה בהתאם לפרוטוקול הטיפולי ומועד קביעת הדרגה לפני תחילת טיפול ב-COG, ואחרי ארבעה שבועות של טיפול ב-SIOP (פירוט בטבלה מס' 1)
• מאפיינים מולקולריים וגנטיים: על פי הפרוטוקול של ה-COG, על תהליך האפיון ההיסטולוגי והגנטי להיעשות לפני תחילת הטיפול. נוכחות של אנפלזיה של תאי הגידול או שינויים מסוג אובדן של הטרוזיגיות Loss Of heterozygosity ‏(LOH) בכרומוזומים 1p וב-16q ברקמת הגידול מנבאים סיכון יותר גבוה להישנות. לכן בהתאם לפרוטוקול של ה- COG ממצאים אלה מעלים את קבוצת הסיכון של המטופל ומחייבים טיפול אינטנסיבי יותר

הגישה של ה-COG מתבססת על ביצוע ניתוח כריתת כליה בתהליך האבחנה ולפני תחילת טיפול כימי אדג'ובנטי. הגישה הזו מאפשרת אבחנה פתולוגית מוקדמת ואמינה, איסוף של נתונים ביולוגיים שאינם מושפעים מהטיפול, והערכה של פיזור הגידול לפני טיפול כימי, כולל מעורבות של בלוטות לימפה.

הגישה של ה-SIOP מתבססת על טיפול כימי לפני ניתוח. ההתאמה של דרגת הגידול (staging) מתבססת על התגובה לטיפול. על פי שיטה זו קיימת סכנה נמוכה יותר של פריצת הגידול לחלל בטן בזמן הניתוח, ולפיכך דרגת פיזור הגידול אחרי הניתוח צפויה להיות נמוכה יותר.

לאחר הניתוח, הטיפול לפי שני הפרוטוקולים עבור מקרים של מחלה בסיכון נמוך, כולל שתי תרופות כימיות בלבד - vincristine (אונקובין) ו-actinomycin D ואקטינומיצין -D (קוסמגן ליובאק) - עם מעט מאוד תופעות לוואי לטווח הקצר והארוך.

עבור מקרים של מחלה בסיכון בינוני או גבוה (בדרך כלל מחלה בדרגה III או IV), משלבים תוספת של תרופות כימיות (כגון anthracyclins, ולפעמים גם carboplatin ((פאראפלאטון)) / cyclophosphamide ((ציטוקסן)) / etoposide ((ופסיד))), עם תוספת של קרינה לאתר של המחלה הראשונית ולאתרים הגרורתיים. בהתאם לזאת ישנו סיכוי גבוה יותר לתופעות לוואי לטווח ארוך.

במקרים של גרורות בריאות, שנסוגו לאחר שישה שבועות של כימותרפיה, אין צורך בקרינה לריאות.

הטיפול בגידול על שם ווילמס עם מחלה דו-צדדית דומה בשני הפרוטוקולים. בשניהם הוא כולל כימותרפיה אינטנסיבית בזמן האבחנה, בניסיון להקטין גודל הגידולים לפני הניתוח על מנת לסייע לניתוח nephron sparing ובמטרה לשמור של רקמת הכליה ככל שניתן.

מבחינת שרידות כוללת (overall survival) והישרדות ללא אירועים (event free survival), התוצאות היו דומות בהשוואה בין שתי הגישות.

יתרונות של גישת ה-COG:

• מאפשר הערכה מדויקת ומוקדמת של האבחנה ההיסטולוגית, הביולוגיה והפיזור של המחלה בעת האבחנה
• מונע מילדים עם גידולים שפירים מלקבל טיפול כימי מיותר: כ-1.5 אחוזים מהמטופלים לפי פרוטוקול SIOP עם כימותרפיה מתגלים עם גידולים שפירים. לפיכך פרוטוקול זה מאפשר טיפול נכון במקרים שאינם גידול מסוג ווילמס

יתרונות של גישת SIOP:

• טיפול כימי לפני הניתוח מקטין את גודל הגידול ומאפשר כריתה קלה יותר. בנוסף, שיטה זו מקטינה את הסיכון לפיזור של תאי הגידול בחלל הבטן בזמן הניתוח (לכן שיטה זו גם מפחיתה את הצורך בקרינה במקרים של פיזור בזמן הניתוח)
• הפחתת עוצמת הטיפול הכימי לפי התגובה של הגידול עבור מקרים של מחלה מקומית בדרגה II או III‏

במחקר שהתבצע על ידי United Kingdom Children’s Cancer Study Group בו השוו בין שתי הגישות באופן אקראי, נמצא כי הגישה של ה-SIOP הובילה לשינוי בחלוקת הדרגות. בעקבות כך, בשימוש בפרוטוקול זה המטופלים קיבלו 20 אחוזים פחות קרינה או כימותרפיה מסוג doxorubicin hydrochloride (אדריאמיצין). בנוסף היו פחות סיבוכים ניתוחיים באופן משמעותי, בייחוד פריצה של הגידול או spillage ‏(1 אחוז לעומת 20 אחוזים בפרוטוקול מסוג COG).

תוצאות

שיעור ההישרדות של חולים בגידול על שם ווילמס השתפר בצורה עקבית, והוא עומד על יותר מ-90 אחוזים לחמש שנים. התקדמות זו התרחשה בעקבות מחקרים רב-מרכזיים גדולים שהובילו לשינויים בפרוטוקולים הטיפוליים.

תוצאות ההישרדות הכוללת וההישרדות ללא מחלה משתנות לפי ההיסטולוגיה של הגידול, דרגה, גודל הגידול וגיל הילד בזמן האבחנה. לילדים מתחת לגיל שנתיים, עם מחלה דרגה I, היסטולוגיה טובה ומשקל ראשוני של הגידול מתחת ל-550 גרם, יש את הפרוגנוזה הטובה ביותר, עם שיעור הישרדות לחמש שנים מעל 98 אחוזים. לעומת זאת, במקרים בהם דרגת הגידול היא IV בעת האבחנה, וההיסטולוגיה של הגידול מאופיינת באנאפלזיה, שיעור ההישרדות לחמש שנים הוא 33 אחוזים.

שיעור ההישנות במטופלים עם מאפייני היסטולוגיה טובה עומד על כ-15 אחוזים, ואילו במטופלים עם היסטולוגיה אנאפלסטית צפויה חזרת מחלה בכמחצית מהם.

סיבוכים לטווח ארוך

תופעות הלוואי לטווח ארוך קשורות למידת האינטנסיביות של הטיפול הכימי והקרינה שהתקבלו. השלכות הטיפול הכימי יכולות לכלול פגיעה בתפקוד הכליות, פגיעה לבבית, פגיעה כבדית או התפתחות של סרטן משני. מהקרינה לאזור הגידול עלולות להתפתח עקרות (במקרים של קרינה כלל בטנית בבנות), סרטן משני ונזקים אורתופדיים (כגון גובה נמוך, אטרופיה של השרירים ועקמת). הקרנה של רקמת הריאות עלולה להוביל להתפתחות של סרטן בלוטת התריס או סרטן השד ומחלה רסטרקטיבית של הריאות. בנוסף, קרינה לאזור הכבד עלולה לגרום ליתר לחץ-דם פורטלי.

פגיעה כלייתית יכולה להיות משנית לאובדן רקמת כליה בעת הניתוח, הכימותרפיה או הקרינה. במקרים של מחלה דו-צדדית או באסוציאציה עם תסמונות של Denysh Drash או WAGR, הסיכון גדול יותר.

סיכום

גידול על שם ווילמס הוא הגידול השכיח ביותר מהגידולים הכלייתיים בילדים. באמצעות פיתוח של טיפול משולב הכולל כימותרפיה, ניתוח וקרינה, ההישרדות לחמש שנים השתפרה בצורה משמעותית ועומדת על 90 אחוזים. הטיפול המתקדם מתבסס על הערכת סיכון בעזרת אפיון של דרגה, היסטולוגיה וביולוגיה של הגידול. התאמת טיפול בהתאם לגורמים אלו הובילה לעלייה ניכרת בסיכויי ההבראה של המטופלים והפחתה בסיבוכים לטווח ארוך, ובכך שיפרה את איכות החיים של השורדים.

טבלה מס' 1: גישות טיפוליות לגידול על שם ווילמס.

Stage	NWTSG (before chemotherapy)	SIOP (after chemotherapy)
I	Tumor is limited to the kidney and completely excised	Tumor is limited to kidney or surrounded with fibrous pseudocapsule if outside of the normal contours of the kidney, the renal capsule or pseudocapsule may be infiltrated with the tumor, but it does not reach the outer surface, and is completely resected
	The tumor was not ruptured before or during removal	The tumor may be protruding into the pelvic system and "dipping" into the ureter (but it is not infiltrating their walls)
	The vessels of the renal sinus are not involved beyond 2 mm	The vessels of the renal sinus are not involved
	No residual tumor apparent beyond the margins of excision	Intrarenal vessel involvement may be present
II	Tumor extends beyond the kidney but is completely excised	The tumor extends beyond kidney or penetrates through the renal capsule and/or fibrous pseudocapsule into perirenal fat but is completely resected
	No residual tumor is apparent at or beyond the margins of excision	The tumor infiltrates the renal sinus and/or invades blood and lymphatic vessels outside the renal parenchyma but is completely resected
	Tumor thrombus in vessels outside the kidney is stage II if the thrombus is removed en bloc with the tumor	The tumor infiltrates adjacent organs or vena cava but is completely resected
III Residual tumor confined to the abdomen	Lymph nodes in the renal hilum, the periaortic chains, or beyond are found to contain tumor	Incomplete excision of the tumor, which extends beyond resection margins (gross or microscopical tumor remains postoperatively)
	Diffuse peritoneal contamination by the tumor	Any abdominal lymph nodes are involved
	Implants are found on the peritoneal surfaces	Tumor rupture before or intraoperatively (irrespective of other criteria for staging)
	Tumor extends beyond the surgical margins either microscopically or grossly	The tumor has penetrated through the peritoneal surface
	Tumor is not completely resectable because of local infiltration	Tumor thrombi present at resection margins of vessels or ureter, transsected or removed piecemeal by surgeon
		The tumor has been surgically biopsied (wedge biopsy) prior to preoperative chemotherapy or surgery
IV	Hematogenous metastases or metastases to distant lymph nodes	Hematogenous metastases or lymph node metastases outside the abdomino-pelvic region
V	Bilateral renal involvement at the time of initial diagnosis	Bilateral renal tumors at diagnosis

ביבליוגרפיה

המידע שבדף זה נכתב על ידי ד"ר שירה עמאר - המערך ההמטולוגי-אונקולוגי, מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקווה

פורסם בכתב העת "במה", אוגוסט 2021, גיליון מס' 24, האגודה למלחמה בסרטן