האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6756 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6756 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "קידום בריאות ורפואה מונעת - מניעה באמצעות תכשירים תרופתיים - Chemoprevention"

מתוך ויקירפואה
שורה 98: שורה 98:
  
 
== תוספת ויטמינים למניעת מחלות==
 
== תוספת ויטמינים למניעת מחלות==
−
תת-פרק זה מבוסס על המקורות )1078-426,1066-238,239,424(.
+
תת-פרק זה מבוסס על המקורות (1078-426,1066-238,239,424).
−
תוספת של חומצה פולית למניעת מומים בתעלת השדרה )NTD - Neural Tube Defects)
 
−
נמצא כי נטילת חומצה פולית לפני כניסה להיריון ועד 3 חודשים ראשונים להיריון מונעת מומים עצביים בתעלת השדרה. בישראל יש עדיין שיעור גבוה של מומים מסוג זה, בעיקר במגזר הערבי, עקב אי-נטילה שגרתית לפני כל היריון ובכל ההריונות. המינון המינימלי המומלץ הוא 0.4 מ"ג מדי יום. אפשר ליטול זאת בתוך תכשירי מולטי-ויטמין המכילים 0.4 מ"ג של חומצה פולית או בנפרד. כל קופות החולים מחזיקות גם טבליות של 5 מ"ג חומצה פולית לנשים בסיכון ל-NTD )ראו פרק מס' 9, מעקב טרום-לידתי באישה ללא גורמי סיכון(. בשנת 2002 נצפו ירידה בשיעור של 30% בשיעור של NTDA בישראל ועלייה בשימוש של נשים בחומצה פולית. חשוב להדגיש את נושא זה לפני נשים בתקופת הפוריות העומדות לפני כניסה להיריון.
 
  
−
תוספת ויטמינים למניעת סרטן ומחלות לב
+
===תוספת של חומצה פולית למניעת מומים בתעלת השדרה (NTD - Neural Tube Defects)===
 +
נמצא כי נטילת [[חומצה פולית]] לפני כניסה ל[[היריון]] ועד 3 חודשים ראשונים להיריון מונעת מומים עצביים בתעלת השדרה. בישראל יש עדיין שיעור גבוה של מומים מסוג זה, בעיקר במגזר הערבי, עקב אי-נטילה שגרתית לפני כל היריון ובכל ההריונות. המינון המינימלי המומלץ הוא 0.4 מ"ג מדי יום. אפשר ליטול זאת בתוך תכשירי מולטי-ויטמין המכילים 0.4 מ"ג של חומצה פולית או בנפרד. כל קופות החולים מחזיקות גם טבליות של 5 מ"ג חומצה פולית לנשים בסיכון ל-NTD (ראו פרק מס' 9, מעקב טרום-לידתי באישה ללא גורמי סיכון). בשנת 2002 נצפו ירידה בשיעור של 30% בשיעור של NTDA בישראל ועלייה בשימוש של נשים בחומצה פולית. חשוב להדגיש נושא זה לפני נשים בתקופת הפוריות העומדות לפני כניסה להיריון.
 +
 
 +
===תוספת ויטמינים למניעת סרטן ומחלות לב===
 
בטא קרוטן: אין תועלת במתן בטא קרוטן למניעת מחלות לב או סרטן. בכמה מחקרים גדולים ומבוקרים שהשתתפו בהם מעשנים נמצא כי תוספת בטא קרוטן קשורה בשיעור גבוה יותר של סרטן הריאה. מומלץ כי מעשנים יימנעו מנטילת בטא קרוטן וכי האזהרה תיכתב על האריזה. אשר ללא-מעשנים, יש עבודות שהראו כי 8-5 שנות טיפול אינן משפיעות לרעה או לטובה )מניעת מחלות(. במטא-אנליזה של מחקרים אקראיים בהשתתפות 138,113 מטופלים בבטא קרוטן, מחקרים שנועדו לבחון את ההשפעה ארוכת הטווח של בטא קרוטן על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ועל שיעורי CVA, נמצא כי טיפול זה הביא לעלייה קלה אך משמעותית סטטיסטית בתמותה הכוללת )7.4% מול 7%( ועלייה קלה בתמותה קרדיווסקולרית )3.4% מול 3%(. המינונים שהביאו לאפקט זה הם המינונים הקיימים בתוספי הוויטמינים הנמכרים בלא מרשם רופא. אי לכך, נכון להיום אין הצדקה ואין צורך ליטול בטא קרוטן למניעת מחלות או בקביעות כתוסף מזון.
 
בטא קרוטן: אין תועלת במתן בטא קרוטן למניעת מחלות לב או סרטן. בכמה מחקרים גדולים ומבוקרים שהשתתפו בהם מעשנים נמצא כי תוספת בטא קרוטן קשורה בשיעור גבוה יותר של סרטן הריאה. מומלץ כי מעשנים יימנעו מנטילת בטא קרוטן וכי האזהרה תיכתב על האריזה. אשר ללא-מעשנים, יש עבודות שהראו כי 8-5 שנות טיפול אינן משפיעות לרעה או לטובה )מניעת מחלות(. במטא-אנליזה של מחקרים אקראיים בהשתתפות 138,113 מטופלים בבטא קרוטן, מחקרים שנועדו לבחון את ההשפעה ארוכת הטווח של בטא קרוטן על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ועל שיעורי CVA, נמצא כי טיפול זה הביא לעלייה קלה אך משמעותית סטטיסטית בתמותה הכוללת )7.4% מול 7%( ועלייה קלה בתמותה קרדיווסקולרית )3.4% מול 3%(. המינונים שהביאו לאפקט זה הם המינונים הקיימים בתוספי הוויטמינים הנמכרים בלא מרשם רופא. אי לכך, נכון להיום אין הצדקה ואין צורך ליטול בטא קרוטן למניעת מחלות או בקביעות כתוסף מזון.
 +
 
הוויטמינים E, C, A: נערכה מטא-אנליזה של מחקרים מבוקרים שניתן בהם ויטמין E כדי להעריך את ההשפעה ארוכת הטווח למניעת תחלואה ותמותה קרדיווסוקלרית. במטא-אנליזה השתתפו 81,788 מטופלים בוויטמין E. נמצא כי נטילת ויטמין E לא השפיעה על שיעורי התמותה הכוללת, על תמותה קרדיווסקולרית ועל שיעור אירועי CVA. מטא- אנליזה משנת 2005 הראתה עלייה בתמותה בקרב אלה הנוטלים ויטמין E במינון 400 מ"ג מדי יום. בסקירה שנערכה בשנת 2007 ושכללה 68 מחקרים מבוקרים לא נמצאה השפעה משמעותית במתן הוויטמינים E, C, A וסלניום לחוד או בשילוב על תמותה. במחקרים אחרים הוצא הסלניום מהחישוב הסטטיסטי ונמצא שנטילת ויטמיני בטא קרוטן, ויטמין A וויטמין E הגדילו את שיעורי התמותה מכל הסיבות. לוויטמין C ולסלניום לא הייתה השפעה משמעותית על התמותה. גם שילוב של ויטמינים למניעת התפתחות ניוון הרשתית )AMD( לא נמצא יעיל. מטא-אנליזה שבדקה מתן ויטמין C למניעה של דלקות ריאות מצאה יתרון קטן לטיפול, אולם 3 המחקרים בוצעו בתנאים מיוחדים )צבא ופנימייה(, ומקצתם ישנים - משנות הארבעים של המאה העשרים. לא ברור אם ממצאיהם נכונים גם לאוכלוסייה רגילה בימינו.
 
הוויטמינים E, C, A: נערכה מטא-אנליזה של מחקרים מבוקרים שניתן בהם ויטמין E כדי להעריך את ההשפעה ארוכת הטווח למניעת תחלואה ותמותה קרדיווסוקלרית. במטא-אנליזה השתתפו 81,788 מטופלים בוויטמין E. נמצא כי נטילת ויטמין E לא השפיעה על שיעורי התמותה הכוללת, על תמותה קרדיווסקולרית ועל שיעור אירועי CVA. מטא- אנליזה משנת 2005 הראתה עלייה בתמותה בקרב אלה הנוטלים ויטמין E במינון 400 מ"ג מדי יום. בסקירה שנערכה בשנת 2007 ושכללה 68 מחקרים מבוקרים לא נמצאה השפעה משמעותית במתן הוויטמינים E, C, A וסלניום לחוד או בשילוב על תמותה. במחקרים אחרים הוצא הסלניום מהחישוב הסטטיסטי ונמצא שנטילת ויטמיני בטא קרוטן, ויטמין A וויטמין E הגדילו את שיעורי התמותה מכל הסיבות. לוויטמין C ולסלניום לא הייתה השפעה משמעותית על התמותה. גם שילוב של ויטמינים למניעת התפתחות ניוון הרשתית )AMD( לא נמצא יעיל. מטא-אנליזה שבדקה מתן ויטמין C למניעה של דלקות ריאות מצאה יתרון קטן לטיפול, אולם 3 המחקרים בוצעו בתנאים מיוחדים )צבא ופנימייה(, ומקצתם ישנים - משנות הארבעים של המאה העשרים. לא ברור אם ממצאיהם נכונים גם לאוכלוסייה רגילה בימינו.
 
חומצה פולית והוויטמינים B6, B123 למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם: עדיין מתנהלים מחקרים בנושא, ותוצאותיהם צפויות להתפרסם בשנים הקרובות. עד כה נמצא כי לחומצה פולית יש פוטנציאל מגן במניעת סרטן.
 
חומצה פולית והוויטמינים B6, B123 למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם: עדיין מתנהלים מחקרים בנושא, ותוצאותיהם צפויות להתפרסם בשנים הקרובות. עד כה נמצא כי לחומצה פולית יש פוטנציאל מגן במניעת סרטן.

גרסה מ־12:43, 25 בינואר 2023

Preventative (1).png

המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא קידום בריאות ורפואה מונעת
מאת איגוד רופאי המשפחה בישראל, האגף למדיניות רפואית, ההסתדרות הרפואית בישראל

הפרק הבא הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #18: קידום בריאות ורפואה מונעת - מניעה באמצעות תכשירים תרופתיים - Chemoprevention

המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא
קידום בריאות ורפואה מונעת
Ambox warning blue.png
ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
המלצות כוח המשימה.png
שם המחבר פרופסור אמנון להד ופרופסור חוה טבנקין
שם הפרק פרק מספר 16 - מניעה באמצעות תכשירים תרופתיים - Chemoprevention
עורך מדעי פרופסור אמנון להד, פרופ' חוה טבנקין, ד"ר תם אקסלרוד
מוציא לאור ההסתדרות הרפואית בישראל, האגף למדיניות רפואית, איגוד רופאי המשפחה בישראל
מועד הוצאה אוקטובר 2022
מספר עמודים 284
קישור באתר ההסתדרות הרפואית
Logo small.gif

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אספירין, גיל המעבר, סרטן, סרטן השד, טיפול הורמונאלי חליפי

אספירין למניעה ראשונית

ראו גם – אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת - Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetics


אספירין הוא תכשיר המכיל חומצה אצטוסליצילית. לאספירין כמה השפעות ביולוגיות, כולל יכולת אנטי-דלקתית והפחתת פעילות טסיות הדם [1]. מנגנונים אלה מסבירים את יתרונות האספירין למניעת מחלות לב וכלי דם טרשתיות (CVD) אבל גם את הנטייה לגרום דימומים. אין חילוקי דעות בנוגע לחשיבות שבנטילת אספירין למניעה שניונית של אירועים קדיווסקולריים לאחר אוטם שריר הלב, תסמונת כלילית חריפה ולאחר אירוע מוחי ראשון ובנוגע לתועלת להפחתת שיעור אוטם שריר הלב ואירוע מוחי חוזרים וכן אין עוררין על כך שהתועלת עולה על הנזק הטמון בדימום [2].

אשר למניעה ראשונית באמצעות אספירין לאנשים שאינם סובלים ממחלות לב, מחקר שנערך בקרב 5,139 רופאים בריאים בבריטניה הדגים כי מתן 500 מ"ג אספירין מפחית ב-25% אוטם שריר הלב ואירוע מוחי ראשון בקרב אלה שנטלו את התכשיר בהשוואה לאלה שלא נטלו אותו [3]. כך נפתחה הדלת להמלצה סוחפת לתת אספירין כמניעה. בהמשך בוצעו מחקרים שהדגימו הפחתה יחסית של עד 20% באירועים קרדיווסקולריים [1], אך בלא השפעה על תמותה ועם עלייה בסיכון לדימומים. במחקר הרופאים, שנערך בקרב 22,071 רופאים-גברים אמריקאים בני 85-40, נצפתה ירידה של 44% באירועים לבביים אך ללא כל שוני בתמותה ממחלות קרדיווסקולריות [4]. מחקר זה הופסק מוקדם מהמתוכנן, ועובדה זו עוררה ויכוחים רבים.

מחקר שנערך בקרב נשים הדגים הפחתה באירועים מוחיים בלבד, בלא השפעה על אירועים לבביים [5]. בשנת 2006 פורסמה מטא-אנליזה של כל המחקרים האקראיים, כפולי סמיות והמבוקרים בנושא השפעת הטיפול באספירין במניעה ראשונית. נכללו בה 6 מחקרים שכללו 95,456 אנשים. 3 מהם נערכו רק בגברים, 1 בנשים ו-2 בשני המינים. נמצא כי הטיפול באספירין בנשים הוריד רק ב- 12% את שיעור האירועים הקרדיווסקולריים וב-17% את שיעור השבץ המוחי האיסכמי. הטיפול באספירין בגברים הוריד ב-14% את סך שיעור האירועים הקרדיווסקולריים וב-32% את מקרי אוטם שריר הלב, בלא השפעה על שבץ מוחי או תמותה קרדיו-וסקולרית. לצד זה נמצא כי הטיפול באספירין העלה ב-68% את הסיכון לדימום בנשים וב-72% בגברים [6]. כלומר, הטיפול באספירין כמניעה ראשונית מוריד את הסיכון לשבץ מוחי בנשים ואת הסיכון לאוטם שריר הלב בגברים בלא השפעה על תמותה קרדיווסקולרית ובתוך עלייה בסיכון לדימום משמעותי [6].

בהמשך בוצעו מחקרים נוספים שתוצאותיהם מטילים ספק בהצדקה לשימוש שגרתי באספירין למניעה ראשונית ובצורך להכריע פרטנית בכל מטופל בין הסיכון הקרדיווסקולרי של המטופל ובין הסיכון לדימום. המלצות כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת שונו בהתאם, בשנת 2009 [7].

פרופסור יודפת פרסם סקירה מפורטת בכתב העת הישראלי לרפואת המשפחה (2011) והמליץ: אין להמליץ לחולים בלא עבר קרדיווסקולרי ולאלה שהסיכון שלהם הוא מתחת ל-20% לעשור, כולל חולי סוכרת ויתר-לחץ-דם, על טיפול באספירין. לאלה השואלים על טיפול באספירין למניעה ראשונית יש להציג את הסיכויים, התועלת והסיכונים, כולל הסיכון לדימומים, ולהשאיר את ההחלטה בידיהם [8].

על פי המלצת האיגוד הקרדיולוגי בישראל משנת 2010, לגברים מעל גיל 50 ולנשים מגיל 60 הנמצאים בסיכון גבוה (יותר מ-20% לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית ב-10 שנים לפי פרמינגהם או יותר מ-5% תמותה לפי הדירוג האירופאי (SCORE)), מומלץ ליטול אספירין כל עוד הסיכון לדימום קטן מהסיכון לאירוע קרדיווסקולרי. לאוכלוסייה בסיכון בינוני (20%-10 סיכון לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית ב-10 השנים הקרובות לפי פרימינגהם ו-5%-2 לפי SCORE) מומלץ ליטול אספירין אם יש סיפור משפחתי של מחלת לב כלילית (CHD) בגיל צעיר, תסמונת מטבולית או מחלה טרשתית [9].

כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF) לא עדכן את המלצותיו מאז שנת 2016. לפי ההמלצה משנת 2016, אפשר להמליץ על טיפול יומי באספירין כמניעה ראשונית עם טיפול לאורח חיים בריא בגברים ובנשים בגילים 50-59 שלהם 10% סיכון או יותר לאירוע קרדיווסקולרי בתוך 10 שנים ושהסיכון למחלה קרדיווסקולרית אצלם גדול מהסיכון לדמם. גורמי הסיכון שנמנו כוללים עישון, יתר-לחץ-דם, סוכרת והיפרליפידמיה. כמו כן, כוח המשימה הדגיש כי יש לשקול את הרווח מהטיפול מול תופעות הלוואי - סיכון מוגבר לדימום במערכת העיכול או במוח. כמו כן המליץ כוח המשימה ליטול אספירין בגילים 59-50 למניעת סרטן המעי (Level B).

אשר לבני 69-60 הנמצאים בסיכון של 10% או יותר לאירוע קרדיווסקולרי בתוך 10 שנים, ההחלטה אם ליטול אספירין למניעה ראשונית צריכה להתקבל ברמה פרטנית ובשיתוף החולה. אפשר להמליץ על התרופה בהיעדר סיכון לדימום (Level C).

כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת לא המליץ בשנת 2016 לאוכלוסייה מתחת גיל 50 או מעל גיל 70 ליטול אספירין למניעה ראשונית. בחולי יל"ד או סוכרת, חישוב הסיכון לקבלת החלטה על טיפול מניעתי באספירין זהה לכלל האוכלוסייה. אין המלצה גורפת לתת אספירין לכל חולים אלו [10].

את חישוב שיעור הסיכון למחלת לב לפי פרמינגהם אפשר למצוא באתר: https://www.mdcalc.com/calc/38/framingham-risk-score-hard-coronary-heart-disease

בשנת 2018 פורסמו התוצאות של כמה מחקרים מבוקרים גדולים שהדגימו הפחתה מתונה בתוצרים הקרדיווסקולריים בהיקף שווה ערך לסיכון לדימום במתן אספירין עד 100 מ"ג ליום [11].

למחקר ASPREE גויסו 19,114 משתתפים בריאים מגיל 65 (50% מעל גיל 70 וגיל חציוני 74) - 44% גברים ו-56% נשים. החוקרים עקבו אחר המשתתפים במשך 4.7 שנים ומצאו כי מתן אספירין 100 מ"ג למחציתם (ופלצבו למחצית האחרת) לא הפחית את שיעור האירועים הקרדיווסקולריים (10.7 ל-1,000 שנות אדם עם אספירין ו-11.3 בנוטלי הפלצבו). ואולם, מתן האספירין הגדיל את הסיכון לדימום (8.6 ל-1,000 שנות אדם בנוטלי אספירין ו-6.2 ל-1,000 שנות אדם בנוטלי הפלצבו). עוד נמצאה בקרב נוטלי האספירין עלייה מובהקת בסך התמותה מכל הסיבות, בעיקר בשל סרטן (5.9% בקרב נוטלי אספירין ו-5.2% בנוטלי הפלצבו). הנתונים בנוגע לתמותה המוגברת בנוטלי אספירין מפתיעים, ויש לבחון אותם בזהירות [11]. באותו מחקר נבדקה גם ההשפעה של נטילת אספירין על התפתחות נכות/מוגבלות (Disability) ועל התפתחות דמנציה, ולא נמצאו הבדלים מובהקים בין נוטלי האספירין לנוטלי הפלצבו במשך 4.7 שנות המחקר. להבדיל, נמצאה עלייה בשיעורי הדימום בקרב נוטלי האספירין [12].

במחקר ASCEND גויסו 15,480 חולי סוכרת (גיל ממוצע 63) ובוצע אחריהם מעקב במשך 7.4 שנים. נמצא כי אספירין הפחית אירועים וסקולריים חמורים (8.5% בנוטלי האספירין ו-9.6% בנוטלי הפלצבו). תועלת זאת מתאזנת עם עלייה בשיעור הדימום המשמעותי (Major) בקרב נוטלי האספירין - 4.1% עם אספירין ו-3.2% ללא אספירין [13].

במחקר ARRIVE נבדקו נטילת אספירין 100 מ"ג אל מול פלצבו במשך 5 שנים. המחקר כלל 12,546 משתתפים - גברים מגיל 55 ונשים מגיל 60 (גיל ממוצע 64) שהיו בסיכון קרדיווסקולרי מתון. לאחר 5 שנות מחקר נמצא כי אין הבדל מובהק בין נוטלי האספירין לנוטלי הפלצבו במניעת האירוע הקרדיווסקולרי הראשון - 4.29% בקרב נוטלי אספירין ו-4.48% בקרבנוטלי פלצבו [14].

מטא-אנליזה של מחקרים אלה ושל עוד 10 מחקרים מבוקרים קודמים הדגימה תועלת מצטברת למניעת אירועים קרדיווסקולריים בקרב נוטלי האספירין - 60.2 ל-10,000 שנות משתתף בקרב נוטלי אספירין ו-65 ל-10,000 שנות משתתף בקרב נוטלי פלצבו. מספר האנשים שיש לטפל בהם כדי למנוע אירוע אחד )NNT( היה 241. ואולם, נמצאה עלייה מובהקת בשיעור הדימום בקרב נוטלי האספירין - 23.1 אל מול 16.4 שנות משתתף בנוטלי הפלצבו 1-NNH של 210. לא נמצא הבדל בין שתי הקבוצות בשיעור סרטן המעי אף שמחקרים קודמים הדגימו תועלת בנטילת אספירין למניעת סרטן זה [15].

השימוש באספירין למניעה ראשונית זכה לעליות ומורדות ב-30 השנים האחרונות, ואין המלצה ברורה וחד-משמעית בנוגע לצורך לתת אספירין למטרה זו. המחקרים האחרונים הראו כי אספירין אינו מפחית אירועים קרדיווסקולריים בקרב גברים מגיל 55 ונשים מגיל 60 בסיכון בינוני וכן בקרב גברים ונשים בריאים מגיל 70, ואף נמצאה בקרב נוטלי האספירין מגמה של עלייה בתמותה מכל הסיבות, ובעיקר מסרטן [16]. כמו כן, במקרים שנצפה שיעור מעט נמוך של אירועים קרדיווסקולריים בקרב נוטלי האספירין, כמו בחולי סוכרת, הודגמה גם עלייה מובהקת בסיכון לדימום. בהתבסס על מטא-אנליזה ששילבה 10 מחקרים קודמים בחדשים הודגמה הפחתה מתונה בלבד באירועים קרדיווסקולריים והפחתה בתועלת שבנטילת אספירין למניעה ראשונית של אירועים קרדיווסקולריים לצד עלייה ניכרת בשיעור הדימום בעקבות נטילת אספירין.

בעקבות מחקרים אלה המליץ האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי להשתמש באספירין בתדירות נמוכה למניעה ראשונית ולהגביל את השימוש לחולים נבחרים, כאלו המצויים בסיכון קרדיווסקולרי גבוה ובסיכון נמוך לדימום [17].

בעקבות כל זאת, אלו המלצותינו:

  • לאוכלוסייה בסיכון נמוך לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית לא מומלץ ליטול אספירין למניעה ראשונית(Level A)
  • גברים ונשים הנמצאים בסיכון בינוני או גבוה לאירוע קרדיווסקולרי ומעוניינים ליטול אספירין למניעה - מומלץ לדון באופן פרטני עם כל מטופל, לשתף אותו, להציג לו את הסיכויים, התועלת והסיכונים, כולל הסיכון לדימומים, ולהשאיר את ההחלטה בידיו (Level B)
  • מומלץ להתרכז במניעה לא תרופתית, כולל הימנעות והפסקת עישון, פעילות גופנית קבועה, תזונה נבונה ומניעת השמנה (Level A)

על אף כל זאת, אין ספק שטרם נאמרה המילה האחרונה בנושא אספירין ומניעה ראשונית של מחלות.

אספירין ומניעת סרטן המעי

בשנת 2003 פורסמו תוצאות מחקר מבוקר שהראה כי מתן 81 מ"ג אספירין מדי יום במשך 33 חודשים מקטין במידה בינונית סיכון להישנות אדנומות, כולל אדנומות ממאירות במערכת העיכול. ואולם, תחשיב עלות-תועלת הראה כי כדי למנוע סרטן מעי אחד יש לטפל ב-962-471 חולים במשך יותר מ-5 שנים במחיר של דימום מוחי אחד (Hemorrhagic stroke) ו-2-1 דימומים חמורים ממערכת העיכול [18].

בהמשך פורסמו מחקרים רבים ומטא-אנליזה שהצביעו על תועלת בנטילת אספירין למניעת סרטן המעי בפרט וסרטן בכלל בגברים ובנשים בטווח הקצר (3 שנים) ובטיפול ממושך. הם ציינו שיש להביא בחשבון עלייה בסיכון לדימום יתר עקב האספירין [19][20]. נטילת אספירין במשך שנה עם אומגה 3 ובלעדיה לא הדגימו תועלת למניעת התפתחות אדנומות באנשים בסיכון גבוה לסרטן המעי [21]. כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת הדגים באמצעות מטא-אנליזות ממחקרי מניעה קרדיווסקולרית כי אספירין למניעה מפחית ב-40% את הסיכון לסרטן המעי, ולכן בשנת 2016 פרסם המלצה שגברים ונשים בגילים 50-59 ייטלו אספירין למניעת סרטן המעי [22] (Level B).

מחקר מבוקר שנערך ביפן בהשתתפות 2,536 משתתפים חולי סוכרת הדגים כי מתן אספירין למשך 10.7 שנים לא הפחית מחלות סרטן בקרב גברים ונשים בהשוואה לפלצבו. ואולם, בניתוח נוסף, לאחר פיקוח על גורמי סיכון כמו עישון, רמת המוגלובין A1C, נטילת מטפורמין וסטטינים, נמצא כי נטילת אספירין הפחיתה סרטן במשתתפים בגיל פחות מ-65 [23].

כאמור, מחקרם של McNeil ואחרים הראה עלייה בתמותה מכל הסיבות בקרב נוטלי האספירין, ובעיקר מסרטן [11]. בעקבות זאת יש להתייחס בזהירות רבה גם להמלצה ליטול אספירין למניעת סרטן בכלל וסרטן המעי בפרט הן בשל תוצאות סותרות הן בשל הסיכון לדימומים. לפיכך אין אנו מציעים כל המלצה בנושא (Level C). למטופלים השואלים בנוגע לאספירין למניעת סרטן מומלץ לספק את מלוא המידע, כולל סיכויים וסיכונים, ולהשאיר את ההחלטה בידיהם. ככלל יש מקום לדיון זה רק בקרב אנשים המצויים בסיכון גבוה במיוחד לסרטן המעי, כולל סיכוי לחזרה של גידול. באוכלוסייה בסיכון רגיל ההחלטה ליטול אספירין נקבעת בעיקר על בסיס הסיכון הקרדיווסקולרי.

טמוקסיפן (Tamoxifen), רלוקסיפן (Raloxifen) ואנטי ארומטאזות למניעה ראשונית של סרטן השד

בוצעו 4 מחקרים עם טמוקסיפן 20 מ"ג מדי יום [24] בקרב נשים הנמצאות בסיכון של יותר מ-1.66% לפתח סרטן השד בתוך 5 שנים (הוגדרו בסיכון גבוה), ומחקר אחד עם טמוקסיפן במינון נמוך (5 מ"ג מדי יום) [25]. כל המחקרים הראו ירידה בהיארעות של סרטן השד. המעקב הגיע בשני מחקרים שנמשכו 21-18 שנים [26]. הירידה בהיארעות סרטן השד החודרני נצפתה לאורך כל התקופה. נראה שההשפעה של טמוקסיפן נשמרת גם בשימוש במינון נמוך. כמו כן, אין ירידה בתמותה הכללית או בתמותה מסרטן השד אלא רק בגידולים עם רצפטורים חיוביים להורמוני המין. כמו כן, נראה שהטיפול בטמוקסיפן מוריד את הסיכון למחלה חודרנית גם בנשאיות של מוטציה בגנים BRCA1/2, אולם רוב הנתונים מגיעים ממחקרי מניעה שניונית [27].

בנוגע לרלוקסיפן בוצעו שני מחקרים, אחד בנשים עם אוסטיאופורוזיס [28] והאחר בנשים עם מחלת לב [29]. המחקר העיקרי כלל נשים עם אוסטיאופורוזיס, וירידה בהיארעות סרטן השד החודרני לא היה התוצא הראשוני של המחקר בתחילתו [28]. בהמשך עקבו החוקרים רק אחרי כמה מהנשים, ובחלק זה היה סרטן שד תוצא מרכזי [30]. נצפתה היארעות נמוכה מובהקת של סרטן השד. לא נצפתה ירידה בתמותה מסרטן השד או ירידה בתמותה הכללית בקרב קבוצת המטופלות אלא רק ירידה בגידולים עם רצפטורים חיוביים להורמוני המין.

במחקר STAR‏[31], שהשתתפו בו 20,000 נשים, נערכה השוואה בין רלוקסיפן לטמוקסיפן למניעת סרטן השד בנשים בסיכון בינוני. במעקב ממוצע של 3.9 שנים לא נמצא הבדל בין שתי הקבוצות בשכיחות הסרטן החודרני. לטמוקסיפן היה יתרון קל במניעת סרטן לא חודרני אבל במחיר של מקרים רבים יותר של סרטן רירית הרחם ומאורעות טרומבואמבוליים. ההשפעה על איכות החיים הייתה דומה. נוסף על כך נמצא כי טמוקסיפן מפחית מאוד את הסיכון לסרטן השד התלוי ברצפטורים לאסטרוגן בנשים בסיכון גבוה במיוחד. הטיפול בטמוקסיפן וברלוקסיפן לווה בירידה בהיארעות שברים אך גם בתופעות לוואי רבות, כולל שכיחות גבוהה יותר של אירועים טרומבואמבוליים, כמו תסחיף ריאתי, אירוע מוחי (Stroke), פקקת של הוורידים העמוקים (DVT) וגלי חום. טמוקסיפן, אך לא רלוקסיפן, העלה היארעות סרטן רירית הרחם. טמוקסיפן היה מלווה בעלייה של 22% בסיכוי לניתוח קטרקט. במעקב עם תקופה חציונית של 81 חודשים נמצא שטמוקסיפן לווה בירידה גדולה יותר בהיארעות של סרטן שד חודרני או לא חודרני [32].

נמצא ששתי תרופות אחרות ממשפחת SERMs מפחיתות היארעות סרטן שד חודרני Lasofoxifene במחקר PEARL [33] ו-Arzoxifene במחקר GENERATIONS‏[34]. בטיפול בשתי תרופות אלו נצפתה ירידה מובהקת בהיארעות סרטן שד במשך 4 שנות טיפול, אולם כמו עם רלוקסיפן, אוכלוסיית הנבדקות כללה רק נשים עם אוסטיאופורוזיס, ומניעת שברים הייתה התוצאה הראשונית של המחקר. נוסף על כך, למעט שני מחקרים מוצלחים שפורסמו בכתבי עת מובילים, תרופות אלו כמעט שאינן מוזכרות בספרות הרפואית. התרופות גם אינן רשומות בישראל. לכן, לדעתנו, אין להמליץ על טיפול ב-SERMs אלו למניעה של סרטן השד.

מטא-אנליזה שלוותה את המלצות כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת מצאה ירידה בהיארעות של סרטן השד בקרב נשים שטופלו בתרופות אלו במחקרי RCT [35]:

  • Tamoxifen (RR 0.69; 95%CI, 0.59 to 0.84; 7 fewer cases per 1000 women over 5 years of use (95%CI, 4 to 12); 4 trials
  • (Raloxifene (RR 0.44; 95%CI, 0.24 to 0.80; 9 fewer cases (95%CI, 3 to 15); 2 trials
  • Aromatase inhibitors exemestane and anastrozole (RR 0.45; 95%CI, 0.26 to 0.70; 16 fewer cases (95%CI, 8 to 24); 2 trials) reduced invasive breast cancer.

הטיפול במעקבי הארומטאז לא לווה בעלייה באירועים טרומבוטיים, בירידה בשברים או בשינוי בשכיחות סרטן רירית הרחם. כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF) המליץ (Level B) לתת את תרופות אלו לנשים בסיכון גבוה על אף תופעות הלוואי שלהן [36]. ואולם, באותו מאמר הדגיש כוח המשימה שיש קושי להגדיר נשים בסיכון גבוה ושנמצא שכמה ממחשבוני הסיכון מדייקים בחישוב רמת הסיכון רק מעט יותר מחישוב המתבסס על גיל בלבד [35]. עם גורמי הסיכון לסרטן שד נמנים נשאות למוטציות בגנים BRCA1/2, גיל מבוגר, סיפור משפחתי אצל אם, אחות או בת והיפרפלזיה אטיפית בביופסיית שד. גורמי סיכון אחרים הם גיל צעיר להתחלת הווסת, העדר הריונות, גיל מבוגר בהיריון הראשון, מספר גבוה של ביופסיות שד וטיפול הורמונלי שנמשך יותר מ-5 שנים. חישוב והערכת גובה הסיכון לסרטן השד אפשר למצוא באתר http://www.cancer.gov/bcrisktool.

גם NCCN, בגרסה לא סופית של ההמלצות לשנת 2019, המליץ על טיפול תרופתי מניעתי בנשים לאחר המנופאוזה ובסיכון גבוה [37]. ההמלצה לטמוקסיפן חזקה יותר מאשר ההמלצה לאנטי-ארומטאזות, המלצה המתבססת רק על המלצת מומחים ועל מחקרים מעטים, שרובם ביצעו מעקב שמשכו קצר בלבד [38]. ה-FDA לא אישר את האנטי-ארומטאזות בהתוויה זו, ומחירן גבוה.

מטא-אנליזה נפרדת מצאה ירידה של 70%-50 בהיארעות סרטן שד חודרני בקרב נשים בסיכון גבוה שטופלו בתרופות אלו עם יתרון ל-SERMs‏ (Selective Estrogen Receptor Modulators)‏ (Arzoxifene, Lasofoxifene), שכאמור אינן רשומות בישראל[39].

AAFP ממליץ להגדיר רק נשים הנמצאות בסיכון גבוה מ-3% לפתח סרטן בחמש השנים הקרובות שנמצאות בסיכון גבוה [40], זאת כיוון שבהגדרה המקובלת לסיכון גבוה, 1.66%, נכללות כמעט כל הנשים מעל גיל 65. אף שהמלצות אלו אינן חדשות, בפועל, כמעט שלא נעשה בארץ ובעולם שימוש בטיפול מניעתי ראשוני. בשלב זה נראה שהטיפול אינו מקובל על רוב ציבור המטופלות [41].

המלצות:

לדעתנו בשלב זה יש מקום להמליץ על מתן טמוקסיפן למניעה ראשונית של סרטן השד רק בנשים בסיכון גבוה במיוחד (יותר מ-3% לפתח סרטן שד בתוך 5 שנים), וגם זאת רק לאחר שיחה המסבירה את היתרונות והחסרונות (Level A). קשה לקיים שיחה כזאת, והיא מצריכה שיתוף פעולה טוב בין המטפלים למטופלות (Level B). מומלץ לרופאי משפחה להפנות לייעוץ אונקולוג שד לקבלת המלצות בנושא.

טמוקסיפן עדיף על פני רלוקסיפן הן במשך המעקב הן לפי תוצאות ארוכות של המחקר STAR, מחקר שהשווה ביניהן ישירות (Level B).

על בסיס מחקר אחד אפשר לטפל במינון מופחת של טמוקסיפן - 5 מ"ג (Level C).

השימוש ב-SERMs אחרים ובמעקבי ארומטאז אינו מומלץ בשלב זה בישראל (Level A).

השימוש בתרופות הללו בקרב נשאיות מוטציות בגנים ל-BRCA1/2 אפשרי על בסיס מחקרים שעניינם מניעת הישנות שנייה ולפי דעת מומחים (Level C).

תוספת ויטמינים למניעת מחלות

תת-פרק זה מבוסס על המקורות (1078-426,1066-238,239,424).

תוספת של חומצה פולית למניעת מומים בתעלת השדרה (NTD - Neural Tube Defects)

נמצא כי נטילת חומצה פולית לפני כניסה להיריון ועד 3 חודשים ראשונים להיריון מונעת מומים עצביים בתעלת השדרה. בישראל יש עדיין שיעור גבוה של מומים מסוג זה, בעיקר במגזר הערבי, עקב אי-נטילה שגרתית לפני כל היריון ובכל ההריונות. המינון המינימלי המומלץ הוא 0.4 מ"ג מדי יום. אפשר ליטול זאת בתוך תכשירי מולטי-ויטמין המכילים 0.4 מ"ג של חומצה פולית או בנפרד. כל קופות החולים מחזיקות גם טבליות של 5 מ"ג חומצה פולית לנשים בסיכון ל-NTD (ראו פרק מס' 9, מעקב טרום-לידתי באישה ללא גורמי סיכון). בשנת 2002 נצפו ירידה בשיעור של 30% בשיעור של NTDA בישראל ועלייה בשימוש של נשים בחומצה פולית. חשוב להדגיש נושא זה לפני נשים בתקופת הפוריות העומדות לפני כניסה להיריון.

תוספת ויטמינים למניעת סרטן ומחלות לב

בטא קרוטן: אין תועלת במתן בטא קרוטן למניעת מחלות לב או סרטן. בכמה מחקרים גדולים ומבוקרים שהשתתפו בהם מעשנים נמצא כי תוספת בטא קרוטן קשורה בשיעור גבוה יותר של סרטן הריאה. מומלץ כי מעשנים יימנעו מנטילת בטא קרוטן וכי האזהרה תיכתב על האריזה. אשר ללא-מעשנים, יש עבודות שהראו כי 8-5 שנות טיפול אינן משפיעות לרעה או לטובה )מניעת מחלות(. במטא-אנליזה של מחקרים אקראיים בהשתתפות 138,113 מטופלים בבטא קרוטן, מחקרים שנועדו לבחון את ההשפעה ארוכת הטווח של בטא קרוטן על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ועל שיעורי CVA, נמצא כי טיפול זה הביא לעלייה קלה אך משמעותית סטטיסטית בתמותה הכוללת )7.4% מול 7%( ועלייה קלה בתמותה קרדיווסקולרית )3.4% מול 3%(. המינונים שהביאו לאפקט זה הם המינונים הקיימים בתוספי הוויטמינים הנמכרים בלא מרשם רופא. אי לכך, נכון להיום אין הצדקה ואין צורך ליטול בטא קרוטן למניעת מחלות או בקביעות כתוסף מזון.

הוויטמינים E, C, A: נערכה מטא-אנליזה של מחקרים מבוקרים שניתן בהם ויטמין E כדי להעריך את ההשפעה ארוכת הטווח למניעת תחלואה ותמותה קרדיווסוקלרית. במטא-אנליזה השתתפו 81,788 מטופלים בוויטמין E. נמצא כי נטילת ויטמין E לא השפיעה על שיעורי התמותה הכוללת, על תמותה קרדיווסקולרית ועל שיעור אירועי CVA. מטא- אנליזה משנת 2005 הראתה עלייה בתמותה בקרב אלה הנוטלים ויטמין E במינון 400 מ"ג מדי יום. בסקירה שנערכה בשנת 2007 ושכללה 68 מחקרים מבוקרים לא נמצאה השפעה משמעותית במתן הוויטמינים E, C, A וסלניום לחוד או בשילוב על תמותה. במחקרים אחרים הוצא הסלניום מהחישוב הסטטיסטי ונמצא שנטילת ויטמיני בטא קרוטן, ויטמין A וויטמין E הגדילו את שיעורי התמותה מכל הסיבות. לוויטמין C ולסלניום לא הייתה השפעה משמעותית על התמותה. גם שילוב של ויטמינים למניעת התפתחות ניוון הרשתית )AMD( לא נמצא יעיל. מטא-אנליזה שבדקה מתן ויטמין C למניעה של דלקות ריאות מצאה יתרון קטן לטיפול, אולם 3 המחקרים בוצעו בתנאים מיוחדים )צבא ופנימייה(, ומקצתם ישנים - משנות הארבעים של המאה העשרים. לא ברור אם ממצאיהם נכונים גם לאוכלוסייה רגילה בימינו. חומצה פולית והוויטמינים B6, B123 למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם: עדיין מתנהלים מחקרים בנושא, ותוצאותיהם צפויות להתפרסם בשנים הקרובות. עד כה נמצא כי לחומצה פולית יש פוטנציאל מגן במניעת סרטן. מתן ויטמין B12 למניעה ראשונית של דמנציה: לא בוצעו מחקרים מבוקרים בנושא. מתן חומצה פולית לא גרם שינוי בביצועים קוגניטיביים בקבוצה של מבוגרים בלא פגיעה ידועה ובלא רמות הומוציסטין גבוהות. לפיכך אין המלצה לתת ויטמינים למניעת מחלות לב, כלי דם, סרטן ושטיון. גם כוחות המשימה לרפואה מונעת של צפון אמריקה אינם ממליצים ליטון מולטי-ויטמינים. מומלץ לתת מולטי-ויטמין רק אם יש חשש לחסר ולתזונה לקויה. ואולם, הנושא עדיין שנוי במחלוקת ולא נאמרה המילה האחרונה. ויטמין D: סקירות ומחקרים אפידמיולוגיים הראו שוויטמין D יעיל במניעת שברים בקשישים, מצמצם את שיעור נפילות השיניים, משפר תפקוד שרירים בקשישים ומצמצם את הסיכון לסרטן המעי ולסרטן הערמונית. יש עדויות לכך שהרמה של ויטמין D בדם בקשישים בישראל נמוכה אף שזוהי ארץ שטופת שמש. הסיבות לכך הן שילוב של צריכה לא מספקת של מוצרים המכילים ויטמין D, כגון דגים, פטריות ומוצרי חלב מעושרים, וחשיפה מועטה יחסית לקרניים אולטרה-סגוליות של השמש. כמו כן, לעור הקשישים יכולת מופחתת ליצור את הוויטמין. מינונים נמוכים של ויטמין D לא נמצאו יעילים מספיק למניעת שברים. מינונים גבוהים של הוויטמינים לא גרמו כל נזק. לכן ההמלצה היום, המלצה המבוססת על דעת מומחים, היא לתת ויטמין D במינון של 1,000-800 יח' יחידות בינ"ל מדי יום לכל האוכלוסייה מגיל 65 ובהתאם למרכיבי התזונה שלהם ולמידת החשיפה לשמש למניעת אוסטיאופורוזיס ושברים. מטא-אנליזה של 18 מחקרים אקראיים שבדקו קשר בין סך תמותה לתוספת ויטמין D מצאה כי מתן ויטמין D2,) D D3n( במינונים 830-400 יח' בינ"ל מדי יום קשור בירידה בתמותה מכל הסיבות. יש מקום לשקול להמליץ לתת ויטמין D לכלל האוכלוסייה הבוגרת. 185 מטא-אנליזה אחרת, שכללה 50 מאמרים ו-94,000 מטופלים, מהם 79% נשים בגיל ממוצע של 74 שנים, מצאה שמתן ויטמין Cholecalciferol) D3( במשך שנתיים במינון חציוני של 800 יח' בינ"ל קשור בהורדה של התמותה הכוללת (6%(, אך לא כן ויטמין D בצורות אחרות. כן נמצאה עלייה בשכיחות אבני כליה, בעיקר כשהוויטמין ניתן עם סידן. מחקר שפורסם ביולי 2012 ב-N Eng J MED מצא ירידה של 30%-14 בסיכון לשברים בקרב אנשים מגיל 65 ומעלה שנטלו ויטמין D במינונים 1,000-800 מדי יום. ואולם, טרם נאמרה המילה האחרונה בנוגע לוויטמין D כטיפול מונע.

טיפול הורמונלי HT לאחר הפסקת הווסת כטיפול מונע ראשוני - יתרונות וחסרונות

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – טיפול הורמונאלי, סרטן ומחלות לב וכלי דם - Hormone replacement therapy, cancer and cardiovascular diseases


טיפול הורמונלי (HT) לנשים מבוסס על שילוב אסטרוגן ופרוגסטרון, או אסטרוגן בלבד לנשים ללא רחם ושחלות. מטרת הטיפול לטווח הקצר היא לטפל בתסמיני גיל המעבר הכוללים תסמינים וזומוטריים כמו גלי חום, יובש וגינלי, טכיקרדיה, ושינויים במצב הרוח כולל דיכאון, רגישות יתר ועייפות. נמצא כי הטיפול ההורמונלי משפר חלק מתסמינים אלה. יש לציין כי רק חלק מהנשים (50%-20%) לאחר הפסקת הווסת סובלות מתסמינים אלה.

התוויות הנגד לטיפול הן, גידולי רירית הרחם, או שינויים היפרפלסטיים או אטיפיים של רירית הרחם, גידולי שד, שחלה או מלנומה, מחלה פיברוציסטית פעילה של השד, מצבים תרומבואמבוליים קשים ומחלת כבד או כליות פעילה וכן דימום נרתיקי לא מאובחן. במצבים של דלדול הנרתיק ויובש, ניתן להשתמש בתכשירים הורמונליים מקומיים בצורת משחות אסטרוגן.

באשר לטיפול הורמונלי כטיפול מונע למחלות לב וכלי דם ולשברים, עד אמצע שנת 2002 היתה המלצה כמעט גורפת של ארגוני רופאים בישראל ובעולם למתן טיפול הורמונלי ממושך כמניעה ראשונית.

מחקרים תצפיתיים מסוג Case-control cohort מצאו כי טיפול הורמונלי (בעיקר אסטרוגן) מפחית סיכון למחלות לב ב-40%-30%. במחקרים אלו נמצא גם שנשים שבחרו לקחת טיפול הורמונלי היו שונות בהרגלי בריאות נוספים. מחקר מטה אנליזה העלה את החשש שמחקרי התצפית עליהם מבוססות המסקנות חשודים להטיות מסוג בחירה (Healthy selection Bias, Cohort bias) ומלכתחילה מרבית הנשים שנבחרו למחקרים היו ברמה סוציואקונומית גבוהה יותר, בריאות וללא גורמי סיכון קרדיו-וסקולרים.

במקביל הלכו והצטברו נתונים ממחקרים מבוקרים, מחקרי תצפית, ומטה-אנליזות בדבר עליה בשכיחות סרטן השד לאחר 5 שנים ויותר של טיפול הורמונלי-הדבר הודגם ב-3 מאמרי מטא-אנליזה שונים (1.21-1.40=O.R) תוך עליה בסיכון עם הארכת משך זמן השימוש. כן נצפתה עליה בשכיחות אירועים טרומבואמבולים ואירועים מוחיים. כמו כן, במחקר פרוספקטיבי שבדק היארעות מאורעות קורונרים בנשים חולות לב שקבלו טיפול הורמונלי לעומת קבוצת ביקורת, לא נצפתה יעילות טיפולית (HERS STUDY). באשר לטיפול בתכשירי אסטרוגן ופרוגסטרון למניעת אוסטיאופורוזיס בגיל המבוגר בנשים אסימפטומטיות: נמצא כי טיפול הורמונלי מונע ירידה בצפיפות העצם. עם זאת טיפול במשך תקופה מוגבלת גם אם ארוכה, איננו מקנה הגנה בפני שברים אם מפסיקים את הטיפול ההורמונאלי בגיל הקשיש.

לעומת זאת - במחקר - study of Osteoporotic fructures-‏20% מהנשים שנטלו טיפול הורמונלי למשך 26 שנה בממוצע ממועד הפסקת הוסת, סבלו משבר שלא כתוצאה מחבלה במהלך תקופת מעקב של 9 שנים.

תוצאות שני מחקרים אקראיים פרוספקטיביים אשר בדקו השפעת הטיפול ההורמונלי על התחלואה הכללית של נשים ופורסמו בשנת 2002: מחקר Womens Health Initiatives ‏(WHI) ומחקר HERS2 לאחר 6.8 שנות טיפול הורמונלי בחולות לב שינו לחלוטין את הגישה.

במחקר HERS נבדקו, כאמור, נשים עם מחלת לב. הנשים חולקו לשתי קבוצות בצורה אקראית ואחת מהן קיבלה HT בעוד השניה קיבלה אינבו זהה צורה. היארעות החוזרת של מחלת לב הייתה גבוה יותר בקבוצת הטיפול ההורמונלי בשנה הראשונה לטיפול. לאחר 6.8 שנות מעקב סה"כ התמותה היה גבוה יותר במטופלות אם כי ללא מובהקות סטטיסטית (1.1=RR) ולא נצפה כל שיפור בשיעור מחלות הלב בין המטופלות ללא מטופלות. לגבי תחלואה אחרת לא נמצאה שכיחות נמוכה יותר של שברי צוואר הירך ולעומת זאת, נמצאה שכיחות גבוהה יותר של ניתוחי דרכי המרה ויותר אירועים תרומבואמבולים ורידיים באלה שנטלו טיפול הורמונלי.

מחקר ה-WHI הראה כי שינויים בפיזיולוגיה הבסיסית אצל נשים למשך שנים כרוך בסיכון וכי הסיכון עולה על התועלת. במסגרת המחקר חולקו 16,608 נשים לקבלת HT מניעתי ולקבלת אינבו. זרוע המחקר שכללה טיפול משולב של אסטרוגן ופרוגסטרון הופסקה לאחר ממוצע של 5.2 שנים עקב יתר תחלואה בקבוצת הטיפול. תחלואה זאת כללה עליה בשכיחות סרטן השד, מחלות הלב ואירועים תרומבואמבולים. בניתוחים נוספים של מחקר WHI נמצא גם שיש עליה בהיארעות שבץ מוחי כבר לאחר שנת טיפול אחת ועליה בשיטיון (דמנציה) בקבוצת הטיפול, ללא שיפור בעל משמעות ביכולת הקוגניטיבית. בניתוחים נוספים של המחקר נמצא כי בקבוצת הגיל 59-50 לא הייתה עליה בשכיחות מחלת לב כלילית בקרב נוטלות הטיפול ההורמונאלי לעומת פלצבו. בקבוצות הגיל 79-60 נצפתה עליה פרוגרסיבית במחלת לב עם העלייה בגיל. בכל מקרה - לא נצפתה ירידה בשכיחות מחלת לב כלילית בקרב אלה שנטלו טיפול הורמונלי בכל קבוצות הגיל. נמצאה עליה בהיארעות שבץ מוחי כבר לאחר שנת טיפול אחת ועלייה בשטיון (דמנציה). בטיפול באסטרוגן בלבד נצפתה עליה מובהקת בסיכון לשבץ מוחי תוך כדי הטיפול שלא הייתה מובהקת בהמשך מעקב של עד 11 שנים. לסיכום - טיפול הורמונלי באסטרוגן עם או בלי פרוגסטרון לאחר הפסקת הווסת (HRT) מלווה בעליה קלה בתחלואה קרדיאווסקולרית.

לגבי סרטן השד נמצא במחקר WHI עליה של 26% בסיכון לסרטן השד בקרב מקבלות הטיפול ההורמונאלי לעומת קבוצת הביקורת. ניתוחי המחקר הראו כי השיעור הגבוה המובהק של סרטן השד נגרם עקב הטיפול ההורמונלי הממושך (לאחר 3 שנים ויותר), הסרטן הנגרם איננו "סרטן טוב" כפי שנטען, הוא קורה מוקדם יותר מכפי שנצפה במחקרים קודמים, לא ניתן לזהות מראש את אלה שבסיכון גבוה יותר. נשים הנוטלות טיפול הורמונלי מראות ממוגרפיה פתולוגית ושינויים בממוגרפיה כבר לאחר שנת טיפול, דבר הכרוך בחרדה ובבדיקות רבות נוספות. היות והטיפול ההורמונלי מפחית את רגישות בדיקת הממוגרפיה ניתן לתארו כתכשיר המגביר את הסיכון למחלה ומעכב את איתורה. שיעור הנשים עם סיפור משפחתי של סרטן השד היה דומה בין קבוצת הטיפול לקבוצת הביקורת דבר שאף הוא מקשה על הערכת הנשים שבסיכון. מסקנות המחקר הן שטיפול הורמונלי משולב, אפילו קצר מועד יחסית, מעלה שכיחות סרטן השד ומאיץ הופעתו. הסיכון הרב לסרטן השד, מהווה עדות מחייבת כנגד טיפול הורמונלי משולב כטיפול מניעתי.

מחקר מיליון הנשים הבריטי, בו נבדק אצל 1,084,000 נשים בגיל 64-50 הקשר בין טיפול הורמונלי וסרטן השד, אשש את הממצא כי טיפול באסטרוגן + פרוגסטרון, אסטרוגן בלבד, TIBOLONE מגדילים את הסיכון לסרטן השד ולתמותה ממנו כאשר הסיכון הגדול ביותר הוא בשילוב של אסטרוגן + פרוגסטרון. מחקר מבוקר על טיפול TIBOLONE בנשים מבוגרות הראה עליה באירועים קרדיווסקולרים ובעיקר שבץ מוחי בקרב נוטלות הטיפול לעומת פלצבו.

במעקב לאורך השנים נמצא כי נשמרה העליה בסיכוי לסרטן השד. סרטני השד שנמצאו בקבוצת הטיפול היו מפושטים יותר ובעלי ממאירות גבוהה יותר. כמו כן ההשרדות בקרב חולות הסרטן שטופלו בתחילת המחקר באסטרוגן + פרוגסטרון הייתה במובהק נמוכה יותר מבקבוצת הביקורת.

הטיפול ההורמונלי החליפי מגביר גם את הסיכון לסרטן השחלות. בהתבסס על מחקר מליון הנשים שבוצע באנגליה נמצא כי הטיפול ההורמונלי גרם לעליה משמעותית בשכיחות סרטן השחלות. הטיפול גרם לעוד 1,300 חולות בסרטן השחלות ול-1,000 מקרי תמותה ממנו באנגליה.

טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד, מלווה בירידה בתחלואה בסרטן שד, הן במעקב קצר והן במעקב ארוך, אולם אפשרי רק בנשים כרותות רחם ומלווה בעליה בתחלואה קרדיאווסקולרית בזמן הטיפול.

בנוסף נמצא במחקר ה-WHI כי נטילת טיפול הורמונלי משולב (אסטרוגן + פרוגסטרון) לא השפיעה משמעותית לטובה על בריאות כללית, בריאות נפשית, חיות, תסמיני דיכאון או תפקוד מיני. לאחר שלוש שנות טיפול לא נמצאה השפעה מיטיבה על מדדי איכות חיים. בקבוצת הנשים בגיל 54-50 עם תסמינים וסומוטורים בינוניים וקשים שיפר הטיפול ההורמונלי את התסמינים הוסו-מוטורים עם שיפור קל בהפרעות שינה אך ללא השפעה על איכות חיים.

יש לציין שבקבוצת הטיפול של מחקר WHI הייתה ירידה מובהקת בהיארעות שברים בכלל כולל שברי צוואר הירך בזמן מתן הטיפול ובהיארעות סרטן המעי הגס. מחקר WHI היה הראשון שהדגים גם ירידה בשברים בצוואר הירך עקב טיפול הורמונלי משולב. אולם כיום ישנם טיפולים אחרים למניעת שברים בעמוד שידרה וצוואר הירך, ויש לשקול הטיפול בהם למול הטיפול ההורמונלי (ראו נספח 18 בנושא אוסטיאופורוזיס).

כמו כן במחקר בארה"ב נמצא כי מאז הירידה בשימוש בטיפול הורמונלי בארה"ב (בעקבות מחקר ה-WHI) נצפתה ירידה דרמטית בהיארעות סרטן השד.

בסקר סיסטמטי מטעם כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת בנושא הטיפול ההורמונאלי כמניעה ראשונית המבוסס על כל המחקרים עד שנת 2012 סוכם כי אסטרוגן + פרוגסטרון ואסטרוגן לבד מפחיתים סיכון לשברים אבל מגדילים סיכון לשבץ מוחי, אירועים טרומבואמבולים, מחלת כיס מרה ואי נקיטת שתן. אסטרוגן + פרוגסטרון מגדילים סיכון לסרטן השד וקרוב לוודאי דמנציה. אסטרוגן לבד מקטינים סיכון לסרטן השד. (Annals of Internal medicine 2012;157(92):1-10,w1-w3).

לסיכום: הטיפול ההורמונלי המשולב (אסטרוגן ופרוגסטרון) ובחלק אף האסטרוגן לבד, גורם לשכיחות גבוהה יותר של מחלת לב ו-STROKE במקום למנוע אותן. שכיחות גבוהה של אירועים תרומבואמבולים, סרטן השד וסרטן השחלות. ירידה בשימוש בו גרמה לירידה בהיארעות סרטן השד. באשר לשכיחות הנמוכה יותר של מחלות לב בנשים לעומת גברים קרוב לוודאי שמקורה איננו באסטרוגן או בהעדרו. ההבדל בשכיחות מחלות לב בין גברים לנשים נשמר ודומה בכל הגילים עד גיל 75 ללא קשר להפסקת הווסת ( 75% גברים ו- 25% נשים). יתכן וההבדל נובע לא מהיות הנשים "טובות" יותר במחלות לב אלא מהתנהגות הבריאות הגרועה יותר של גברים הכוללת יותר עישון, העדר פעילות גופנית, תזונה לא נכונה, יותר השמנה בטנית, רמות ליפידים גבוהות, יותר יל"ד בגילים הצעירים ואיזון פחות טוב, חומצה אורית גבוהה ושתיית אלכוהול ויותר סינדרום מטבולי.

מסקנות

המסקנה הכללית היא כי הנזק עולה על התועלת ואין לתת טיפול הורמונלי כטיפול מונע ראשוני לכלל הנשים לאחר הפסקת הוסת. על פי המלצות כוח המשימה לרפואה מונעת בארה"ב, אין מקום ואף קיימת המלצה כנגד שימוש שיגרתי באסטרוגן + פרוגסטרון למניעת מצבים ומחלות כרוניות, וכטיפול מונע. אין עדות המצדיקה המלצה לטיפול באסטרוגן בלבד או תכשירים הורמונלים אחרים למשך זמן רב ולמניעת מצבים כרוניים.

המינוח טיפול הורמונלי חליפי (HRT) הוחלף במונח טיפול הורמונלי - MHT - Menopausal Hormone Therapy. בנוסף Menopause או הפסקת הווסת הינו שינוי טבעי בחיי האישה. עם זאת, בתקופה זו קיימת ירידה ברמות ההורמונים ולחלק מהנשים מופיעים תסמינים כמו גלי חום, הפרעות במצב הרוח ובשינה, עייפות וירידה בריכוז. טיפול הורמונלי מפחית או מפסיק תופעות אלה.

עד שלא יוכח אחרת אנו ממליצים להשתמש בטיפול הורמונלי אך ורק כטיפול בתסמיני גיל המעבר, במינון המינימלי ולמשך זמן קצר במידת האפשר. על רופאי המשפחה והגינקולוגים להבהיר נקודה זאת לציבור המטופלות ולשתפן בקבלת ההחלטה לגבי משך הטיפול, תופעות הלוואי, הסיכויים והסיכונים ואפשרויות טיפוליות אחרות כאשר ניתן טיפול זה יש לקחת גם בחשבון סיבוכים נוספים של טיפול הורמונלי:

  1. אסטרוגן לבד כטיפול הורמונלי תחליפי מגביר את שכיחות סרטן רירית הרחם ולכן יש ליטול טיפול הורמונלי משולב (אסטרוגן ופרוגסטרון) ע"מ להפחית הסיכון לחלות בסרטן רירית הרחם.
  2. חסרון נוסף של הטיפול בחלק מהתכשירים הינו המשך הדימומים החודשיים באישה עם רחם.
  3. עליה בשכיחות stroke, מחלות לב, אירועים טרומבואמבוליים וסרטן השד.

אי לכך, יש להציע ראשית תזונה מאוזנת כולל סידן בכמות של 1,500-1,000 מ"ג ליום וויטמין D, פעילות גופנית והימנעות/הפסקת עישון והימנעות משתיית אלכוהול. מומלץ לדון עם האישה על הנקודות בעד ונגד HT ורק אם האישה מעונינת, מבינה את יתרונות וחסרונות הטיפול, ניתן לטפל. מומלץ שהרופא והאישה ישקלו היטב את משך הטיפול על בסיס פרטני. על נשים, המעוניינות ליטול הטיפול למשך מספר שנים, לדעת את כל הסיכונים והסיכויים של טיפול הורמונלי ממושך. ליובש בנרתיק - אפשר לטפל מקומית במשחות אסטרוגן.

לגבי נשים המטופלות ב-HT כטיפול מניעתי מומלץ לדון איתן על הפסקה הדרגתית בטיפול זה. הדבר מודגש במיוחד בנשים הלוקחות טיפול זה מעל 5 שנים. בכל מקרה מומלץ לנסות ולהקטין את מינון האסטרוגן לרמה הנמוכה ביותר הנסבלת על ידי הנשים. יש להקפיד על ביצוע ממוגרפיה סדירה בנשים הנוטלות טיפול הורמונלי מעל 5 שנים.

יש להדגיש כי התכשיר האנטי דיכאוני Venlafaxine ‏(Effexor) במינון של 37.5 מ"ג נמצא כטיפול יעיל כנגד גלי חום והזעה לילית. תרופות נוספות הן קלונידין וקב' התרופות האנטידכאוניות מקבוצת ה-SSRI.

באשר לפיטואסטרוגנים - סויה ואיזופלבין נמצאו יעילים בהורדת כולסטרול וכן נמצאו מפחיתים במידת מה את מספר התקפי גלי החום בנשים לאחר הפסקת הווסת. מומלץ לאכול מזון המכיל איזופלבין הנמצא במאכלי סויה שונים ולא ליטול תכשירים תרופתיים.

ביבליוגרפיה לפי שנים

ביבליוגרפיה והערות שוליים

  1. ↑ 1.0 1.1 Chiang KF, Shah SJ, Stafford RS. A Practical Approach to Low-Dose Aspirin for Primary Prevention. JAMA. 2019 Jul 23;322(4):301.
  2. ↑ Gorelick PB, Weisman SM. Risk of hemorrhagic stroke with aspirin use: An update. Vol. 36, Stroke. 2005.
  3. ↑ Peto R, Gray R, Collins R, Wheatley K, Hennekens C, Jamrozik K, et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. British Medical Journal )Clinical research ed). 1988;296)6618).
  4. ↑ Physicians' Health Study: Aspirin and Primary Prevention of Coronary Heart Disease. New England Journal of Medicine. 1989;321(26).
  5. ↑ Ridker PM, Cook NR, Lee IM, Gordon D, Gaziano JM, Manson JE, et al. A Randomized Trial of Low- Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Women. New England Journal of Medicine. 2005;352(13).
  6. ↑ 6.0 6.1 Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, Pangrazzi I, Tognoni G, Brown DL. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: A sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. Vol. 295, Journal of the American Medical Association. 2006.
  7. ↑ U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Disease: Preventive Medication. 2009.
  8. ↑ יודפת י. האם נפתרה השאלה "האם קיימת הצדקה לטיפול באספירין במניעה ראשונית." כתב העת הישראלי לרפואת המשפחה 5:(164)21;2011 .
  9. ↑ אספירין למניעה ראשונית של מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה - Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease
  10. ↑ US Preventive Services Task Force. Final Recommendation Statement: Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: Preventive Medication (Internet). 2016 (cited 2021 Dec 19). Available from: https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/document/RecommendationStatementFinal/aspirin-to-prevent-cardiovascular-disease-and-cancer
  11. ↑ 11.0 11.1 11.2 McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, Tonkin AM, Donnan GA, Nelson MR, et al. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. New England Journal of Medicine. 2018;379(16).
  12. ↑ McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, Reid CM, Kirpach B, Wolfe R, et al. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. New England Journal of Medicine. 2018;379(16).
  13. ↑ The ASCEND Study Collaborative, Bowman L, Mafham M, Wallendszus K, Stevens W, Buck G, et al. The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine. 2018;379(16).
  14. ↑ Gaziano JM, Brotons C, Coppolecchia R, Cricelli C, Darius H, Gorelick PB, et al. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2018;392)10152).
  15. ↑ Zheng SL, Roddick AJ. Association of Aspirin Use for Primary Prevention with Cardiovascular Events and Bleeding Events: A Systematic Review and Meta-analysis. Vol. 321, JAMA - Journal of the American Medical Association. 2019.
  16. ↑ McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, Lockery JE, Wolfe R, Reid CM, et al. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. New England Journal of Medicine. 2018;379(16).
  17. ↑ Erratum: 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines )Circulation )2019( 140 )e596-e646( DOI: 10.1161/CIR.0000000000000678). Circulation. 2020.
  18. ↑ Baron JA, Cole BF, Sandler RS, Haile RW, Ahnen D, Bresalier R, et al. A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas. New England Journal of Medicine. 2003;348(10).
  19. ↑ Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, Norrving B, Algra A, Warlow CP, et al. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. The Lancet. 2010 Nov;376)9754(:1741-50.
  20. ↑ Rothwell PM, Fowkes FGR, Belch JF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: Analysis of individual patient data from randomised trials. The Lancet. 2011;377)9759).
  21. ↑ Hull MA, Sprange K, Hepburn T, Tan W, Shafayat A, Rees CJ, et al. Eicosapentaenoic acid and aspirin, alone and in combination, for the prevention of colorectal adenomas )seAFOod Polyp Prevention trial(: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 2 x 2 factorial trial. The Lancet. 2018;392)10164).
  22. ↑ Prevention and control of non-communicable diseases. In: Fifty-fifth World Health Assembly. Geneva: World Health Organization; 2002. p. 28-30.
  23. ↑ Okada S, Morimoto T, Ogawa H, Sakuma M, Matsumoto C, Soejima H, et al. Effect of aspirin on cancer chemoprevention in Japanese patients with type 2 diabetes: 10-year observational follow-up of a randomized controlled trial. In: Diabetes Care. 2018.
  24. ↑ Cuzick J. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): A randomised prevention trial. Lancet. 2002;360)9336).
  25. ↑ DeCensi A, Bonanni B, Maisonneuve P, Serrano D, Omodei U, Varricchio C, et al. A phase-III prevention trial of low-dose tamoxifen in postmenopausal hormone replacement therapy users: The HOT study. Annals of Oncology. 2013;24(11).
  26. ↑ Cuzick J, Sestak I, Cawthorn S, Hamed H, Holli K, Howell A, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Extended long-term follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial. The Lancet Oncology. 2015;16(1).
  27. ↑ Li F, Dou J, Wei L, Li S, Liu J. The selective estrogen receptor modulators in breast cancer prevention. Vol. 77, Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2016.
  28. ↑ 28.0 28.1 Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation ]see comments[. JAMA. 1999;281(23).
  29. ↑ Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, Geiger MJ, Grady D, Kornitzer M, et al. Effects of Raloxifene on Cardiovascular Events and Breast Cancer in Postmenopausal Women. New England Journal of Medicine. 2006;355(2).
  30. ↑ Lippman ME, Cummings SR, Disch DP, Mershon JL, Dowsett SA, Cauley JA, et al. Effect of raloxifene on the incidence of invasive breast cancer in postmenopausal women with osteoporosis categorized by breast cancer risk. Clinical Cancer Research. 2006;12(17).
  31. ↑ Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: The NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene )STAR( P-2 trial. J Am Med Assoc. 2006;295(23).
  32. ↑ Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, et al. Update of the national surgical adjuvant breast and bowel project Study of Tamoxifen and Raloxifene )STAR( P-2 trial: Preventing breast cancer. Cancer Prevention Research. 2010;3(6).
  33. ↑ Cummings SR, Ensrud K, Delmas PD, LaCroix AZ, Vukicevic S, Reid DM, et al. Lasofoxifene in Postmenopausal Women with Osteoporosis. New England Journal of Medicine. 2010;362(8).
  34. ↑ Cummings SR, McClung M, Reginster JY, Cox D, Mitlak B, Stock J, et al. Arzoxifene for prevention of fractures and invasive breast cancer in postmenopausal women. Journal of Bone and Mineral Research. 2011;26(2).
  35. ↑ 35.0 35.1 Nelson HD, Fu R, Zakher B, Pappas M, McDonagh M. Medication Use for the Risk Reduction of Primary Breast Cancer in Women. JAMA. 2019;322(9).
  36. ↑ U.S. Preventive ServicesTaskForce. Breast Cancer: Medication Use to Reduce Risk: FinalRecommendation Statement (Internet). 2019 (cited 2021 Dec 20[. Available from: https://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/recommendation/menopausal-hormone- therapy-preventive-medication
  37. ↑ NCCN. National Comprehensive Cancer Guidelines.
  38. ↑ Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, Cheung AM, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, et al. Exemestane for Breast-Cancer Prevention in Postmenopausal Women. New England Journal of Medicine. 2011;364(25).
  39. ↑ Mocellin S, Pilati P, Briarava M, Nitti D. Breast Cancer Chemoprevention: A Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2016 Feb;108(2).
  40. ↑ Baill IC, Castiglioni A. Health Maintenance in Postmenopausal Women. Vol. 95, American family physician. 2017.
  41. ↑ Crew KD, Albain KS, Hershman DL, Unger JM, Lo SS. How do we increase uptake of tamoxifen and other anti-estrogens for breast cancer prevention? npj Breast Cancer. 2017;3(1).