האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6763 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6763 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

הבדלים בין גרסאות בדף "מחלת אנדרסון-פברי - Anderson-Fabry disease"

מתוך ויקירפואה
 
(30 גרסאות ביניים של 5 משתמשים אינן מוצגות)
שורה 4: שורה 4:
 
|שם עברי=מחלת אנדרסון-פברי
 
|שם עברי=מחלת אנדרסון-פברי
 
|שם לועזי=Anderson-Fabry disease
 
|שם לועזי=Anderson-Fabry disease
−
|שמות נוספים=Alpha-galactosidase A deficiency, Angiokeratoma corporis diffusum, Ceramide trihexosidosis, Ruiter-Pompen-Wyers syndrome, Sweeley-Klionsky disease
+
|שמות נוספים=Fabry disease ,Fabry’s disease ,Alpha-galactosidase A deficiency, Angiokeratoma corporis diffusum, Ceramide trihexosidosis, Ruiter-Pompen-Wyers syndrome, Sweeley-Klionsky disease
 
|ICD-10={{ICD10|E|75|2|e|70}}
 
|ICD-10={{ICD10|E|75|2|e|70}}
 
|ICD-9={{ICD9|272.7}}
 
|ICD-9={{ICD9|272.7}}
 
|MeSH={{MeSH|D000795}}
 
|MeSH={{MeSH|D000795}}
−
|יוצר הערך=ד"ר אניק רז-רוטשילד
+
|יוצר הערך=פרופסור אניק רז-רוטשילד
 
|אחראי הערך=
 
|אחראי הערך=
 
}}
 
}}
 +
{{הרחבה|מחלות אגירה}}
 +
'''מחלת אנדרסון-פברי''' (Anderson-Fabry) היא מחלת אגירה ליזוזומלית (Lysosomal storage disease) המורשת בתאחיזה לכרומוזום ה-X {{כ}}(Chromosome X- linked). תפוצתה באוכלוסיה היא פן- אתנית (Pan-ethnic) ושכיחותה אינה ברורה.
  
−
'''מחלת אנדרסון-פברי''' היא מחלת אגירה ליזוזומלית המורשת בתאחיזה לכרומוזום ה-X{{כ}} (X- linked). תפוצתה באוכלוסיה הנה פאן-אתנית. המאפיין הביוכימי של מחלת פברי הנו ירידה או חסר בפעילות של האנזים אלפא גלקטוזידאז A {{כ}} (Alpha-galactosidase-A) הגורם לאגירה של סובסטרט ממשפחת הגליקוספינגוליפידים (Glycosphingolipids) ופגיעה במערכות שונות של הגוף.
+
מחלת Fabry מאופיינת על ידי ירידה או חסר בפעילות של האנזים (Enzyme) הליזוזומלי Alpha-galactosidase-A המובילה לאגירה של סובסטרט (Substrate) ממשפחת ה-Glycosphingolipids ולפגיעה רב מערכית. מחלת Fabry היא חלק מקבוצת ה-Sphingolipidosis. הפגיעות העיקריות הן במערכת העצבים, במערכת הקרדיווסקולרית (Cardiovascular) ובכליות. הגברים הינם Hemizygotes ומפתחים מחלה רב מערכתית ואילו הנשים הן Heterozygotes אך על פי רוב תפתחנה גם הן תסמינים אשר עלולים להיות חמורים כמו בגברים.
  
−
הפגיעה העיקרית כוללת את מערכת העצבים הפריפרית והמרכזית, מערכת הלב וכלי הדם (קרדיווסקולרית) והכליות. משמעותה של הורשה אחוזה ל-X הינה כי הגברים הנם המיזיגוטים (Hemizygotes) (בעלי כרומוזום X בלבד הנושא את המוטציה) ומפתחים מחלה רב מערכתית, ואילו הנשים הן הטרוזיגוטיות (בעלות כרומוזום X הנושא את המוטציה, וכרומוזום X שאינו נושא את המוטציה) אך על פי רוב תפתחנה גם הן תסמינים עם השנים. זוהי מחלה פרוגרסיבית וסימניה הראשונים מופעים כבר בגיל הילדות (‎1,‎2). חומרת המחלה וצורת הופעתה מגוונות בין המשפחות השונות וגם בין חולים של אותה משפחה. משנת 2001 זמין הטיפול באנזים חליפי ועל כן, אבחון מוקדם ומתן טיפול בטרם נוצר נזק בלתי הפיך לרקמה ולאברים עשויים לשפר את איכות חיי החולים ואולי אף להאריכם (‎3,‎4).  
+
זוהי מחלה פרוגרסיבית (Progressive) וסימניה הראשונים יכולים להופיע כבר בגיל הילדות. חומרת המחלה וצורת הופעתה מגוונות בין המשפחות השונות וגם בתוך כל משפחה.
  
−
==אפידמיולוגיה==
+
משנות ה-90 של המאה הקודמת קיים טיפול באנזים חליפי ועל כן, אבחון מוקדם ומתן טיפול (בטרם נוצר נזק בלתי הפיך לרקמה ולאיברים) עשויים לשפר את איכות חיי החולים ואולי אף להאריכם {{הערה|שם=הערה1|Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010 22;)5(:30}}.
  
−
מחלת אנדרסון-פברי אינה שכיחה יותר בעדות או עמים מסוימים ופוגעת בכל האוכלוסייה. בעבר תוארה המחלה כמחלה נדירה המופיעה בזכרים בשכיחות של 1:40,000-60,000 (‎1). אולם, במחקר סקר ילודים שנערך באיטליה נמצאה פעילות ירודה של האנזים אלפא גלקטוזידאז A (מתחת ל-20% מהנורמה) בשכיחות של 1:3100 בתינוקות ממין זכר (‎13) ובסקר שנערך בטאיוואן נמצאה שכיחות של 1:1250, כאשר 86% מהחולים נשאו אותה מוטציה אופיינית אשר קשורה להופעה מאוחרת של המחלה (‎14). בישראל מאובחנים כיום כ-25-30 חולים (גברים, נשים וילדים).
+
==פתופיזיולוגיה==
 +
נכון לשנת 2011, בעקבות חסר או ירידה בפעילות האנזים Alpha-galactosidase-A נמנע פירוק תקין של Glycosphingolipids ובעיקר Globotriaosylceramide{{כ}} (GL3 ,Gb3 ,Ceramide trihexoside) בתאים שונים ובמיוחד בולט הדבר בתאי האנדותל הווסקולרי (Vascular endothelium). הסובסטרט נאגר בליזוזומים וגורם לפגיעות משניות בתפקוד תאים כגון תאי עצב, תאי האפיתל הגלומרולרי (Glomerular epithelium) והטובולרי (Tubular epithelium) של הכליות, תאי מערכת ההולכה של קוצבי הלב והקרדיומיוציטים (Cardiomyocytes){{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}. הפגיעה התאית גוררת פגיעה ברקמה עם הופעה של איסכמיה (Ischemia) ופיברוזיס (Fibrosis). עד היום לא ברור מתי הנזק לתאים הוא בלתי הפיך ומתי הטיפול אינו יכול להביא לשיפור במצבם של החולים. האגירה מתחילה כבר בשלב העוברי {{הערה|שם=הערה2| Elleder M , Poupĕtová H, Kozich V. Fetal pathology in Fabry's disease and mucopolysaccharidosis type I. Cesk Patol. 1998 ;34(1):7-12}} ומצטברות עדויות כי מתן טיפול מוקדם הוא יעיל {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה5|Stratta P, Quaglia M, Messina M, et al. The challenges of diagnosing Fabry disease. Am J Kidney Dis. 2008; 51(5):860-4.}}, {{הערה|שם=הערה6|Terryn W, Cochat P, Froissart R, et al. Fabry nephropathy: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment by the European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant. 2013 ; 28(3):505-17.}}.
  
−
==אטיולוגיה==
+
==תורשה ושכיחות==
 +
הגן המקודד לאנזים Alpha-galactosidase-A ממופה על גבי הזרוע הארוכה של כרומוזום X {{כ}}[Xq22] ומכיל 7 אקסונים (Exons){{הערה|שם=הערה5}}. לכל משפחה מוטציה משלה (Private mutation). מחלת Fabry מורשת בתאחיזה לכרומוזום ה-X. בניגוד למחלות תורשתיות אחרות המועברות בתאחיזה לכרומוזום ה-X, שבהן הנשים הנשאיות בדרך כלל אינן סימפטומטיות, נשים הנושאות מוטציות בגן ל-Alpha galactosidase-A יהיו עם הזמן סימפטומטיות בדרגות חומרה שונות {{הערה|שם=הערה1}}. כמו כן, בשל דפוס ההורשה האחוז ל-X, תהיינה בנותיו של גבר חולה Fabry בהכרח נשאיות ואילו כל בניו יהיו בריאים. לגבי אישה נשאית, לכל בת יהיה סיכוי של 50 אחוזים להיות נשאית עם אפשרות לפתח את המחלה, כאשר לכל בן של אישה נשאית, הסיכוי לבן חולה עומד על 50 אחוזים.
  
−
===פתופיזיולוגיה===
+
מחלת Fabry אינה שכיחה יותר בעדות או בעמים מסוימים ופוגעת בכל האוכלוסיה בשכיחות דומה. בעבר תוארה המחלה כמחלה נדירה המופיעה בזכרים בשכיחות של מקרה אחד ל-60,000-40,000{{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}, אולם במחקרי סקר ילודים שנערכו במספר מדינות, נמצאה שכיחות גבוהה בהרבה; מקרה אחד ל-13,341-1237{{כ}}{{הערה|שם=הערה8|Kolodny E, Fellgiebel A, Hilz MJ, et al. Cerebrovascular involvement in Fabry disease: current status of knowledge Stroke.2015;46(1):302-13 A.}}. בישראל היו מאובחנים נכון לשנת 2011 כ-30-25 חולים (גברים, נשים וילדים).
  
−
בעקבות חסר או ירידה בפעילות האנזים אלפא גלקטוזידאז A נמנע פירוק תקין של גליקוספינגוליפידים (Glycosphingolipids) ובעיקר של Globotriaosylceramide{{כ}} (GL3,Gb3, ceramide trihexoside) בתאים שונים ובמיוחד בתאי האנדותל הוסקולרי. הסובסטרט נאגר בליזוזומים וגורם לפגיעה בתפקוד תאים כגון תאי עצב, תאי האפיתל הגלומרולרי (Glomerular epithelia) והטובולרי (Tubular epithelia) של הכליות ותאי שריר הלב (קרדיומיוציטים) (‎1). הפגיעה התאית גוררת פגיעה ברקמה עם הופעה של [[איסכמיה]] (Ischemia) ו[[פיברוזיס]] (Fibrosis). כיום עדיין לא ברור באיזה שלב  הנזק לתאים הוא בלתי הפיך ומתי הטיפול אינו יכול להביא לשיפור במצבם של החולים. לאחרונה מצטברות עדויות כי מתן טיפול מוקדם ככל האפשר הנו יעיל יותר ואף עשוי למנוע סיבוכים של המחלה כגון [[כשל כלייתי]], [[שבץ מוחי]] או [[התקף לב]] בגיל צעיר (‎3,‎4,‎5).
+
==סימני המחלה==
 +
רוב התסמינים שמהם סובלים חולי Fabry אינם ספציפיים למחלה ולכן אבחון חולה עם Fabry ואבחון חולים עם מחלות נדירות בכלל מהווים אתגר משמעותי.
  
−
===תורשה===
+
חולה Fabry יופיע במרפאה עם אחד או יותר מהממצאים הבאים (תמונה מספר 1): נוכחות נגעים עוריים מסוג Angiokeratoma, כאבים "שורפים" בגפיים (Acroparesthesia), [[כאבי בטן]], [[שלשולים]] במיוחד אחרי אכילה, חוסר הזעה, [[עייפות]], אי סבילות לחום, אי סבילות למאמץ וכן סיפור משפחתי של תסמינים כמו [[אי ספיקת כליות]], [[שבץ מוחי]] (Stroke), או מחלה קרדיאלית (Cardiac){{הערה|שם=הערה1|}}.
  
−
הגן המקודד לאנזים אלפא גלקטוזידאז A ממופה על גבי הזרוע הארוכה של כרומוזומום X{{כ}} (Xq22) ומכיל 7 אקסונים שהם האזורים המקודדים לאנזים (‎6). לכל משפחה מוטציה משלה (Private mutation). עד היום תוארו יותר מ-384 מוטציות (7). מחלת אנדרסון-פברי מורשת בתאחיזה לכרומוזום ה-X. חשוב לציין כי נשים הנושאות מוטציות בגן לאלפא גלקטוזידאז A יהפכו להיות עם הזמן סימפטומטיות בדרגות חומרה שונות (‎8,‎9). הסיבה להופעת המחלה בנשים לא ברורה אך דפוס של הופעת סימפטומים בנשים במחלה שאינה דומיננטית ומופיעה בתאחיזה לכרומוזום ה-X אינו ייחודי למחלת אנדרסון-פברי (‎10,‎11, ‎12). לאישה נשאית יש סיכון של 50% לילד זכר חולה, ו-50% לילדה נשאית אשר יכולה לפתח תסמנים בהמשך. בנותיו של גבר חולה אנדרסון-פברי בהכרח נשאיות ואילו כל בניו יהיו בריאים.
+
אחד הכלים היעילים ביותר לאבחון המחלה הוא בירור האם קיימים קרובי משפחה עם תסמינים אשר יכולים להיות קשורים למחלת Fabry. כלומר, בניית עץ משפחה המתאים לתורשה בתאחיזה ל-X שבו נמצא חולים עם התסמינים המוזכרים שהקשר ביניהם הוא הנשים במשפחה. לאחר אבחון של אדם במשפחה חדשה, יש צורך לבדוק את כל בני המשפחה המצויים בסיכון על בסיס נתוני המשפחה, תוך התייחסות לאופן ההורשה. לשם כך מומלץ להפנות את החולים גם לרופא גנטיקאי.
  
−
[[קובץ:פבריתרשים1.JPG|מרכז|ממוזער|400px|תרשים מספר 1]]
+
סימני המחלה מתחילים להופיע בגיל הילדות ומחמירים עם הזמן גם בגברים וגם בנשים {{הערה|שם=הערה8}}. סימנים ראשונים מופיעים בבנים כבר בגילאי 10-3 ובבנות בגילאי 19-13. האבחנה הסופית היא בממוצע גילאי 26 בגברים ו-32-30 בנשים {{הערה|שם=הערה11|Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, et al. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab. 2008; 93 (2):112-28.}}. בתקופה זו ולמעשה עוד בשלבים העובריים מצטבר GL3 ברקמות ונוצר נזק שעלול להיות בלתי הפיך בגיל מבוגר יותר. חולים עם פעילות אנזימתית ירודה או לא קיימת מציגים תמונה קלאסית של המחלה ואילו חולים עם פעילות אנזימתית שאריתית מציגים מחלה קלה יותר או Variant disease{{כ}}{{הערה|שם=הערה14|Nakao S, Kodama C, Takenaka T, et al. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a "renal variant" phenotype. Kidney Int. 2003; 64:801–7.}}.
  
−
[[קובץ:פבריתרשים2.JPG|מרכז|ממוזער|400px|תרשים מספר 2]]
+
חולים עם הופעה קלאסית מציגים את הסימנים הבאים, המערבים מספר מערכות, ואילו חולים קלים יותר יציגו רק כמה מהסימנים:
  
−
==קליניקה==
+
'''ממצאים נוירולוגיים''': כאבים כרוניים (Acroparesthesia) או התקפי כאבים ("משברי Fabry") במיוחד בזמן מאמץ, בזמן מחלת חום או במזג אוויר חם, שינויים בחומר הלבן של המוח, אשר ניתנים לאבחון רק ב-[[MRI]]{{כ}} (Magnetic Resonance Imaging). חולים יכולים להופיע עם תמונה קלינית של שבץ מוח או Transient Ischemic Attack) [[TIA]]) בגיל צעיר יחסית {{הערה|שם=הערה7|Wang RY, Lelis A, Mirocha J, et al. Heterozygous Fabry women are not just carriers, but have a significant burden of disease and impaired quality of life. Genet Med. 2007; 9(1):34-45.}}. נמצא כי 5 אחוזים מהגברים הסובלים מ-Acute cryptogenic stroke הם חולי Fabry שלא אובחנו{{הערה|שם=הערה9| Matern D, Gavrilov D, Oglesbee D, et al. Newborn screening for lysosomal storage disorders. Semin Perinatol. 2015;39(3):206-16}}
  
−
חולה אנדרסון-פברי יופיע במרפאה עם אחד או יותר מהממצאים הבאים: נוכחות נגעים עוריים מסוג אנגיוקרטומה (Angiokeratoma), כאבים "שורפים" בגפיים (Acroparesthesia), כאבי בטן, שלשולים במיוחד אחרי אכילה, חוסר הזעה, עייפות, אי סבילות לחום, אי סבילות למאמץ וכן סיפור משפחתי של [[אי-ספיקת כליות]], [[שבץ מוחי]] (Stroke), או מחלה לבבית (‎1,‎2). אחד הכלים היעילים ביותר לאבחון המחלה הנו עריכת בירור אם קיימים עוד קרובי משפחה עם תסמינים אשר יכולים להיות קשורים למחלת אנדרסון-פברי. כלומר, בניית עץ משפחה המתאים לתורשה בתאחיזה ל-X. לאחר אבחון של אדם במשפחה חדשה יש צורך לבדוק את כל בני המשפחה המצויים בסיכון על בסיס נתוני המשפחה תוך התייחסות לאופן ההורשה.
+
'''ממצאים כלייתיים''': סימנים ראשונים הם [[פרוטאינוריה|Proteinuria]] ו-[[אוסמולריות בשתן - Urine osmolality|Isosthenuria]]. עם הזמן הפגיעה מתקדמת עם עלייה ב[[קראטינין]] (Creatinine) וירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (Glomerular Filtration Rate ,[[קראטין - Creatine|GFR]]). במחקרים אשר בהם נסרקו אוכלוסיות המטופלות בהמודיאליזה לנשאות מחלת Fabry, נמצא כי רבע אחוז עד אחוז מהגברים המטופלים ב[[המודיאליזה]] (Hemodialysis) חולים ב-Fabry {{הערה|שם=הערה14|}}. לאחרונה פורסמו הנחיות מטעם ה- European renal best practice המנחות נפרולוגים (Nephrologists) לחשוד במחלת Fabry בקרב חולים עם מחלת כליה לא מוסברת {{הערה|שם=הערה6}}
  
−
סימני המחלה מתחילים להופיע בגיל הילדות ומחמירים עם הזמן גם בגברים וגם בנשים (‎15). סימנים ראשונים מופיעים בבנים כבר בגילאים 3-10 ובבנות סביב גיל 13-19. האבחנה הסופית הנה בממוצע סביב גיל 26 בגברים וסביב גיל 30-32 בנשים (‎8, ‎9, ‎16). בתקופה זו ולמעשה עוד בשלבים העובריים מצטבר GL3 ברקמות ונוצר נזק  שעלול להיות בלתי הפיך בגיל מבוגר יותר. חולים עם פעילות אנזימתית ירודה או לא קיימת, מציגים תמונה קלאסית של המחלה ואילו חולים עם פעילות אנזימתית שאריתית מציגים מחלה קלה יותר או Variant disease{{כ}} (‎17,‎19).
+
'''ממצאים גסטרואיטסטינאלים''': כאבים אחרי האוכל, שלשולים, תחושה של שובע מהיר
  
−
חולים עם הופעה קלאסית מציגים את הסימנים הבאים המערבים מספר מערכות ואילו חולים קלים יותר יציגו רק חלק מהסימנים:
+
'''ממצאים עוריים''': נגעים מסוג Angiokeratomas המופיעים במיוחד באזור החלציים ומתרבים עם הזמן, חוסר הזעה (Hypo-anhydrosis){{כ}}{{הערה|שם=הערה1}}
  
−
===ממצאים הקשורים למערכת העצבים===
+
'''ממצאים קרדיווסקולריים''': הפגיעה הלבבית עלולה להתבטא בצורות רבות, ביניהן הפרעות קצב (קיצור PR ללא גל δ{{כ}}, QRS מאורך, AV block ועוד), כאשר 20-10 אחוזים מהחולים נזקקים להשתלת [[קוצב לב|קוצב]] קבוע. פגיעה בכלי הדם הכליליים עלולה להוביל להופעה של Angina pectoris ול[[אוטם שריר הלב]]. חולים יכולים להופיע עם תמונה של [[אי ספיקת לב]] משנית כגורם הבירור, פגיעה במסתמים או [[קרדיומיופטיה]] (Cardiomyopathy). סימנים אלה יופיעו על פי רוב בגיל צעיר מן הממוצע באוכלוסיה. נמצא כי 4-3 אחוזים מהגברים הסובלים מקרדיומיופטיה הם חולי Fabry שלא אובחנו{{הערה|שם=הערה9}}, {{הערה|שם=הערה12|Elliott P1, Baker R, Pasquale F et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: the European Anderson-Fabry Disease survey. Heart. 2011; 97(23):1957-60.}}. מחלת הלב ב-Fabry מאופיינת ב-Hypertrophy של החדר השמאלי הדומה לזו המתקבלת בחולים עם Sarcomeric hypertrophy או לחץ דם גבוה {{הערה|שם=הערה12}}
  
−
*כאבים כרוניים (Acroparesthesia) או התקפיים המכונים "משברי פברי" ומופיעים במיוחד בזמן מאמץ, בזמן מחלת חום או במזג אוויר חם
+
'''ממצאים המופיעים בעיניים''': ב-90-70 אחוזים מהחולים (ללא הבדל מין) מופיעה Cornea verticillata ב-Corneal epithelium. אבחון ממצא זה מצריך שימוש במנורת סדק. זהו אינו ממצא סימפטומטי אך נוכחותו פטוגנומית (Pathognomonic) למחלת Fabry
−
*שינויים בחומר הלבן של המוח, אשר ניתנים לאבחון רק בתהודה מגנטית (MRI)
 
−
*חולים יכולים להופיע עם תמונה קלינית של [[שבץ מוחי]] או [[התקף איסכמי חולף]] (([[TIA]]) {{כ}} Transient Ischemic attack) בגיל צעיר יחסית. נמצא כי 5% מהגברים הסובלים מ-Acute cryptogenic stroke הם חולי אנדרסון-פברי שלא אובחנו (‎13).
 
  
−
===ממצאים כליתיים===
+
'''ממצאים נוספים''': התקפי [[Vertigo]], ירידה בשמיעה, [[מחלת ריאות]] רסטריקטיבית וחסימתית (Restrictive-obstructive pulmonary disease) {{הערה|שם=הערה1}}
  
−
*סימנים ראשונים הנם חלבון בשתן ([[פרוטאינוריה]]) ואיזוטנוריה (Isothenuria)
+
'''ממצאים התנהגותיים/ פסיכיאטריים''': [[דיכאון]] שכיח מאוד בחולי Fabry ומופיע בכ-46 אחוזים מהחולים. כמו כן נראה ירידה בתפקוד במשימות ניהוליות, ביכולת הקשב ובמהירות עיבוד המידע תוך שמירה על הזיכרון והאינטלקט, התפישה ויכולת השיום {{הערה|שם=הערה15|Bolsover FE , Murphy E, Cipolotti L J et al. Cognitive dysfunction and depression in Fabry disease: a systematic review.Inherit Metab}}
−
*עם הזמן הפגיעה מתקדמת עם עליה בקראטינין וירידה בקצב הסינון הגלומרולרי ((Glomerular filtration rate (GFR)
 
−
*במחקרים אשר בהן נסרקו אוכלוסיות המטופלים בהמודיאליזה לנשאות מחלת אנדרסון-פברי, נמצא כי 0.25%-1% מהגברים המטופלים בהמודיאליזה חולים ב- Fabry{{כ}} (‎13,‎19)
 
  
−
===ממצאים הקשורים למערכת העיכול===
 
  
−
*כאבים אחרי האוכל
+
[[קובץ:פבריתרשים1.JPG|מרכז|ממוזער|400px|תרשים מספר 1]]
−
*שלשולים
 
−
*תחושה של שובע מהיר
 
  
−
===ממצאים עוריים===
+
[[קובץ:פבריתרשים2.JPG|מרכז|ממוזער|400px|תרשים מספר 2]]
  
−
*נגעים מסוג אנגיוקרטומה (Angiokeratoma) מופיעים במיוחד באזור החלציים ומתרבים עם הזמן
+
[[קובץ:פבריתמונה1.JPG|מרכז|ממוזער|400px|תמונה מספר 1: סימני מחלת פברי]]
−
*מיעוט או חוסר הזעה (Hypo-anhydrosis){{כ}} (‎1,‎2,‎17,‎19).
 
  
−
===ממצאים הקשורים למערכת הלב וכלי הדם===
+
==נשאיות יכולות להיות סימפטומטיות==
 +
תוחלת החיים של נשים נשאיות למחלת Fabry קצרה ב-15 שנים יחסית לממוצע באוכלוסיה ועל פי רוב הן מפתחות סימפטומים (Symptoms) של המחלה עם הזמן {{הערה|שם=הערה1}},{{הערה|שם=הערה7}}. הופעת הסימפטומים בנשים מופיעה בין 5 ל-10 שנים מאוחר יותר לעומת גברים והאבחנה מתאחרת בהתאם {{הערה|שם=הערה7}}, {{הערה|שם=הערה11}}. נמצא כי ב-30-20 אחוזים מהנשים מופיעים סימפטומים קשים כגון: [[נוירופתיה|נוירופתיים]] (Neuropathy), מחלת כליות, אירועים מוחיים ומחלת לב{{הערה|שם=הערה1}}. חשוב, אם כן, לזכור כי יש לעקוב גם אחרי נשים אסימפטומטיות (Asymptomatic) שכן לא ניתן לחזות מתי יתפתחו הסימפטומים.
  
−
;הפגיעה הלבבית עשויה להתבטא בצורות רבות ביניהן:
+
==אישור האבחנה במעבדה ואבחון טרום לידתי==
−
*הפרעות קצב (קיצור PR ללא גל δ, QRS מאורך, AV block ועוד), כאשר 10%-20% מהחולים נזקקים להשתלת קוצב קבוע
+
אישור האבחנה בגברים מבוסס על בדיקת פעילות האנזים [[alpha galactosidase]] בלויקוציטים (Leukocytes), בנסיוב או בפלזמה (Plasma) או בבדיקה בטיפת דם מלא, המבוצעת על גבי נייר Guthrie ומאומתת על ידי בדיקה גנטית או בדיקה בדם מלא {{הערה|שם=הערה9}}. בנשים רמת הפעילות האנזימתית יכולה להיות נמוכה או תקינה בהתאם לכמות הלויקוציטים שבהם חלה אינאקטיבציה (Inactivation) של כרומוזום ה-X הנושא את הגן התקין {{הערה|שם=הערה1}}. לפיכך, מבוצע אישור האבחנה הקלינית בנשים על ידי בדיקת רצף הגן המקודד ל-Alpha-galactosidase-A, כמובן בשילוב התסמינים הקליניים.
−
*פגיעה בכלי הדם הכליליים  עשויה להוביל להופעה של [[אנגינה פקטוריס] (Angina pectoris) ול[[אוטם שריר הלב]]
 
−
*חולים יכולים להופיע עם תמונה של [[אי ספיקת לב]] משנית כגורם הבירור, פגיעה במסתמים או [[קרדיומיופתיה]] (Cardiomyopathy). סימנים אלה יופיעו על פי רוב בגיל צעיר מן הממוצע באוכלוסיה. נמצא כי 3%-4% מהגברים הסובלים מקרדיומיופתיה הם חולי אנדרסון-פברי שלא אובחנו (‎13,‎17). מחלת הלב באנדרסון-פברי מאופיינת בהיפרטרופיה של החדר השמאלי הדומה לזו המתקבלת בחולים עם היפרטרופיה סרקומרית או לחץ דם גבוה (‎18).
 
  
−
===ממצאים עיניים===
+
במידה שאין ידע מוקדם על המוטציה הקיימת במשפחה, מבוצע ריצוף של כל הגן ובדיקת MLPA{{כ}} (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) או Polymerase Chain Reaction) Real Time PCR) לשלילת חסר בגן אשר לא ניתן לאיתור בריצוף בשיטת Sanger. כאשר קיים מצב של ספק לגבי האבחנה, מומלץ לבצע בדיקת אגירה של Lyso-GL-3 בדם החולה ו/או ברקמה הפגועה (ביופסית עור, כליה או רקמת הלב) {{הערה|שם=הערה21| Smid BE , van der Tol L , Biegstraaten M , et al . Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease. J Med Genet. 2015; 52(4):262-8.}}.
  
−
*ל-70%-90% מהחולים (ללא הבדל מין) מופיעה Cornea verticillata ב-Corneal epithelium. אבחון ממצא זה מצריך שימוש במנורת סדק. זהו אינו ממצא סימפטומטי אך נוכחותו פתוגנומית לאנדרסון-פברי.
+
במשפחות שבהן אובחן חולה, מומלץ [[ייעוץ גנטי]] כדי לאבחן את מי שנמצא בסיכון ולתת מידע לגבי תכנון ה[[הריון]]. ניתן לבדוק את DeoxyriboNucleic Acid) DNA) העובר על ידי [[בדיקת סיסי שליה|בדיקת סיסי השליה]] בשבוע ה-11 או בתאי [[מי שפיר]] בשבוע ה-17. אפשרות נוספת היא אבחון טרם השרשה (Preimplantation genetic (Diagnosis. סוגיות אלו דורשות, כאמור, ייעוץ גנטי.
  
−
===ממצאים נוספים===
+
==הטיפול באנזים חליפי==
 +
בטרם פותח הטיפול באנזים חליפי - Enzyme replacement therapy, היה הטיפול בחולי Fabry טיפול תומך וסימפטומטי בלבד {{הערה|שם=הערה1}}. בשנת 2001 הושקו שני תכשירים שפותחו בשיטות של הנדסה גנטית: [[Replagal|Replagal{{כ}}]] (Agalsidase alpha) המיוצר בתאים פיברובלסטים (Fibroblasts) ממקור אנושי ו-[[Fabrazyme|Fabrazyme{{כ}}]] (Agalsidase beta) המיוצר בתאי שחלה של אוגר סיני CHO cells [[Fabrazyme|{{כ}}]](Chinese Hamster Ovary cells). כאמור, בשנת 2001 אושרו שני התכשירים לשיווק באירופה ואילו ב-2003 אישרה רשות המזון והתרופות האמריקאית (Food and Drug Administration ,FDA) את Fabrazyme בלבד. בישראל מאושרות שתי התרופות ושתיהן כלולות בסל הבריאות לטיפול בחולי Fabry{{כ}}. Replagal מאושר לשימוש במינון של 0.2 מיליגרם לקילוגרם ואילו Fabrazyme מאושר לשימוש במינון של 1 מיליגרם לקילוגרם. שניהם ניתנים בעירוי לווריד בתדירות של פעם בשבועיים {{הערה|שם=הערה1}}.
  
−
*התקפי סחרור ([[ורטיגו]])  
+
בבדיקות ביוכימיות (Biochemical) שבוצעו נראה כי רצף חומצות האמינו (Amino acids) זהה בשני התכשירים וכך גם הפעילות האנזימתית. קיים דיון בספרות לגבי היתרונות של תרופה אחת על פני האחרת {{הערה|שם=הערה16|Vedder AC, Breunig F, Donker-Koopman WE, et al. Treatment of Fabry disease with different dosing regimens of agalsidase: effects on antibody formation and GL-3. Mol Genet Metab. 2008; 94(3):319-25.}}, {{הערה|שם=הערה17| Vedder AC, Linthorst GE, Houge G, et al. Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg. PLoS ONE. 2007; 2(7): 598.}}, {{הערה|שם=הערה18| Mehta A, Beck M, Kampmann C, et al. Sunder-Plassmann G. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: Comparison of agalsidase alfa and agalsidase beta. Mol Genet Metab. 2008…}} אך עדויות מהשנים האחרונות מצביעות על יתרונותיו של המינון הגבוה {{הערה|שם=הערה22| Tøndel C, Bostad L, Larsen KK, et al. Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2013;24(1):137-48}}, {{הערה|שם=הערה23|Lenders M, Canaan-Kühl S, Krämer J, Duning T, et al. Patients with Fabry Disease after Enzyme Replacement Therapy Dose Reduction and Switch-2-Year Follow-Up. J Am Soc Nephrol. 2015}}. לדוגמה, Tøndel וחבריה הדגימו כי רק במינון גבוה של אנזים יש ניקוי מלא של תאי ה-Podocytes בכליה ושיפור משמעותי ביחס [[אלבומין]] (Albumin)/קראטינין {{הערה|שם=הערה22}}. במחקר של שלושה מרכזים בגרמניה נראה כי חולים שהיו מיוצבים על המינון הגבוה של: Every Other Week מיליגרם אחד לכל קילוגרם ועשו שינוי למינון נמוך יותר, חוו הידרדרות הן בתפקודי הכליה כפי שנמדדו על יד eGFR והן בהופעת כאבים נוירופתיים ואי נוחות אופיינית במערכת העיכול {{הערה|שם=הערה23}}.
−
*[[ירידה בשמיעה]]  
 
−
*מחלת ריאות רסטריקטיבית וחסימתית (‎1,‎2,‎17,‎18).
 
  
−
[[קובץ:פבריתמונה1.JPG|מרכז|ממוזער|400px|תמונה מס' 1: סימני מחלת פברי]]
+
מאחר שמדובר בהזרקה של חלבון אשר בחולים מסוימים הוא זר לגוף, תיתכן יצירת נוגדנים כנגד האנזים המוזרק {{הערה|שם=הערה19|Bodensteiner D, Scott CR, Sims KB, et al. Unsuccessful reinstitution of agalsidase beta therapy in Fabry disease patients with previous IgE-antibody or skin-test reactivity to the recombinant enzyme.Genet Med. 2008;10(5):353-8.}}, {{הערה|שם=הערה20| Ohashi T, Iizuka S, Ida H, et al. Reduced alpha-Gal A enzyme activity in Fabry fibroblast cells and Fabry mice tissues induced by serum from antibody positive patients with Fabry disease. Mol Genet Metab. 2008; 94(3):313-8.}}, אולם, השפעתם על יעילות הטיפול עדיין אינה ברורה {{הערה|שם=הערה16}}, {{הערה|שם=הערה17}}. בשלב ראשון יינתן הטיפול במסגרת בית חולים, למשל במסגרת טיפול יום, ואחר כך, במידה שהחולה יציב במהלך הטיפול, ניתן לעבור למסגרת של טיפולי בית. במידה שמופיעות תופעות לוואי לטיפול, יש להפסיק את מתן העירוי מיד ולהתייעץ ברופא המטפל. הטיפול מדווח כמשפר את איכות החיים ומייצב, משפר או מאט את התקדמות המחלה באופן התלוי בחומרת המצב שבו נמצא החולה ובגורמים נוספים אשר לא כולם ידועים לנו היום {{הערה|שם=הערה1}}, {{הערה|שם=הערה24| Germain DP, Charrow J, Desnick RJ et al. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet. 2015;52(5):353-8}}.
  
−
===נשאיות יכולות להיות סימפטומטיות===
+
==במי לטפל ומתי להתחיל טיפול==
 +
ההמלצה לטיפול בזכרים היא להתחיל בטיפול מוקדם במחשבה כי טיפול מוקדם עשוי למנוע נזק בתאים וברקמות. מן הראיות שהצטברו עד כה נראה כי חשוב לעקוב אחרי התפתחות המחלה בנשים "נשאיות" ולשקול טיפול בשלבים מוקדמים יחסית עם הופעת הסימפטומים כדי למנוע נזק בלתי הפיך {{הערה|שם=הערה1}}. בילדים כמו בילדות נראה כי יש מקום להתחיל טיפול כאשר תסמיני המחלה מופיעים. יש הסבורים שמומלץ להתחיל טיפול גם כאשר אין תסמינים בבנים כדי למנוע נזק בלתי הפיך. בשלב הזה מדובר בוויכוח פתוח ואין הסכמה בנושא זה בין המדענים והרופאים. בדרך כלל החלטה טיפולית בילדים נדונה עם הורים ועל פי המלצת הרופא המטפל.
  
−
תוחלת החיים של נשים נשאיות למחלת פברי קצרה ב- 15 שנים יחסית לממוצע באוכלוסיה, ועל פי רוב הן מפתחות סימפטומים של המחלה עם הזמן (‎8). הופעת הסימפטומים בנשים מופיעה בין 5 ל-10 שנים מאוחר יותר לעומת גברים, והדיאגנוזה מתאחרת בהתאם (‎8,‎9,‎16). נמצא כי ב-20%-30% מהנשים מופיעים סימפטומים קשים כגון: כאבים נויירופתיים, מחלת כליות, אירועים מוחיים ומחלת לב (‎9). חשוב אם כן לזכור כי יש לעקוב גם אחר נשים אסימפטומטיות שכן לא ניתן לחזות מתי יתפתחו הסימפטומים.
+
הטיפול חייב לכלול מעקב על ידי צוות רב תחומי הכולל: רופא המשפחה או רופא ילדים, נפרולוג, קרדיולוג, נוירולוג, מומחה לכאבים ומומחים נוספים בהתאם לצורך. יש לשים דגש מיוחד על מעקב התפקוד הכלייתי, התפקוד הלבבי ומערכת העצבים. מומלץ טיפול סימפטומטי תומך כמו טיפול ב[[ACE inhibitors|מעכבי ACE]] {{כ}}(Angiotensin Converting Enzyme inhibitors) וב[[T:Angiotensin II antagonists, plain - C09CA|חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין]] (Angiotensin Receptor Blockers ,ARBs) בחולים עם Proteinuria, [[יתר לחץ דם]] ו–[[Dyslipidemia]]. ניתן לטפל ב-[[Aspirin]] למניעת קרישיות יתר.
  
−
==אבחנה==
+
בגלל אופייה הפרוגרסיבי של המחלה, חשוב לזכור כי המפתח לטיפול יעיל ולהטבת איכות חיי החולים נעוץ באבחון המוקדם של המחלה ובתחילת מתן האנזים החליפי בטרם נוצר נזק בלתי הפיך לרקמה.
  
−
===אישור האבחנה במעבדה===
+
==ביבליוגרפיה==
 +
<blockquote>
 +
<div style="text-align: left; direction: ltr">
 +
*Ortiz A, Oliveira JP, Wanner C, et al. Recommendations and guidelines for the diagnosis and treatment of Fabry nephropathy in adults. Nat Clin Pract Nephrol. 2008; 4(6):327-36.
 +
*Desnick RJ. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: lessons from two alpha-galactosidase-A orphan products and one FDA approval .Expert Opin Biol Ther. 2004; 4(7):1167-76.
 +
*Hopkin RJ, Bissler J, Banikazemi M, et al. Characterization of Fabry Disease in 352 Pediatric Patients in the Fabry Registry. Pediatr Res. 2008.
 +
* Gambarin FI, Disabella E, Narula J, et al. When should cardiologists suspect Anderson-Fabry disease?. Am J Cardiol. 2010 15;106(10):1492-9.
 +
{{הערות שוליים}}
 +
</div>
 +
</blockquote>
  
−
אשור האבחנה בגברים מבוסס על בדיקת פעילות האנזים alpha galactosidase בלויקוציטים, בסרום או בפלזמה. בנשים רמת הפעילות האנזימטית יכולה להיות נמוכה או תקינה בהתאם לכמות הלוייקוציטים בהם חלה אינאקטיבציה של כרומוזום ה-X{{כ}} (‎10). לפיכך מבוצע אישור האבחנה הקלינית בנשים על ידי בדיקת רצף הגן המקודד ל-alpha galactosidase. במידה ואין ידע מוקדם על המוטציה הקיימת במשפחה מבוצע ריצוף של כל הגן. חשוב לבדוק גם נוכחות של חסר בגן על ידי בדיקת MLPA.
+
==קישורים חיצוניים==
−
 
−
===אבחון טרום לידתי===
 
  
−
מומלץ להפנות את החולים והמשפחות  לייעוץ גנטי כדי שיקבלו מידע על אפשרויות אבחון טרום לידתיים. אבחון זה יתבצע על ידי בדיקת הפעילות האנזימתית בעוברים זכרים או בדיקת המוטציה המשפחתית.
+
*[http://www.medic-digital.com/orphan-disease-2/#page-3 מחלת אנדרסון פברי והטיפול בה]
  
−
את הבדיקה ניתן לבצע בסיסי השיליה בשבוע ה-11 או בתאי מי שפיר בשבוע ה-17. במידה והמוטציה ידועה ניתן גם להציע למשפחות אבחון טרם השרשה (preimplantation genetic diagnosis) על ידי בדיקת תא של עוברים מ[[הפריה חוץ גופית]] (In Vitro Fertilization).
 
  
−
==טיפול==
+
<center>'''פורסם בגיליון מספר 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital'''</center>
−
 
 
−
בטרם פותח הטיפול באנזים חליפי, היה הטיפול בחולי פברי טיפול תומך וטיפול סימפטומטי בלבד ותוחלת החיים הממוצעת בגברים היתה 41 שנים (‎2). משנת 2001 זמינים,  שני תכשירים שפותחו בשיטות של הנדסה גנטית: Agalsidase alpha{{כ}} (Replagal) המיוצר בתאים פיברובלסטים ממקור אנושי ו-Agalsidase beta{{כ}} (Fabrazyme) המיוצר בתאי שחלה של אוגר סיני (CHO cells - Chinese Hamster Ovary cells).
 
−
 
 
−
בשנת 2001 אושר שימוש  בשני התכשירים לשיווק באירופה ואילו בארה"ב אישרה רשות המזון והתרופות (FDA) ב-2003 את Agalsidase beta בלבד וב- 2009 הוגש התיק בשנית לאישור מזורז תכשיר Agalsidase alpha של על רקע מחסור זמני בתכשיר Agalsidase beta.
 
−
 
 
−
בישראל מאושרות שתי התרופות ושתיהן כלולות בסל הבריאות לטיפול בחולי פברי. Agalsidase alpha מומלץ לשימוש במינון של 0.2mg/kg ואילו Agalsidase beta מומלץ לשימוש במינון של 1mg/kg שניהם ניתנים בעירויי לווריד בתדירות של פעם בשבועיים (‎3,‎5). מחירם דומה בשלב ראשון החולים מטופלים במסגרת בי"ח ובהמשך ובהעדר תגובות רגישות ניתן לעבור לטיפול במסגרת טיפולי בית, לאחר קבלת אישור הרופא המטפל.
 
−
 
 
−
בבדיקות ביוכימיות שבוצעו נראה כי רצף חומצות האמינו זהה בשני התכשירים וכך גם הפעילות האנזימתית. קיים וויכוח בספרות לגבי היתרונות של תרופה אחת על פני השנייה (‎20,‎21,‎22).
 
−
 
 
−
מאחר ומדובר בהזרקה של חלבון אשר בחולים מסוימים הנו זר לגוף, תתכן יצירת נוגדנים כנגד האנזים המוזרק (‎23,‎24). דווח כי ב-30% מבין החולים המתפתחים נוגדנים מסוג IgG נגד האנזים נשארים הנוגדנים לאורך זמן אולם, השפעתם על יעילות הטיפול עדין לא ברורה (‎20,‎21). נשים הטרוזיגוטיות אינן מפתחות נוגדנים ותופעות לוואי בדרך כלל.
 
−
 
 
−
===במי לטפל ומתי להתחיל טיפול===
 
−
 
 
−
המלצה לטיפול בחולים זכרים  הנה להתחיל בטיפול מוקדם ככול האפשר על מנת למנוע את נזק האגירה בתאים וברקמות. מן הראיות שהצטברו עד כה נראה כי חשוב לעקוב אחר התפתחות המחלה בנשים "נשאיות של המוטציה" ולשקול טיפול בשלבים מוקדמים יחסית עם הופעת הסימפטומים כדי למנוע נזק בלתי הפיך (‎1,‎4). בילדים יש וויכוח אם להתחיל טיפול לפני הופעת התסמינים או להמתין להופעת הסימנים הקלינים (‎15).
 
−
 
 
−
הטפול כולל מעקב על ידי צוות רב תחומי, הכולל רופא המשפחה, נפרולוג, קרדיולוג, נוירולוג, מומחה לכאבים, ומומחים נוספים בהתאם לצורך. יש לשים דגש מיוחד על מעקב התפקוד הכיליתי, התפקוד הלבבי ומערכת העצבים.  מומלץ טיפול סימפטומטי תומך כמו טיפול במעקבי ACE{{כ}} (ACE - Angiotensin Converting Enzyme inhibitors) ובחוסמי הרצפטור ל[[אנגיוטנסין]] - (ARBs - Angiotensin Receptor Blockers) בחולים עם [[פרוטאינוריה]], [[יתר לחץ דם]] ו–dyslipidemia. ניתן לטפל ב - Aspirin למניעת קרישיות יתר.
 
−
 
 
−
בגלל אופייה הפרוגרסיבי של המחלה, חשוב לזכור, כי המפתח לטיפול יעיל והטבת איכות חיי החולים נעוץ באבחון המוקדם של המחלה ובתחילת מתן האנזים החליפי בטרם נוצר נזק בלתי הפיך לרקמה.
 
−
 
 
−
==ביבליוגרפיה==
 
−
 
 
−
<div align=left style="margin-right: 50px;">
 
−
# Desnick RJ, Brady R, Barranger J, Collins AJ, Germain DP, Goldman M, Grabowski G, Packman S, Wilcox WR. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-46.
 
−
# Breunig F, Wanner C. J Nephrol. Update on Fabry disease: kidney involvement, renal progression and enzyme replacement therapy. 2008; 21(1):32-7.
 
−
# Lidove O, Joly D, Barbey F, Bekri S, Alexandra JF, Peigne V, Jaussaud R, Papo T. Clinical results of enzyme replacement therapy in Fabry disease: a comprehensive review of literature. Int J Clin Pract. 2007; 61(2):293-302.
 
−
# Ortiz A, Oliveira JP, Wanner C, Brenner BM, Waldek S, Warnock DG. Recommendations and guidelines for the diagnosis and treatment of Fabry nephropathy in adults. Nat Clin Pract Nephrol. 2008; 4(6):327-36. Epub 2008 Apr 22.
 
−
# Desnick RJ. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: lessons from two alpha-galactosidase-A A orphan products and one FDA approval .Expert  Opin Biol Ther. 2004; 4(7):1167-76.
 
−
# Stratta P, Quaglia M, Messina M, Cavagnino A, Ragazzoni E, Bergamo D, Mazzucco G. The challenges of diagnosing Fabry disease. Am J Kidney Dis. 2008; 51(5):860-4.
 
−
# https://research.cchmc.org/LOVD/home.php?select_db=GLA
 
−
# Wang RY, Lelis A, Mirocha J, Wilcox WR. Heterozygous Fabry women are not just carriers, but have a significant burden of disease and impaired quality of life. Genet Med. 2007; 9(1):34-45.
 
−
# Hughes DA. Early therapeutic intervention in females with Fabry disease. Acta Paediatr Suppl. 2008; 97(457):41-7.
 
−
# Dobyns WB. The pattern of inheritance of X-linked traits is not dominant or recessive, just X-linked. Acta Paediatr Suppl. 2006; 95(451):11-5.
 
−
# Maier EM, Osterrieder S, Whybra C, Ries M, Gal A, Beck M, Roscher AA, Muntau AC. Disease manifestations and X inactivation in heterozygous females with Fabry disease.  Acta Paediatr Suppl. 2006; 95 (451):30-8.
 
−
# Ropers HH, Wienker TF, Grimm T, Schroetter K, Bender K. Evidence for preferential X-chromosome inactivation in a family with Fabry disease. Am J Hum Genet. 1977; 29 (4):361-70.
 
−
# Marco Spada, Severo Pagliardini, Makiko Yasuda, Turgut Tukel, Geetha Thiagarajan, Hitoshi Sakuraba, Alberto Ponzone, and Robert J. Desnick. High Incidence of Later-Onset Fabry Disease Revealed by Newborn Screening. Am. J. Hum. Genet. 2006; 79:31–40.
 
−
# Hwu WL, Chien YH, Lee NC, Chiang SC, Dobrovolny R, Huang AC, Yeh HY, Chao MC, Lin SJ, Kitagawa T, Desnick RJ, Hsu LW. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). Hum Mutat. 2009;30(10):1397-405.
 
−
# Hopkin RJ, Bissler J, Banikazemi M, Clarke L, Eng CM, Germain DP, Lemay R, Tylki-Szymanska A, Wilcox WR. Characterization of Fabry Disease in 352 Pediatric Patients in the Fabry Registry. Pediatr Res. 2008.
 
−
# Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, Ortiz A, Banikazemi M, Feldt-Rasmussen U, Sims K, Waldek S, Pastores GM, Lee P, Eng CM, Marodi L, Stanford KE, Breunig F, Wanner C, Warnock DG, Lemay RM, Germain DP. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab. 2008; 93 (2):112-28.
 
−
# Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, Tei C, Lee P, McKenna WJ, Elliott PM. Prevalence of Anderson- Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002; 105:1407–11.
 
−
# Gambarin FI, Disabella E, Narula J, Diegoli M, Grasso M, Serio A, Favalli BM, Agozzino M, Tavazzi L, Fraser AG, Arbustini E. When should cardiologists suspect Anderson-Fabry disease?. Am J Cardiol. 2010 15;106(10):1492-9.
 
−
# Nakao S, Kodama C, Takenaka T, Tanaka A, Yasumoto Y, Yoshida A, Kanzaki T, Enriquez AL, Eng CM, Tanaka H, Tei C, Desnick RJ. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a "renal variant" phenotype. Kidney Int. 2003; 64:801–7.
 
−
# Vedder AC, Breunig F, Donker-Koopman WE, Mills K, Young E, Winchester B, Ten Berge IJ, Groener JE, Aerts JM, Wanner C, Hollak CE.; Treatment of Fabry disease with different dosing regimens of agalsidase: effects on antibody formation and GL-3. Mol Genet Metab. 2008 Jul; 94(3):319-25.
 
−
# Vedder AC, Linthorst GE, Houge G, Groener JE, Ormel EE, Bouma BJ, Aerts JM, Hirth A, Hollak CE. Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg. PLoS ONE. 2007; 2(7): 598.
 
−
# Mehta A, Beck M, Kampmann C, Frustaci A, Germain DP, Pastores GM, Sunder-Plassmann G. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: Comparison of agalsidase alfa and agalsidase beta. Mol Genet Metab. 2008
 
−
# Bodensteiner D, Scott CR, Sims KB, Shepherd GM, Cintron RD, Germain DP. uccessful reinstitution of agalsidase beta therapy in Fabry disease patients with previous IgE-antibody or skin-test reactivity to the recombinant enzyme.Genet Med. 2008;10(5):353-8.
 
−
# Ohashi T, Iizuka S, Ida H, Eto Y. Reduced alpha-Gal A enzyme activity in Fabry fibroblast cells and Fabry mice tissues induced by serum from antibody positive patients with Fabry disease. Mol Genet Metab. 2008; 94(3):313-8.
 
−
</div>
 
  
  
−
{{ייחוס|ד"ר אניק רז-רוטשילד המחלקה לגנטיקה ולמחלות מטבוליות, ביה"ח הדסה עין-כרם, האוניברסיטה העברית ירושלים}}
+
{{ייחוס|פרופ' אניק רז-רוטשילד - מנהלת המכון למחלות נדירות, המחלקה לגנטיקה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר }}
  
 
[[קטגוריה:גנטיקה]]
 
[[קטגוריה:גנטיקה]]
 
[[קטגוריה:ילדים]]
 
[[קטגוריה:ילדים]]

גרסה אחרונה מ־00:27, 23 ביוני 2018


מחלת אנדרסון-פברי
Anderson-Fabry disease
PBB Protein GLA image.jpg
Alpha galactosidase - the protein that is deficient in Fabry disease
שמות נוספים Fabry disease ,Fabry’s disease ,Alpha-galactosidase A deficiency, Angiokeratoma corporis diffusum, Ceramide trihexosidosis, Ruiter-Pompen-Wyers syndrome, Sweeley-Klionsky disease
ICD-10 Chapter E 75.2
ICD-9 272.7
MeSH D000795
יוצר הערך פרופסור אניק רז-רוטשילד
 


לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דף הפירושים – מחלות אגירה

מחלת אנדרסון-פברי (Anderson-Fabry) היא מחלת אגירה ליזוזומלית (Lysosomal storage disease) המורשת בתאחיזה לכרומוזום ה-X ‏(Chromosome X- linked). תפוצתה באוכלוסיה היא פן- אתנית (Pan-ethnic) ושכיחותה אינה ברורה.

מחלת Fabry מאופיינת על ידי ירידה או חסר בפעילות של האנזים (Enzyme) הליזוזומלי Alpha-galactosidase-A המובילה לאגירה של סובסטרט (Substrate) ממשפחת ה-Glycosphingolipids ולפגיעה רב מערכית. מחלת Fabry היא חלק מקבוצת ה-Sphingolipidosis. הפגיעות העיקריות הן במערכת העצבים, במערכת הקרדיווסקולרית (Cardiovascular) ובכליות. הגברים הינם Hemizygotes ומפתחים מחלה רב מערכתית ואילו הנשים הן Heterozygotes אך על פי רוב תפתחנה גם הן תסמינים אשר עלולים להיות חמורים כמו בגברים.

זוהי מחלה פרוגרסיבית (Progressive) וסימניה הראשונים יכולים להופיע כבר בגיל הילדות. חומרת המחלה וצורת הופעתה מגוונות בין המשפחות השונות וגם בתוך כל משפחה.

משנות ה-90 של המאה הקודמת קיים טיפול באנזים חליפי ועל כן, אבחון מוקדם ומתן טיפול (בטרם נוצר נזק בלתי הפיך לרקמה ולאיברים) עשויים לשפר את איכות חיי החולים ואולי אף להאריכם [1].

פתופיזיולוגיה

נכון לשנת 2011, בעקבות חסר או ירידה בפעילות האנזים Alpha-galactosidase-A נמנע פירוק תקין של Glycosphingolipids ובעיקר Globotriaosylceramide‏ (GL3 ,Gb3 ,Ceramide trihexoside) בתאים שונים ובמיוחד בולט הדבר בתאי האנדותל הווסקולרי (Vascular endothelium). הסובסטרט נאגר בליזוזומים וגורם לפגיעות משניות בתפקוד תאים כגון תאי עצב, תאי האפיתל הגלומרולרי (Glomerular epithelium) והטובולרי (Tubular epithelium) של הכליות, תאי מערכת ההולכה של קוצבי הלב והקרדיומיוציטים (Cardiomyocytes)‏[1]. הפגיעה התאית גוררת פגיעה ברקמה עם הופעה של איסכמיה (Ischemia) ופיברוזיס (Fibrosis). עד היום לא ברור מתי הנזק לתאים הוא בלתי הפיך ומתי הטיפול אינו יכול להביא לשיפור במצבם של החולים. האגירה מתחילה כבר בשלב העוברי [2] ומצטברות עדויות כי מתן טיפול מוקדם הוא יעיל [1], [3], [4].

תורשה ושכיחות

הגן המקודד לאנזים Alpha-galactosidase-A ממופה על גבי הזרוע הארוכה של כרומוזום X ‏[Xq22] ומכיל 7 אקסונים (Exons)[3]. לכל משפחה מוטציה משלה (Private mutation). מחלת Fabry מורשת בתאחיזה לכרומוזום ה-X. בניגוד למחלות תורשתיות אחרות המועברות בתאחיזה לכרומוזום ה-X, שבהן הנשים הנשאיות בדרך כלל אינן סימפטומטיות, נשים הנושאות מוטציות בגן ל-Alpha galactosidase-A יהיו עם הזמן סימפטומטיות בדרגות חומרה שונות [1]. כמו כן, בשל דפוס ההורשה האחוז ל-X, תהיינה בנותיו של גבר חולה Fabry בהכרח נשאיות ואילו כל בניו יהיו בריאים. לגבי אישה נשאית, לכל בת יהיה סיכוי של 50 אחוזים להיות נשאית עם אפשרות לפתח את המחלה, כאשר לכל בן של אישה נשאית, הסיכוי לבן חולה עומד על 50 אחוזים.

מחלת Fabry אינה שכיחה יותר בעדות או בעמים מסוימים ופוגעת בכל האוכלוסיה בשכיחות דומה. בעבר תוארה המחלה כמחלה נדירה המופיעה בזכרים בשכיחות של מקרה אחד ל-60,000-40,000‏[1], אולם במחקרי סקר ילודים שנערכו במספר מדינות, נמצאה שכיחות גבוהה בהרבה; מקרה אחד ל-13,341-1237‏[5]. בישראל היו מאובחנים נכון לשנת 2011 כ-30-25 חולים (גברים, נשים וילדים).

סימני המחלה

רוב התסמינים שמהם סובלים חולי Fabry אינם ספציפיים למחלה ולכן אבחון חולה עם Fabry ואבחון חולים עם מחלות נדירות בכלל מהווים אתגר משמעותי.

חולה Fabry יופיע במרפאה עם אחד או יותר מהממצאים הבאים (תמונה מספר 1): נוכחות נגעים עוריים מסוג Angiokeratoma, כאבים "שורפים" בגפיים (Acroparesthesia), כאבי בטן, שלשולים במיוחד אחרי אכילה, חוסר הזעה, עייפות, אי סבילות לחום, אי סבילות למאמץ וכן סיפור משפחתי של תסמינים כמו אי ספיקת כליות, שבץ מוחי (Stroke), או מחלה קרדיאלית (Cardiac)[1].

אחד הכלים היעילים ביותר לאבחון המחלה הוא בירור האם קיימים קרובי משפחה עם תסמינים אשר יכולים להיות קשורים למחלת Fabry. כלומר, בניית עץ משפחה המתאים לתורשה בתאחיזה ל-X שבו נמצא חולים עם התסמינים המוזכרים שהקשר ביניהם הוא הנשים במשפחה. לאחר אבחון של אדם במשפחה חדשה, יש צורך לבדוק את כל בני המשפחה המצויים בסיכון על בסיס נתוני המשפחה, תוך התייחסות לאופן ההורשה. לשם כך מומלץ להפנות את החולים גם לרופא גנטיקאי.

סימני המחלה מתחילים להופיע בגיל הילדות ומחמירים עם הזמן גם בגברים וגם בנשים [5]. סימנים ראשונים מופיעים בבנים כבר בגילאי 10-3 ובבנות בגילאי 19-13. האבחנה הסופית היא בממוצע גילאי 26 בגברים ו-32-30 בנשים [6]. בתקופה זו ולמעשה עוד בשלבים העובריים מצטבר GL3 ברקמות ונוצר נזק שעלול להיות בלתי הפיך בגיל מבוגר יותר. חולים עם פעילות אנזימתית ירודה או לא קיימת מציגים תמונה קלאסית של המחלה ואילו חולים עם פעילות אנזימתית שאריתית מציגים מחלה קלה יותר או Variant disease‏[7].

חולים עם הופעה קלאסית מציגים את הסימנים הבאים, המערבים מספר מערכות, ואילו חולים קלים יותר יציגו רק כמה מהסימנים:

ממצאים נוירולוגיים: כאבים כרוניים (Acroparesthesia) או התקפי כאבים ("משברי Fabry") במיוחד בזמן מאמץ, בזמן מחלת חום או במזג אוויר חם, שינויים בחומר הלבן של המוח, אשר ניתנים לאבחון רק ב-MRI‏ (Magnetic Resonance Imaging). חולים יכולים להופיע עם תמונה קלינית של שבץ מוח או Transient Ischemic Attack) TIA) בגיל צעיר יחסית [8]. נמצא כי 5 אחוזים מהגברים הסובלים מ-Acute cryptogenic stroke הם חולי Fabry שלא אובחנו[9]

ממצאים כלייתיים: סימנים ראשונים הם Proteinuria ו-Isosthenuria. עם הזמן הפגיעה מתקדמת עם עלייה בקראטינין (Creatinine) וירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (Glomerular Filtration Rate ,GFR). במחקרים אשר בהם נסרקו אוכלוסיות המטופלות בהמודיאליזה לנשאות מחלת Fabry, נמצא כי רבע אחוז עד אחוז מהגברים המטופלים בהמודיאליזה (Hemodialysis) חולים ב-Fabry [7]. לאחרונה פורסמו הנחיות מטעם ה- European renal best practice המנחות נפרולוגים (Nephrologists) לחשוד במחלת Fabry בקרב חולים עם מחלת כליה לא מוסברת [4]

ממצאים גסטרואיטסטינאלים: כאבים אחרי האוכל, שלשולים, תחושה של שובע מהיר

ממצאים עוריים: נגעים מסוג Angiokeratomas המופיעים במיוחד באזור החלציים ומתרבים עם הזמן, חוסר הזעה (Hypo-anhydrosis)‏[1]

ממצאים קרדיווסקולריים: הפגיעה הלבבית עלולה להתבטא בצורות רבות, ביניהן הפרעות קצב (קיצור PR ללא גל δ‏, QRS מאורך, AV block ועוד), כאשר 20-10 אחוזים מהחולים נזקקים להשתלת קוצב קבוע. פגיעה בכלי הדם הכליליים עלולה להוביל להופעה של Angina pectoris ולאוטם שריר הלב. חולים יכולים להופיע עם תמונה של אי ספיקת לב משנית כגורם הבירור, פגיעה במסתמים או קרדיומיופטיה (Cardiomyopathy). סימנים אלה יופיעו על פי רוב בגיל צעיר מן הממוצע באוכלוסיה. נמצא כי 4-3 אחוזים מהגברים הסובלים מקרדיומיופטיה הם חולי Fabry שלא אובחנו[9], [10]. מחלת הלב ב-Fabry מאופיינת ב-Hypertrophy של החדר השמאלי הדומה לזו המתקבלת בחולים עם Sarcomeric hypertrophy או לחץ דם גבוה [10]

ממצאים המופיעים בעיניים: ב-90-70 אחוזים מהחולים (ללא הבדל מין) מופיעה Cornea verticillata ב-Corneal epithelium. אבחון ממצא זה מצריך שימוש במנורת סדק. זהו אינו ממצא סימפטומטי אך נוכחותו פטוגנומית (Pathognomonic) למחלת Fabry

ממצאים נוספים: התקפי Vertigo, ירידה בשמיעה, מחלת ריאות רסטריקטיבית וחסימתית (Restrictive-obstructive pulmonary disease) [1]

ממצאים התנהגותיים/ פסיכיאטריים: דיכאון שכיח מאוד בחולי Fabry ומופיע בכ-46 אחוזים מהחולים. כמו כן נראה ירידה בתפקוד במשימות ניהוליות, ביכולת הקשב ובמהירות עיבוד המידע תוך שמירה על הזיכרון והאינטלקט, התפישה ויכולת השיום [11]


תרשים מספר 1
תרשים מספר 2
תמונה מספר 1: סימני מחלת פברי

נשאיות יכולות להיות סימפטומטיות

תוחלת החיים של נשים נשאיות למחלת Fabry קצרה ב-15 שנים יחסית לממוצע באוכלוסיה ועל פי רוב הן מפתחות סימפטומים (Symptoms) של המחלה עם הזמן [1],[8]. הופעת הסימפטומים בנשים מופיעה בין 5 ל-10 שנים מאוחר יותר לעומת גברים והאבחנה מתאחרת בהתאם [8], [6]. נמצא כי ב-30-20 אחוזים מהנשים מופיעים סימפטומים קשים כגון: נוירופתיים (Neuropathy), מחלת כליות, אירועים מוחיים ומחלת לב[1]. חשוב, אם כן, לזכור כי יש לעקוב גם אחרי נשים אסימפטומטיות (Asymptomatic) שכן לא ניתן לחזות מתי יתפתחו הסימפטומים.

אישור האבחנה במעבדה ואבחון טרום לידתי

אישור האבחנה בגברים מבוסס על בדיקת פעילות האנזים alpha galactosidase בלויקוציטים (Leukocytes), בנסיוב או בפלזמה (Plasma) או בבדיקה בטיפת דם מלא, המבוצעת על גבי נייר Guthrie ומאומתת על ידי בדיקה גנטית או בדיקה בדם מלא [9]. בנשים רמת הפעילות האנזימתית יכולה להיות נמוכה או תקינה בהתאם לכמות הלויקוציטים שבהם חלה אינאקטיבציה (Inactivation) של כרומוזום ה-X הנושא את הגן התקין [1]. לפיכך, מבוצע אישור האבחנה הקלינית בנשים על ידי בדיקת רצף הגן המקודד ל-Alpha-galactosidase-A, כמובן בשילוב התסמינים הקליניים.

במידה שאין ידע מוקדם על המוטציה הקיימת במשפחה, מבוצע ריצוף של כל הגן ובדיקת MLPA‏ (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) או Polymerase Chain Reaction) Real Time PCR) לשלילת חסר בגן אשר לא ניתן לאיתור בריצוף בשיטת Sanger. כאשר קיים מצב של ספק לגבי האבחנה, מומלץ לבצע בדיקת אגירה של Lyso-GL-3 בדם החולה ו/או ברקמה הפגועה (ביופסית עור, כליה או רקמת הלב) [12].

במשפחות שבהן אובחן חולה, מומלץ ייעוץ גנטי כדי לאבחן את מי שנמצא בסיכון ולתת מידע לגבי תכנון ההריון. ניתן לבדוק את DeoxyriboNucleic Acid) DNA) העובר על ידי בדיקת סיסי השליה בשבוע ה-11 או בתאי מי שפיר בשבוע ה-17. אפשרות נוספת היא אבחון טרם השרשה (Preimplantation genetic (Diagnosis. סוגיות אלו דורשות, כאמור, ייעוץ גנטי.

הטיפול באנזים חליפי

בטרם פותח הטיפול באנזים חליפי - Enzyme replacement therapy, היה הטיפול בחולי Fabry טיפול תומך וסימפטומטי בלבד [1]. בשנת 2001 הושקו שני תכשירים שפותחו בשיטות של הנדסה גנטית: Replagal‏ (Agalsidase alpha) המיוצר בתאים פיברובלסטים (Fibroblasts) ממקור אנושי ו-Fabrazyme‏ (Agalsidase beta) המיוצר בתאי שחלה של אוגר סיני CHO cells ‏(Chinese Hamster Ovary cells). כאמור, בשנת 2001 אושרו שני התכשירים לשיווק באירופה ואילו ב-2003 אישרה רשות המזון והתרופות האמריקאית (Food and Drug Administration ,FDA) את Fabrazyme בלבד. בישראל מאושרות שתי התרופות ושתיהן כלולות בסל הבריאות לטיפול בחולי Fabry‏. Replagal מאושר לשימוש במינון של 0.2 מיליגרם לקילוגרם ואילו Fabrazyme מאושר לשימוש במינון של 1 מיליגרם לקילוגרם. שניהם ניתנים בעירוי לווריד בתדירות של פעם בשבועיים [1].

בבדיקות ביוכימיות (Biochemical) שבוצעו נראה כי רצף חומצות האמינו (Amino acids) זהה בשני התכשירים וכך גם הפעילות האנזימתית. קיים דיון בספרות לגבי היתרונות של תרופה אחת על פני האחרת [13], [14], [15] אך עדויות מהשנים האחרונות מצביעות על יתרונותיו של המינון הגבוה [16], [17]. לדוגמה, Tøndel וחבריה הדגימו כי רק במינון גבוה של אנזים יש ניקוי מלא של תאי ה-Podocytes בכליה ושיפור משמעותי ביחס אלבומין (Albumin)/קראטינין [16]. במחקר של שלושה מרכזים בגרמניה נראה כי חולים שהיו מיוצבים על המינון הגבוה של: Every Other Week מיליגרם אחד לכל קילוגרם ועשו שינוי למינון נמוך יותר, חוו הידרדרות הן בתפקודי הכליה כפי שנמדדו על יד eGFR והן בהופעת כאבים נוירופתיים ואי נוחות אופיינית במערכת העיכול [17].

מאחר שמדובר בהזרקה של חלבון אשר בחולים מסוימים הוא זר לגוף, תיתכן יצירת נוגדנים כנגד האנזים המוזרק [18], [19], אולם, השפעתם על יעילות הטיפול עדיין אינה ברורה [13], [14]. בשלב ראשון יינתן הטיפול במסגרת בית חולים, למשל במסגרת טיפול יום, ואחר כך, במידה שהחולה יציב במהלך הטיפול, ניתן לעבור למסגרת של טיפולי בית. במידה שמופיעות תופעות לוואי לטיפול, יש להפסיק את מתן העירוי מיד ולהתייעץ ברופא המטפל. הטיפול מדווח כמשפר את איכות החיים ומייצב, משפר או מאט את התקדמות המחלה באופן התלוי בחומרת המצב שבו נמצא החולה ובגורמים נוספים אשר לא כולם ידועים לנו היום [1], [20].

במי לטפל ומתי להתחיל טיפול

ההמלצה לטיפול בזכרים היא להתחיל בטיפול מוקדם במחשבה כי טיפול מוקדם עשוי למנוע נזק בתאים וברקמות. מן הראיות שהצטברו עד כה נראה כי חשוב לעקוב אחרי התפתחות המחלה בנשים "נשאיות" ולשקול טיפול בשלבים מוקדמים יחסית עם הופעת הסימפטומים כדי למנוע נזק בלתי הפיך [1]. בילדים כמו בילדות נראה כי יש מקום להתחיל טיפול כאשר תסמיני המחלה מופיעים. יש הסבורים שמומלץ להתחיל טיפול גם כאשר אין תסמינים בבנים כדי למנוע נזק בלתי הפיך. בשלב הזה מדובר בוויכוח פתוח ואין הסכמה בנושא זה בין המדענים והרופאים. בדרך כלל החלטה טיפולית בילדים נדונה עם הורים ועל פי המלצת הרופא המטפל.

הטיפול חייב לכלול מעקב על ידי צוות רב תחומי הכולל: רופא המשפחה או רופא ילדים, נפרולוג, קרדיולוג, נוירולוג, מומחה לכאבים ומומחים נוספים בהתאם לצורך. יש לשים דגש מיוחד על מעקב התפקוד הכלייתי, התפקוד הלבבי ומערכת העצבים. מומלץ טיפול סימפטומטי תומך כמו טיפול במעכבי ACE ‏(Angiotensin Converting Enzyme inhibitors) ובחוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין (Angiotensin Receptor Blockers ,ARBs) בחולים עם Proteinuria, יתר לחץ דם ו–Dyslipidemia. ניתן לטפל ב-Aspirin למניעת קרישיות יתר.

בגלל אופייה הפרוגרסיבי של המחלה, חשוב לזכור כי המפתח לטיפול יעיל ולהטבת איכות חיי החולים נעוץ באבחון המוקדם של המחלה ובתחילת מתן האנזים החליפי בטרם נוצר נזק בלתי הפיך לרקמה.

ביבליוגרפיה

  • Ortiz A, Oliveira JP, Wanner C, et al. Recommendations and guidelines for the diagnosis and treatment of Fabry nephropathy in adults. Nat Clin Pract Nephrol. 2008; 4(6):327-36.
  • Desnick RJ. Enzyme replacement therapy for Fabry disease: lessons from two alpha-galactosidase-A orphan products and one FDA approval .Expert Opin Biol Ther. 2004; 4(7):1167-76.
  • Hopkin RJ, Bissler J, Banikazemi M, et al. Characterization of Fabry Disease in 352 Pediatric Patients in the Fabry Registry. Pediatr Res. 2008.
  • Gambarin FI, Disabella E, Narula J, et al. When should cardiologists suspect Anderson-Fabry disease?. Am J Cardiol. 2010 15;106(10):1492-9.
  1. ↑ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010 22;)5(:30
  2. ↑ Elleder M , Poupĕtová H, Kozich V. Fetal pathology in Fabry's disease and mucopolysaccharidosis type I. Cesk Patol. 1998 ;34(1):7-12
  3. ↑ 3.0 3.1 Stratta P, Quaglia M, Messina M, et al. The challenges of diagnosing Fabry disease. Am J Kidney Dis. 2008; 51(5):860-4.
  4. ↑ 4.0 4.1 Terryn W, Cochat P, Froissart R, et al. Fabry nephropathy: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment by the European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant. 2013 ; 28(3):505-17.
  5. ↑ 5.0 5.1 Kolodny E, Fellgiebel A, Hilz MJ, et al. Cerebrovascular involvement in Fabry disease: current status of knowledge Stroke.2015;46(1):302-13 A.
  6. ↑ 6.0 6.1 Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, et al. Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab. 2008; 93 (2):112-28.
  7. ↑ 7.0 7.1 Nakao S, Kodama C, Takenaka T, et al. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a "renal variant" phenotype. Kidney Int. 2003; 64:801–7.
  8. ↑ 8.0 8.1 8.2 Wang RY, Lelis A, Mirocha J, et al. Heterozygous Fabry women are not just carriers, but have a significant burden of disease and impaired quality of life. Genet Med. 2007; 9(1):34-45.
  9. ↑ 9.0 9.1 9.2 Matern D, Gavrilov D, Oglesbee D, et al. Newborn screening for lysosomal storage disorders. Semin Perinatol. 2015;39(3):206-16
  10. ↑ 10.0 10.1 Elliott P1, Baker R, Pasquale F et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: the European Anderson-Fabry Disease survey. Heart. 2011; 97(23):1957-60.
  11. ↑ Bolsover FE , Murphy E, Cipolotti L J et al. Cognitive dysfunction and depression in Fabry disease: a systematic review.Inherit Metab
  12. ↑ Smid BE , van der Tol L , Biegstraaten M , et al . Plasma globotriaosylsphingosine in relation to phenotypes of Fabry disease. J Med Genet. 2015; 52(4):262-8.
  13. ↑ 13.0 13.1 Vedder AC, Breunig F, Donker-Koopman WE, et al. Treatment of Fabry disease with different dosing regimens of agalsidase: effects on antibody formation and GL-3. Mol Genet Metab. 2008; 94(3):319-25.
  14. ↑ 14.0 14.1 Vedder AC, Linthorst GE, Houge G, et al. Treatment of Fabry disease: outcome of a comparative trial with agalsidase alfa or beta at a dose of 0.2 mg/kg. PLoS ONE. 2007; 2(7): 598.
  15. ↑ Mehta A, Beck M, Kampmann C, et al. Sunder-Plassmann G. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: Comparison of agalsidase alfa and agalsidase beta. Mol Genet Metab. 2008…
  16. ↑ 16.0 16.1 Tøndel C, Bostad L, Larsen KK, et al. Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol. 2013;24(1):137-48
  17. ↑ 17.0 17.1 Lenders M, Canaan-Kühl S, Krämer J, Duning T, et al. Patients with Fabry Disease after Enzyme Replacement Therapy Dose Reduction and Switch-2-Year Follow-Up. J Am Soc Nephrol. 2015
  18. ↑ Bodensteiner D, Scott CR, Sims KB, et al. Unsuccessful reinstitution of agalsidase beta therapy in Fabry disease patients with previous IgE-antibody or skin-test reactivity to the recombinant enzyme.Genet Med. 2008;10(5):353-8.
  19. ↑ Ohashi T, Iizuka S, Ida H, et al. Reduced alpha-Gal A enzyme activity in Fabry fibroblast cells and Fabry mice tissues induced by serum from antibody positive patients with Fabry disease. Mol Genet Metab. 2008; 94(3):313-8.
  20. ↑ Germain DP, Charrow J, Desnick RJ et al. Ten-year outcome of enzyme replacement therapy with agalsidase beta in patients with Fabry disease. J Med Genet. 2015;52(5):353-8

קישורים חיצוניים


פורסם בגיליון מספר 2 בנושא מחלות יתומות, פברואר 2016, medic-digital


המידע שבדף זה נכתב על ידי פרופ' אניק רז-רוטשילד - מנהלת המכון למחלות נדירות, המחלקה לגנטיקה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר