האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
כעת 6765 ערכים
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה
רופאים, הרשמו עכשיו למועדון העורכים כניסה עקבו אחרינו בפייסבוק
כעת 6765 ערכים
האיגוד הישראלי לרפואת משפחה

המלצות תזונתיות למניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה

מתוך ויקירפואה
Ambox warning blue.png
ערך זה הוא נייר עמדה סגור לעריכה
המלצות תזונתיות למניעת מחלות קרדיווסקולריות
תחום קרדיולוגיה, תזונה
האיגוד המפרסם האיגוד הקרדיולוגי בישראל,
עמותת עתיד – עמותת הדיאטנים והתזונאים בישראל
תאריך פרסום אפריל 2015
יוצר הערך האיגוד הקרדיולוגי: ד"ר סיגל אילת-אדר, פרופ' יעקב הנקין, פרופ' חיים יוספי, ד"ר דב גביש, פרופ' אורי גולדבורט, ד"ר נסטור ליפובצקי
עמותת עתיד: ד"ר טלי סיני, ד"ר מיכל גילאון קרן, פרופ' איריס שי
כותבים נוספים: פרופ' מיכאל שכטר, גיא שלמון
מג"ר רונית מינקוב, פרופ' צופיה איש שלום

ראו גם #מחברי המסמך

ניירות עמדה מתפרסמים ככלי עזר לרופא/ה ואינם באים במקום שיקול דעתו/ה בכל מצב נתון.

כל הכתוב בלשון זכר מתייחס לשני המגדרים.
 

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – מחלת לב, טרשת עורקים ומחלות כלי דם, תזונה

תקציר

הרגלי אורח החיים, הכוללים הרגלי תזונה, מהווים גורם חשוב באתיולוגיה של מחלות קרדיוואסקולריות. נייר עמדה זה נכתב בשיתוף פעולה בין האיגוד הקרדיולוגי בישראל ועמותת התזונאים והדיאטנים בישראל, בחסות משרד הבריאות וההסתדרות הרפואית בישראל (הרייי). המסמך מסכם את הספרות המקצועית העדכנית על הקשר בין תזונה למחלות קרדיוואסקולריות תוך שימת דגש על רמת ההוכחה וחוזק ההמלצה היישומית לאנשים בריאים או לאנשים עם גורמי סיכון לתחלואה קרדיוואסקולרית.

עיקרי ההמלצות

מזונות ודפוסי תזונה : מומלץ להעדיף מזון טרי, ללא תוספת של סוכר, מלח או רטבים עתירי קלוריות ולהשתמש בשיטות בישול (אידוי, הקפצה וכדומה), שמשמרות את רכיבי התזונה הטבעיים המצויים במזונות. רצוי לכלול בתזונה לפחות 5 ירקות ופירות מסוגים שונים ביום. קטניות, דגנים מלאים, שומן מהצומח עם עדיפות לשומן חד בלתי רווי, 2-3 מוצרי חלב ליום, 2-3 מנות דגי ים שמנים לשבוע ולהגיע לכמו היומית המומלצת במזונות עשירי סידן. ניתן להוסיף אגוזים, ושקדים ושום כחלק מהתזונה היומית המאוזנת. מומלץ להמעיט ככל האפשר בצריכת בשרים עתירי שומן, בעיקר בשרים מעובדים עתירי שומן ונתרן, מזונות המכילים שומן טרנס ו/או מלח ו/או תוספת סוכר.

מאפיינים אלה מרכיבים את דפוסי האכילה הים תיכוני ודיאטת DASH ‏ (Dietary Apporach to Stop Hypertension) .

דפוסי אכילה נוספים יכולים להתאים למניעה קרדיוואסקולרית, למשל, דיאטה צמחונית או טבעונית מאוזנת, המשפרת את הפרופיל המטאבולי גם בחולי סוכרת. או דיאטה דלת פחמימות, המתאימה בעיקר לאנשים עם משקל עודף ולאנשים עם תסמונת מטאבולית. מומלץ להמנע מאכילת מזונות מעובדים ומתועשים.

המלצות לשתיה: מומלץ לשתות כמות מרובה של מים, להמעיט במיצים טבעיים ולהימנע ממשקאות מתוקים.

ממחקרים תצפיתיים נראה ששתיית חלב, תה (בעיקר ירוק), או אלכוהול בכמות מתונה קשורה להיארעות נמוכה יותר של מחלות קרדיוואסקולריות (יש להדגיש, כי מחקרים אלה אינם מוכיחים קיומו של קשר סיבתי).

תוספי תזונה: מומלץ לאנשים עם מחלת לב כלילית ידועה ויציבה, לשקול, בנוסף לטיפול תרופתי סטנדרטי, תוספת 1 גרם ליום חומצות שומן אומגה-3 DHA ,EPA וכן ניתן לשקול תוספת 1.5-2.0 גרם ליממה פיטוסטרולים להפחתה מתונה של רמות LDL-Cholesterol .

הקדמה

האטיולוגיה של המחלות הקרדיווסקולריות כוללת מרכיבים רבים, ומשלבת בין גורמים בלתי הפיכים (גיל, מין ותורשה) להשפעות סביבתיות והתנהגותיות. קיים תפקיד חשוב לרפואה המונעת. אורח חיים בריא הכולל תזונה נכונה, הימנעות מעישון, ופעילות גופנית סדירה מהווים כלי חשוב למניעת מחלת הלב וכלי הדם ותוצאותיה. רבים מגורמי הסיכון העיקריים למחלה (כגון השמנת יתר, סוכרת, יתר לחץ דם ודיסליפידמיה) מושפעים על ידי התזונה.

המחקר העוסק בהשפעות התזונה על התחלואה הקרדיווסקולרית הוא עתיק ימים וענף, וידע רב הצטבר על השפעתם של מרכיבי תזונה בודדים ודפוסי תזונה על גורמי הסיכון ועל המחלה עצמה. המגבלה העיקרית היא שמרבית הידע מתבסס על מחקרי תצפית מסוגים שונים, וקיים חסר במחקרים התערבותיים מבוקרים. הסיבות לכך הן רבות, וכוללות מגבלות של מימון (בהיעדר תמיכה של חברות מסחריות בעלות עניין בנושא), מורכבות ההערכה התזונתית והקושי בשמירה על היענות הנבדקים לאורך זמן להיצמד לדיאטה מסויימת. לאור המודעות ההולכת ועולה של הציבור לחשיבות התזונה לקידום הבריאות ולאור ההתייחסות בעולם אל המזון כמכלול ולא רק כרכיבים, ראינו בשנת 2011 לנכון לסכם את המידע הקיים ולגבש המלצות הנוגעות למניעת תחלואה קרדיוואסקולרית באמצעים תזונתיים. לאור השינויים שחלו בשנים האחרונות בעקבות מחקרים וסקירות חדשות בתחום, החלטנו על עידכון ההמלצות ב- 2015.

את המטלה לקחו על עצמם החוג לאפידמיולוגיה ומניעה קרדיווסקולרית (מטעם האיגוד הקרדיולוגי בישראל) בשיתוף פעולה עם עמותת עתיד (עמותת התזונאים והדיאטנים בישראל) הגוף הרשמי המקצועי המאגד את הדיאטנים/תזונאים בישראל.

כל חבר וועדה חתם על היעדר ניגוד עניינים לגבי הנושאים אותם הוא סקר. לאחר מכן חילקנו את הקבוצה לזוגות. כל זוג ערך סקירת ספרות של 4 פרקים וגיבש המלצות וכל משתתף סיכם שני נושאים. כל אלה הועברו לביקורת ותיקון של יתר חברי הוועדה. לאחר סיום הכתיבה הראשונית, הוצגה הטיוטה לדיון במפגש מיוחד של הוועדה ולאחר גיבוש נוסף הועבר המסמך לנציגי האיגוד הקרדיולוגי ועמותת הדיאטנים.

נייר עמדה זה מהווה עידכון של ההמלצות עדכניות, המבוססות על המידע הרפואי הקיים כיום בתחום. שאפנו לגבש המלצות קצרות, ברורות וקלות יחסית לביצוע. המטפל יוכל להעביר את המסרים הללו למטופליו על מנת לשמור על בריאותם, לסייע באיזון גורמי הסיכון ולמנוע תחלואה ותמותה עתידיים. המסמך מכיל פירוט על כל אחד מהנושאים, כולל דגש על חוזק ההמלצה וחוזק ההוכחות המדעיות, כמקובל ברוב קווי ההנחיות של האיגוד הקרדיולוגי האירופאי.

שיטת ציון ההמלצה

על מנת להדגיש את חוזקה של כל המלצה ועד כמה היא מבוססת על עובדות מחקריות, השתמשנו בהגדרות הבאות המבוססות על השיטה הנהוגה במסמכי הנחיות של גופים בינלאומיים מוכרים.

חוזק ההמלצה הגדרה המלצה לאופן ניסוח
דרגה I קיימת הוכחה ו/או הסכמה כללית שהטיפול יעיל ומומלץ מומלץ
דרגה II
IIa
IIb 		נתונים סותרים ו/או דיעות שונות לגבי יעילות הטיפול
רוב הדעות/הוכחות נוטות לתמוך בטיפול
יעילות הטיפול פחות מבוססת במחקרים ו/או דעת מומחים
רצוי לשקול
ניתן לשקול
דרגה III קיימות הוכחות ו/או הסכמה כללית שהטיפול אינו יעיל ובמקרים מסויימים אף מזיק לא מומלץ


חוזק ההוכחות
דרגה A המידע מבוסס על מחקרים התערבותיים מבוקרים מרובים ו/או מטה-אנליזות של מחקרי התערבות
דרגה B המידע מבוסס על מחקר התערבותי מבוקר אחד ו/או מחקרי תצפית גדולים
דרגה C קיימת תמימות דעים של מומחים ו/או מחקרים קטנים, מחקרי תצפית

מבואות עיקריים: דירוג רמות ההוכחה

The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) (2007).Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. Eur Heart J 28:88-136.

קיצורים

  • אס"ל - אי ספיקת לב
  • גר' - גרם
  • ד"ל - דציליטר
  • יחב"ל - יחידות בינלאומיות, International units
  • יל"ד - יתר לחץ דם
  • כבד שומני לא אלכוהולי - כבד שומני
  • כל"ד - כלי דם
  • מ"ג - מיליגרם
  • מחלות קרדיוואסקולריות - מחלות לב וכלי דם
  • מל"כ - מחלת לב כלילית (Coronary heart disease )
  • נ"ג - ננוגרם
  • CI 95% ‏ - 95% Confidence Interval
  • ALA - חומצת שומן האלפא-לינולאית (ALA,18:3n-3)
  • C-reactive protein - CRP
  • DHA - חומצה דוקוסא-הקסאנואית (DHA,22:6n-3)
  • EPA - חומצת שומן איקוסא-פנטאנואית (EPA,20:5n-3)
  • FDA - מנהל המזון והתרופות האמריקאי
  • HDL כולסטרול על HDL-C
  • LDL כולסטרול על LDL-C
  • MUFA - חומצות שומן חד בלתי רוויות
  • n3 - חומצות שומן מסוג אומגה 3
  • n6 - חומצות שומן מסוג אומגה 6
  • PPI‏ - Proton-pump inhibitors
  • PUFA - חומצות שומן רב בלתי רוויות
  • SFA - חומצות שומן רוויות
  • TFA - חומצות שומן טרנס
  • TG - טריגליצרידים (Triglycerides)
  • AHA ‏- American Heart Association
  • DRI ‏- Dietary reference intake
  • HR‏ - Hazard ratio
  • IOM ‏- Institute of Medicine
  • RR‏ - Relative risk
  • UL‏ - Tolerable Upper Intake Level
  • WHO ‏- World Health Organization

חלק א: מבוא תזונתי: סוגי השומנים במזון

את השומנים במזון ניתן לחלק למספר סוגים, על פי תכונות חומצות השומן המרכיבות אותם.

  • שומן רווי (SFA): כל הקשרים בשרשרת חומצת השומן בודדים, מוצק בטמפרטורת החדר. מצוי בעיקר במוצרים מהחי, כמותו רבה יותר ככל שאחוז השומן במוצר גבוה יותר. המקורות העיקריים לשומנים רוויים הם מוצרי חלב שמנים (כגון חמאה, חלב מלא, שמנת וגבינה שמנה), בשר שמן לסוגיו, שומן מן החי ושמנים צמחיים מדקלים, לבבות דקל וקוקוס.
  • שומן טרנס (TFA): שומן צמחי שעבר הקשייה באמצעות הפיכתו ממבנה "ציס" ל"טרנס". שומן טרנס מופיע בעיקר במוצרים מעובדים כגון: קרקרים, חטיפים, בורקס עוגיות/עוגות קנויות וכמעט בכל מזון מהיר/מעובד המוכן לחימום במיקרוגל כגון פופקורן או מוצר בעל חיי מדף ארוכים. שומן טרנס מצוי עדיין בחלק מהמרגרינות הקשות. חומצות שומן טרנס המצויות באופן טבעי במזון (כגון בשר בקר וחלב), כנראה אינן מזיקות באותה מידה. המגמה היום בעולם הינה להוציא את שומן הטרנס מהמזון המתועש. יצרני מזון רבים הפחיתו באופן משמעותי את תכולת השומנים הרווים ושומני הטרנס במזונות. לפיכך היום המרגרינות המשווקות בארץ מכילות כמות זניחה של שומן טרנס. לאחרונה יצאה תקנה של משרד הבריאות המחייבת את היצרנים לסמן רמות TFA במזון ארוז מראש. זאת בנוסף לחובה הקיימת לסימון שומן כללי, חומצות שומן רוויות וכולסטרול. בנוסף, התקנות מחייבות סימון של השומנים על הרכבם במוצרים המכילים 2% שומן ומעלה. אולם אם בחר היצרן להתייחס בסימון של מוצר מזון, המכיל פחות מ-2% שומן, לתכולה של אחד או יותר מרכיבי השומן (כלומר איזכור או טיעון לגבי חומצות שומן רוויות, כולסטרול או חומצות שומן טראנס), יכלול הסימון התזונתי את שיעורם של כל רכיבי השומן האחרים.
נוסח התקנה 2015 Accessed March 2rd
  • שומן רב בלתי רווי (PUFA): חומצות השומן מכילות הרבה קשרים כפולים בשרשרת, נוזלי בטמפרטורת החדר. מקורות עיקריים לשומנים לא רוויים כוללים שמנים צמחיים, כגון: סויה, חמניות, תירס וקנולה, דגים שמנים, שמן דגים, אגוזים, זרעים ומוצריהם, מרגרינות רכות ומיונז.
לקבוצה זו שייכות חומצות שומן מסוג אומגה-3 (3-W) המוזכרות בהמשך מסמך זה.
  • שומן חד בלתי רווי חומצות השומן מכילות קשר כפול אחד בשרשרת, נוזלי בטמפרטורת החדר. דוגמאות למזונות המכילים כמות גבוהה של חומצות שומן חד בלתי רוויות הן שמן זית (כ 70% ), שמן קנולה (כ-60%), אבוקדו, בוטנים, אגוזי לוז (אילסר), קשיו, פקאן, ופיסטוקים.
לשומנים אלה תכונות מגינות הן בפני עצמם והן כחלק מהדיאטה הים תיכונית (ראו פרקים בהמשך מסמך זה)

האם קיים הרכב שומנים בדיאטה, המצדיק אימוץ במטרה להפחתת תחלואה ותמותה ממחלות לב וכלי דם? ההמלצות לצריכת שומנים לכלל האוכלוסייה השתנו רבות במהלך 70 השנים האחרונות. חלק מהשינויים נבע משכלול ההערכה התזונתית כמו אנאליזה של הרכב מזונות. דוגמאות לכך ניתן למצוא, במדידות רמות חומצות שומן ספציפיות ובהפרדה בין שומנים ציס לטרנס . גם מגמות בשיווק שיחקו תפקיד בשינויים הללו, כפי שניתן לראות במעבר משימוש ב-SFA לשומן צמחי מוקשה TFA ולאחרונה המגמה להפחיתו למינימום בתפריט. חלק נבע גם משכלול רב (ואולי ביתר) במטה-אנאליזות.

שומנים - דינמיקה של המלצות

מחקרים אקולוגיים: קביעת אחוז קלוריות משומן ו"מחלת לב ניוונית". מחקר שבע הארצות. שנות ה- 60-70: הפחתת סך שומן והעדפת PUFA

בשנות ה-30 הבחין הרופא ההולנדי דן-לאנגן במה שנראה לו הבדל מקביל בין פרופילי תחלואה ותמותה של הולנדים מול תושבי המקום באינדונזיה (אז "הודו ההולנדית") ובין מנהגי האכילה[1]. לאחר מלחמת העולם השנייה הפך הנושא של צריכת שומן ובריאות קרדיוואסקולרית לנושא מחקרי "חם". במפגש בשנת 1953 הציג אנסל קיס מהמחלקה לאפידמיולוגיה של האוניברסיטה של מינסוטה עקומה עולה אקספוננציאלית של "מחלת לב ניוונית", העוברת דרך אומדני צריכת שומן בקרב גברים בני 55-59 שנים כאחוז מסך קלוריות במספר ארצות. על סמך עדות זו, משולבת בעדויות קליניות, הציע קיס לראשונה השערה בדבר סיבות הניתנות למניעה ל"מגיפה החדשה של מחלת לב כלילית (מל"כ)"[2] ביקורת חריפה נמתחה על "סלקציה" של 6 הקהילות במחקר כדי לקבל "איור חלק" והועלתה העובדה שמתאם אקולוגי דומה נמצא גם עם אחוז קלוריות שהתקבל מחלבון[3]. בהמשך, פנו קיס ושותפיו לביצוע מחקר "שבע הארצות". במחקר רב היקף זה נבדקו כ-13,000 גברים מ- 19 עוקבות מ- 7 מדינות, אך אומדני צריכת מזון נגזרו ממדגמים של 30 איש. נמצא מתאם אקולוגי גבוה בין צריכת SFA בדיאטה לתמותה ממחלת לב וכלי דם במעקב עד 25 שנים[4] . מחקר זה תרם לתאוריה ש-SFA מהוות גורם סיכון משמעותי למחלות לב וכלי דם כחיזוק להשערת ה- "Diet-heart"‏[5] . בשנת 1961 פרסם ה-AHA ‏(American Heart Association) המלצה להפחית SFA ואת סך השומן בדיאטה[6].

מחקרים התערבותיים שנות ה- 60-80 SFA מול PUFA: מעט המחקרים ההתערבותיים, בהם נבדקה החלפת SFA ב- PUFA תמכו בה, באשר מצאו פחות אירועים כליליים בקבוצת ההתערבות במניעה שניונית[7], [8], וראשונית[9].

ב- 1977 פרסם הסנאט האמריקאי (וועדת McGovern), יחד עם משרד החקלאות האמריקני (USDA) מסמך יעדים תזונתיים לארה"ב, בהם: הפחתת צריכת השומן ל-30-40% מהקלוריות עם יחס P:M:S) 1:1:1 - PUFA : MUFA :SFA), והעלאת צריכת הפחמימות ל- 55-60% מהקלוריות[10]. המלצות אלה אומצו על ידי גופים נוספים כמו: National Cholesterol Education Program (4 American Heart Association (AHA)-m ,National Institute of Health (NIH) ,(NCEP.

מחקרים תצפיתיים שנות ה- 80-90 - פחמימות במקום שומן. אם בשנות ה-70 ההמלצות הדגישו החלפת SFA ב-PUFA, לעומת זאת, בשנות ה- 80 ואפילו ה-90 הומלץ על הפחתת צריכת סך השומן ל-25-35% מסך הקלוריות, במקביל להעלאת אחוז הפחמימות [11]. המלצות אלה התבססו על מספר אנאליזות מובילות כדוגמת זו ממחקר האחיות[12]. (במחקר זה, שהחל ב-1976 התקבל מידע מכ-120,000 אחיות, בגילים 30-55 שנים, ב-11 ממדינות ארצות הברית. קוהורט נוסף צורף בשנת 1989 ושלב שלישי של המחקר החל בשנים האחרונות. מחקר האחיות הציב אבן דרך בחקר בריאות נשים ובמסגרתו, הקשר בין תזונה, פעילות גופנית, עישון,פרטים אחרים של התנהגות בריאותית, שימוש בגלולות ובין שיעורי תחלואה ותמותה).

מחקרים התערבותיים אודות השפעת שומן מול פחמימות על שומני הדם

שתי מטה-אנאליזות, פורסמו על ידי Mensink and Katan של 27 מחקרים התערבותיים[13] ו- 60 מחקרים התערבותיים[14]. התוצאות עמדו בקנה אחד עם ההמלצה להפחית SFA ו- TFA ולהעלות צריכת MUFA ,PUFA. בשנות ה-90 נסללה הדרך להמלצות ספציפיות יותר לגבי תת קבוצות של PUFA ונראה היה, שאולי הקשר המגן בין PUFA למל"כ נבע בעיקר מתכולת חומצות השומן אומגה-3 בתפריט.

במטה אנאליזה מאוחרת יותר, של 11 מחקרי עוקבה, עם 344,696 משתתפים ומשך מעקב 4-10 שנים, נמצאה עדיפות ל- PUFA על פני SFA, והחלפה תיאורטית של 5% מהקלוריות של האחרונה בראשונה הייתה קשורה לסיכון מופחת להיארעות כלילית. ,0.77 :Hazard ratio (HR)=0.87; (95% CI (0.97. לעומת זאת, צריכה גבוהה יותר של פחמימות במקום SFA הייתה קשורה להיארעות כלילית גבוהה יותר (1.01,1.14 : HR= 1.07;(95% CI.‏[15] אולם החוקרים לא התייחסו לעובדה שכמחצית מהקלוריות הנאכלות בארה"ב מקורן בפחמימות, מתוכן הרוב בצורת סוכר, עמילן מעובד ועמילן מתפוחי אדמה [16]. כלומר מדובר בהחלפת שומן, בריא בחלקו, בסוכר.

מחקרים תצפיתיים
אומגה-3

במחקר האחיות הייתה צריכה בחמישונים עולים של חומצת שומן אלפא-לינולנית אומגה-3 קצרת שרשרת ממקור צמחי (ALA) קשורה לסיכון מופחת לאוטם לא פטאלי 0.01 = RR= 1.0, 0.99, 0.90, 0.67, 0.55 (95% CI: 0.32, 0.94); P for trend ‏[17]. קשר כזה נמצא גם במטה-אנאליזה של 27 מחקרים תצפיתיים שכללו 251,049 משתתפים. בקרב צרכנים גבוהים יותר של ALA או סמנים ביולוגיים לצריכתה, הסיכון להיארעות קרדיוואסקולרית היה נמוך ב- 14% : ( 0.97 ,0.77 : 0.86 (95% CI.[18] החוקרים סייגו את התוצאות בקיומה של הטרוגניות רבה בין המחקרים.

מחקרי התערבות
אומגה-3

במחקר ההתערבותי (Diet And Reinfarction Trial (DART נחקרה לראשונה במודל הקצאה אקראית השפעתה של המלצה לצרוך 200-400 גרם בשבוע דגים שמנים (500-800 מ"ג אומגה-3 במזון או בתוסף). השתתפו 2,033 גברים לאחר אוטם. במשך מעקב של שנתיים, הייתה הפחתה של 29% בסך התמותה. רובה נבעה מירידה בתמותה מאוטם קטלני[19]. למרות הצטברות נתונים אלה, כללו המלצות ה-NCEP-III ב-2001 הפחתת SFA לפחות מ- 7%, סך 10% PUFA, ו- 20% MUFA מהקלוריות[20] ורק בהמלצות USDA משנת 2010 הומלץ על הגברת צריכת מאכלי ים במקום צריכת עוף ובשר.

הייתה זו הפעם הראשונה, בה הופיעה המלצה זו והתמקדה בדגים עשירי DHA ,EPA אשר מכילים גם מעט כספית כמו סלמון, אנשובי וטונה טריה[21]. גם המלצות אלה שנויות במחלוקת עקב היעדר מחקרים חד משמעיים לגבי הקשר בין פירות ים למל"כ. ההמלצה לצריכת חומצות שומן אומגה-6 למניעת מל"כ של ה- AHA עומדת עד היום על 5-10% מהקלוריות[22]. בתמונה המורכבת של צריכת אומגה-3 משתלבים מחקרים על אפקט של נטילת חומר זה בכמוסות. מאז שטיפול בסטטינים התרחב לממדים "ענקיים" לא הראו מחקרי התערבות עם לקיחת אומגה 3 וסטטינים, מול פלצבו וסטטינים, ממצאים המאוששים את האפקט של חומצת השומן אומגה 3. "על הפרק" סיום מחקר גדול נוסף אשר אולי יאיר את מידת ההשפעה של אומגה 3 על חולי מל"כ גם בעידן הסטטינים.

TFA- אאוט לאחר הצטברות של עדויות מתחילת שנות ה- 90 [12], [14], השילוב בין הוכחות מטאבוליות ואפידמיולוגיות על הקשר בין TFA לסיכון מוגבר למל"כ, הביא להמלצה ולאחריה לפעולות להפחתת רמתן בתפריט. TFA נוצרות גם באופן טבעי בבקר ובחלב בקר. במטה אנאליזה של 4 מחקרים, שהעריכו צריכת TFA מבקר ו-3 מחקרים שהעריכו צריכת TFA תעשייתי, נמצא שצריכת TFA מבקר אינה קשורה לסיכון מוגבר למל"כ עבור 0.5 מול 1.9גרם ליום (0.76,1.11 :RR=0.92 (95% CI. לעומת זאת, הקשר עם TFA ממקור תעשייתי היה (0.97,1.5 RR=1.21 (95%CI קרוב למובהקות סטטיסטית 0.09=P‏[23].

שנות ה- 90 המאוחרות - הדיאטה הים תיכונית ו- MUFA

היוותה הבסיס למחקרים על הדיאטה הים תיכונית המדגישה צריכה גבוהה של MUFA [24](לדיאטה הים תיכונית מוקדש פרק נפרד).

שנות ה- 2000 המאוחרות - חזרה ל- SFA

בשנים אלה, במקביל לעלייתה של הדיאטה הים תיכונית ואחרות, החלו להתייחס יותר לדפוסי אכילה ופחות לרכיבים ספציפיים.

מספר מטה-אנאליזות העלו מחדש את שאלת מקומן של SFA במניעה וטיפול במל"כ: במטה-אנאליזה של Mente וחב׳ נסקרו מחקרי עוקבה ומחקרי התערבות, שעסקו באופן כללי בדפוסי אכילה הקשורים למל"כ[25]. בסקירה זו, במחקרי עוקבה, הרכיבים השומניים שהיו קשורים לסיכון פחות למל"כ היו: חומצות שומן אומגה-3 ממקור ימי (MUFA ,(DHA ,EPA, אגוזים והדיאטה הים תיכונית. סיכון מוגבר היה קשור לצריכה מוגברת של TFA.

במחקרי ההתערבות, צריכה גבוהה יותר של חומצות שומן RR=0.77 95% CI:0.62, DHA ,EPA) 0.91) ודפוס האכילה של הדיאטה הים תיכונית (0.15,0.48:RR=0.32 95% CI) היו היחידים שהפחיתו את הסיכון למל"כ בעוד יחס P/S) PUFA:SFA) לא נמצא קשור למל"כ.

במטה אנאליזה נוספת, של 21 מחקרי עוקבה במניעה שניונית, במשך מעקב של 5-23 שנים אחר 347,747 משתתפים, צריכת SFA לא נמצאה קשורה לסיכון מוגבר למל"כ, שבץ מוחי או מחלות קרדיוואסקולריות (0.89,1.11 RR=1 95%CI)‏[26]. החוקרים ציינו, כי מסתמנת הטיה לרעת כיוון הימנעות מפרסום מחקרים בהם לא נמצא קשר בין צריכת SFA למל"כ. כלומר, התוצאה אמורה להיות שלילה מהותית יותר של הקשר.

למרות התוצאה המפתיעה, אותם מחברים, באותו כרך של העיתון, סיכמו, שלא מומלץ להחליף SFA בפחמימות, אך החלפתן ב- PUFA הוכחה כמפחיתת סיכון למחלות קרדיוואסקולריות[27].

יתרונותיהן של PUFA על פני SFA מוטלים בספק, בעיקר בשל נטייתן להתחמצן. ייתכן, שחימום הבשר גורם ליצירת תהליכי חימצון, שקשורים לסוגי שומן אחרים הנמצאים בבשר [28].

פורסמה מטה-אנאליזה ב- 32 מחקרים תצפיתיים עם 530,525 משתתפים וב-27 מחקרי התערבות שבדקו תוספת חומצות שומן. במחקרי ההתערבות לא נמצא קשר מובהק בין צריכת SFA, EPA ,LA ,ALA ו- DHA, לסיכון למל"כ[29] .

ל- SFA מקורות שונים ואורך שרשרת שונה. כתוצאה, השפעתן על שומני הדם איננה אחידה. למשל, חומצת השומן הלאורית משמן קוקוס העלתה רמות HDL-C יותר מעליית רמות LDL-C, יחד עם זאת ההשפעה המובהקת היחידה של הפחתת היחס סך כולסטרול ל- HDL-C הייתה של חומצת שומן סטארית (C18)‏[14].

בכל מזון קיים שילוב של חומצות שומן. למשל בשמן דקל ובשמן זית יש כמות דומה של PUFA אבל, ההוכחות האפידמיולוגיות לקשר בין צריכת שומן צמחי רווי טרופי, למל"כ, אינן חזקות [27]. בנוסף, העדויות על השפעתן של חומצות שומן רוויות מבודדות על שומני הדם אינן עקביות ואין תוצאות ארוכות טווח של תחלואה ותמותה. בתפריט המערבי, כמותן של חומצות שומן אלה כל כך נמוכה, שניתן להתייחס אליהן רק אם הן חלק מדפוס אכילה.

מקורות לטעויות בבניית ההמלצות לצריכת שומן במשך השנים[16], [30]

כששוקלים החלפה של רכיב תזונה בדיאטה, יש להתייחס לשאלה, במה להחליפו ואלו רכיבים עולים כתוצאה מהשינוי. פענוח הנתונים גם הוא בעל משמעות:

ההמלצה להחליף צריכת SFA ב-PUFA התפרשה כמעבר לדיאטה דלת שומן. אמנם דיאטה דלת שומן מומלצת כשמקור השומן העיקרי בדיאטה לפני ההפחתה הוא SFA, אבל אם מחליפים חמאה בסוכר לא בטוח שהשינוי תורם לבריאות. בנוסף, חל בלבול בין "דל שומן" ל- "דל קלוריות" וייתכן שיש בלבול בציבור כשהמוצר דל השומן עשיר בסוכר.

ייתכן שהפחתת השומן הרווי נעשתה בשנות ה- 70-90, על ידי שימוש ב- TFA, שהוכחו בהמשך כמזיקות. בחלק מהמחקרים שנכללו במטה-אנאליזות, לא הופרדו MUFA ציס מטרנס. בנוסף, מקור ה- MUFA העיקרי בדיאטה הים תיכונית הינו חומצה אוליאית. MUFA מסוג אחר נמצאות בעיקר במזונות המכילים שומן רווי כמו בשר, וקשה להפריד בין ההשפעות ההדדיות של SFA ו- MUFA במזונות אלה [31].

לסיכום

ההמלצה להפחית צריכת שומן רווי התבססה בעיקר על מחקר 7 הארצות, שהוא מחקר אקולוגי.

באופן אסוציאטיבי כמעט, המלצה זו התרחבה להפחתת צריכת סך שומן. ואילו תעשיית המזון עברה לשימוש בשומן צמחי, אבל הקשתה אותו על מנת לקבל מוצרים מתאימים.

כתוצאה מהפחתת סך השומן, עברנו לדיאטה עשירה בפחמימות. יחד עם הגידול בשפע המוצע ובגדלי המנה, ניתן להניח שחלק מהפחמימות הגיע כסוכר מוסף, כך שהתוצאה הייתה כמעט הפוכה מהצפוי והובילה למגמה הפוכה, להעלות חזרה את סך השומן בתפריט, תוך דגש על סוג השומן.

במקביל עם התקדמות בשיטות המחקר, החלו להבדיל בין סוגים שונים של שומן רב בלתי רווי ולהכיר בחשיבות חומצות שומן אומגה-3 והיחס בינן לבין אומגה-6.

את נחיתותן של חומצות השומן החד בלתי רוויות באותה תקופה, ניתן להסביר בכך שלא הפרידו בין חומצות שומן חד בלתי רוויות ציס לטרנס. לכן, במקביל למסקנה שחומצות שומן טרנס מזיקות, עלתה חשיבותן של חומצות השומן החד בלתי רוויות, ממקור צמחי, כפי שבא לידי ביטוי בדיאטה הים תיכונית. לאחרונה התעוררה השאלה האם אכן חומצות שומן רוויות כל כך מזיקות, מאחר ומקור המידע העיקרי לקשר הזה הוא מחקרים לא התערבותיים. כרגע נראה עלינו להשוות בעיקר בין SFA לחומצות שומן רב בלתי רוויות אומגה-6. נראה שעוד צפויים שינויים גם בהמלצות הללו.

חלק ב: Dietary patterns - אסטרטגיות תזונה

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – אסטרטגיות תזונה למניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה


חלק ג: סוגי מזונות

Postscript-viewer-shaded.png

ערך מורחב – סוגי מזונות למניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה


חלק ד: תוספי תזונה

נתרן

דיאטה דלת נתרן מתאימה לכל אסטרטגיית תזונה

ראו גם – מניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה/נספח 2: תכולת נתרן (סודיום) במזונות


מלח הבישול הוא מוצק גבישי המכיל נתרן וכלור. האדם משתמש במלח משחר ההסטוריה לצורך שימור מזון ולצורך תיבולו. ביהדות הוא משמש גם להכשרת הבשר. עקב השיטות לייצור ושימור מזון, מזון מהיר/ מעובד, חטיפים וירקות מומלחים, עלתה צריכת המלח עם השנים[32]. באנאליזה מתוך מחקר ה- NAHNES בקרב 34,916 משתתפים, 89-94% צרכו נתרן מעל למומלץ (בקרב גילאי 14 ומעלה ההמלצה עמדה על 2.3 גרי נתרן שהם כ -6 גרי מלח) בחלוקה לפי קבוצות גיל.

על פי ההנחיות המופיעות בדיאטת DASH המעודכנת קיימת הגבלה של עד 1.5 גרי נתרן או עד 4 גר' מלח ביום [32].

ידוע כי צריכת מלח גבוהה יותר קשורה בסיכון מוגבר לתחלואה, על כן דיאטה מופחתת במלח מומלצת עקרונית לכלל האוכלוסיה אבל חשובה במיוחד לאלו הסובלים מיל"ד, אס"ל ומחלת כליות כרונית [33] ומדינות רבות נוקטות מדיניות להפחתה בצריכתו [34], [35] יחד עם זאת כמות מסוימת של מלח במזון נחוצה ואי אפשר בלעדיה [35], [36]

מחקרי תצפית

בסקירה מינואר 2014‏[37] נמצא קשר U-shaped בין צריכת נתרן לסך תמותה. הסיכון לסך תמותה היה = HR 0.82,0.99 0.91, 95% CI ולמחלות קרדיוואסקולריות היו נמוכים יותר 0.82,0.99 ,HR = 0.90, 95% CI בצריכה רגילה של נתרן לעומת צריכה נמוכה של נתרן (2.6 גרי/יום). אך הסיכון היה גבוה באנשים שצרכו צריכה גבוהה של נתרן (כ- 4.5 גרי/יום) לעומת צריכה רגילה של נתרן:

סך תמותה ( 1.03,1.30 HR = 1.16 (95% CI, תחלואה קרדיוואסקולרית (1.02,1.24 ,HR = 1.12 (95% CI. ניתן להבין מכאן שצריכה גבוהה מדי של נתרן, כמו גם צריכה נמוכה מדי, קשורים בסיכון מוגבר לתחלואה ותמותה. במחקר האקולוגי Intersalt נמדד הקשר בין לחץ דם להפרשת נתרן בשתן ב- 52 אוכלוסיות. נמצא קשר בין צריכת מלח ולחץ דם גבוה יותר עם הגיל. החוקרים העריכו שהפחתת צריכה ב- 2.3 גרי מלח ליום במשך 30 שנים יכולה לתרום לרמות נמוכות ב- 9 מ"מ כספית בלחץ דם סיסטולי [38].

במטה אנאליזה [39] של 13 מחקרי עוקבה עם 177,025 משתתפים ומשך מעקב 3.5-19 שנים, צריכת מלח גבוהה יותר היתה קשורה לסיכון מוגבר לשבץ מוחי (1.06-1.43 ,RR=1.23 (95%CI, ומחלות קרדיוואסקולריות (1.02,1.34 RR=1.17, 95%CI).

מחקרי התערבות

התערבות ללא קבוצת ביקורת בקרב האוכלוסייה היפנית להפחתת צריכת מלח, הביאה לירידה בלחץ הדם ול- 80% ירידה בתמותה משבץ מוחי, זאת למרות עליה בעישון, צריכת שומן ואלכוהול והשמנה בשנים אלה [36]. גם התערבות בשינוי אורח חיים בפינלנד, בין היתר על ידי הפחתת צריכת מלח הביאה לירידה של 10 מ"מ כספית בלחץ הדם, המיוחסת ברובה להיענות להפחתת המלח בתפריט [40]. בסקירת ספריית קוקריין, הסיקו החוקרים שההמלצה הנוכחית להפחית צריכת מלח מ- 9-12 גרי ליום ל- 5-6 גרי ליום משמעותית להפחתת לחץ דם. אולם הפחתה ל-3 גר' ליום הביאה להשפעה גדולה יותר ולכן על פי החוקרים יש לאמץ את ההמלצה להפחית צריכת מלח ל- 3 גר' ליום [41].

בשנים האחרונות פורסמו מספר דיווחים [42], [43], [44], [45], לפיהם, לנתרן שמקורו במלח (כנתרן כלוריד) עשויה להיות השפעה שונה על לחץ הדם בהשוואה לתרכובות נתרן אחרות המוספות למזון, כדוגמת נתרן ביקרבונט או מונוסודיום גלוטמאט. על פי עדויות אלה תרכובת המלח המבוססת על נתרן וכלור היא המשפיעה ביותר על הגברה של לחץ הדם, ואילו שאר תרכובות הנתרן כנראה שלא.

יחד עם זאת, על פי עמדת משרד הבריאות בישראל[46], מה- 9 לפברואר 2014, נקבע כי המחקרים אשר בוצעו בנושא זה מעטים, חלקם בוצעו בבעלי חיים או במספר מועט של אנשים. זאת ועוד, נכתב בעמדת משרד הבריאות, בסקירת הספרות שבוצעה על ידי האקדמיה האמריקאית לתזונה ודיאטטיקה (לשעבר האיגוד הדיאטטי האמריקאי) בנושא: "השפעתן של תרכובות נתרן מסוג ביקרבונט, גלוטמאט וציטראט על אנשים בעלי לחץ דם תקין", נמצאו מעט מאוד מאמרים אשר עמדו בקריטריונים המתאימים (כמו, סוג המחקר ומספר הנבדקים). מסיבות אלה תכנית לאומית איננה יכולה להסתמך על מחקרים אלה. בסיכומו של דבר, נכתב במשרד הבריאות, על פי המידע הקיים כיום, ההמלצות של ארגוני הבריאות המובילים בעולם, ובכלל זה ישראל, היא להפחית את צריכת הנתרן בתזונה. המקור העיקרי לנתרן במזון הוא המלח, אך קיימות במזון גם תרכובות אחרות המכילות יוני נתרן, התורמות אף הן לתכולת הנתרן במזון.

ב- 7/4/14 פרסם משרד הבריאות הנחיה לפיה לחם, לחמניות ופיתות שעונים למספר קריטריונים, ביניהם מקסימום 400 מ"ג נתרן ל- 100 גרי, יכולים להשתמש בהיגד: "מוצר זה עומד בהמלצות משרד הבריאות לתזונה בריאה יותר". http://www.health.gov.il/UnitsOffice/HD/PH/FCS/Documents/Regulations/57042712.pdf

Accessed Feb 26th 2015.

המלצות הועדה
חוזק המלצה רמת הוכחה
מומלץ להגביל את צריכת המלח היומית ללא יותר מ- 4 גר׳ ליממה (1.5 גר׳ נתרן). כדאי להחליף השימוש במלח בתבלינים אחרים ועשבי תיבול. מומלץ להשתמש בנתונים לגבי כמויות המלח במוצרי מזון שונים I A
רצוי להפחית ככל האפשר את השימוש במזון תעשייתי מוכן מראש, חטיפים וירקות מומלחים ולבדוק את תכולת הנתרן במוצרי המזון הנקנים I B
יש להגביר את המאמצים להפחתת כמות הנתרן במוצרים תעשייתיים ברמת

המדינה.

I B


שמן הדגים

ראו גם – מניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה/נספח 3: תכולת EPA ו-DHA בכמוסות


קבוצת חומצות השומן הרב בלתי רוויות PUFA מתאפיינת לפי מרחק הקשר הכפול הראשון מהקצה המתילי (n6,n3). בני אדם אינם מסוגלים לייצר חומצות שומן n3 ו- n6 קצרות שרשרת, המכילות 18 פחמנים כמו החומצה האלפא-לינולאית (3-ALA,18:3n) ולכן, הן חומצות שומן חיוניות שיש לקבל מהמזון.

חומצות שומן מסוג אומגה 3 מיוצרות בעיקר ע"י צמחים, ואצות ים ופלנקטון הנבלעים על ידי דגים במעמקי האוקיאנוס ומכאן הריכוז הגבוה של אומגה 3 בדגי ים. (פלנקטון - צבר של אורגניזמים זעירים השוכנים במימי האוקיאנוסים והימים).

מקורות במזון לאומגה-3

שמן קנולה, זרעי פשתן, אגוזי מלך והשמנים המוכנים מהם, מכילים חומצת שומן חיונית הנקראת אלפה לינולנית (ALA). חומצת שומן זו עוברת בגוף האדם תהליכי מטבוליזם המייצרים בין השאר חומצה איקוסא-פנטאנואית (3-EPA,20:5n) ובהמשך חומצה דוקוסא-הקסאנואית (3-DHA,22:6n). כפי הנראה תהליך ההפיכה אינו יעיל [47] וכן הוא תלוי גיל, מין, ומושפע ממחלות שונות. ספיגתה דרך המעי טובה[48]. DHA^ EPA מצויות בעיקר בדגים, כשהכמויות הגדולות ביותר נמצאות בדגי ים ממעמקים כמו דגי הרינג ,מקרל ,סלמון ,סרדינים, טונה וכן פורל, מקרל, לברק.

תוספי אומגה-3

מקורות שונים משמשים ליצור n3, בעיקר שמן דגים ושמנים צמחיים שהנחקר בינהם הוא שמן פשתן. תוספי אומגה 3 המיוצרים על פי תקני איכות קפדניים אמורים להיות נקיים מזיהומים הנלווים בדרך כלל לדגים - כמו כספית, מתכות כבדות ו- Poly Chlorinated Biphenyls) PCB's) כמו גם מזהומים הנלווים לצמחים - עופרת וחומרי הדברה. תוספי אומגה 3 מדגים הוכרו על ידי ה- FDA כ"בטוחים בדרך כלל " (GRAS) במינונים יומיים של עד 3 גרי ליום (סך EPA + DHA ).

מחקרי תצפית

רוב רובם של המחקרים התצפיתיים בנושא מצביע על קשר הפוך בין צריכת דגים לתחלואה קרדיוואסקולרית. בסקירה של 11 מחקרי עוקבה פרוספקטיבים נמצא שבקרב אוכלוסיות בסיכון מוגבר לתחלואה קרדיוואסקולרית (מניעה שניונית במטופלים עם מחלת לב איסכמית יציבה), צריכה של 40-60 גר' דגים ליממה קשורה בסיכון מופחת ב- 40-60% לתמותה ממל"כ, אם כי קשר זה לא נמצא באוכלוסיות בסיכון נמוך. [49] לעומת זאת, פורסם שאנשים בריאים מעל גיל 65 שנים, תכולה גבוהה של 3-n בפוספוליפידים שבפלסמה, הייתה קשורה בסיכון מופחת ב 17-20% בתמותה הכוללת ובעיקר הקרדיווסקולרית לאחר 5 שנים [50].

מחקרי התערבות

במטה-אנאליזה משנת 2005 נבדקו 97 מחקרי התערבות, מתוכם 14 היו על n3 אשר בחנו את ההשפעות של טיפולים שונים לדיסליפידמיה על תחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית. התוצאות הטובות נצפו עם סטטינים ו3-n כאשר באחרון נמצאה ירידה בסך התמותה של 23% (0.63,0.94 :RR=0.77, 95% CI) והפחתת תמותה קרדיאלית ב 32% (0.52,0.90 :RR=0.68, 95% CI). סטטינים הפחיתו את התמותה ב-13% ו- 22% בהתאמה בלבד [51].

פורסמו שני מחקרים שהראו שבחולים בסיכון גבוה (עם מל"כ ו/או סוכרת) המקבלים טיפול אופטימלי (פולשני ותרופתי כולל סטטינים) לפי קווי ההנחיה המקובלים כיום, תוספת של 3-n לא הניבה יתרון בהשפעה על תחלואה ותמותה במעקב של שנה לאחר האוטם [52], [53]. לעומת זאת, במחקר אחר נמצא יתרון של טיפול ב-1 גר' תוספי 3-n ביום, בהורדת סמנים למוות פתאומי (כגון הפרעות קצב חדריות והארכת מיקטע QT), בחצי שנה הראשונה לאחר אוטם שריר הלב,אך לא נבדקה תמותה [54].

במטה-אנאליזה מעודכנת יותר משנת 2014 של 14 מחקרים מבוקרים בקרב 20,485 אנשים , שפורסמה לאחרונה לא נמצאה השפעה של תוספי 3-n על הארעות מחלות לב וכלי דם (1.14, RR=1.09; 95% CI, 0.89),‏[55] , שבץ מוחי (0.90,0.98 RR= 0.94 ,95%CI)‏[56] או פרפור עליות (1.15 ,0.57= OR 0.81, 95% CI) ‏[57]

במטה-אנאליזה של 20 מחקרי התערבות כפולי סמויות (13 מהם במניעה שניונית), הכוללים 68,680 מטופלים נמצא כי תוספי 3-n לא היו קשורים בהפחתה יחסית או מוחלטת לסך תמותה (0.91,1.02 =RR 0.96; 95% CI), לתמותה קרדיאלית (0.98 ,0.85 ,RR= 0.91; 95% CI), לאוטם שריר הלב (1.04, 0.76 ,RR= 0.89; 95% CI) למוות פתאומי מאוטם שריר הלב (1.01 ,0.75 ,RR= 0.87; 95% CI) או לשבץ מוחי (0.93,1.18 RR= 1.05; 95% CI)‏[58].

מנגנונים אפשריים

שמן דגים העשיר בחומצות שומן EPA ו־ n3) DHA ארוכות שרשרת) מתחרה עם החומצה האראכידונית (חומצת שומן ארוכה מסוג n6) על תהליך יצירת פרוסטגלנדינים ולויקוטראינים המגבירים את התגובה הדלקתית והטרשתית [59]. פעילותו כנוגד קרישה מתבצעת, כנראה, דרך הארכת זמן הדימום וירידה בהיצמדות הטסיות[60]. n3 נקשרה במיוחד למניעת מוות פתאומי ולהעלאת סף הפרעות הקצב, הורדת לחץ דם, שיפור תפקוד האנדותל,[61] יצוב הרובד הטרשתי, השפעה חיובית על הטונוס האוטונומי[62] ועליה ב- HDL-C‏[63]. במינון גבוה (מעל 2 גרי ליממה) ניצפית ירידה ברמת הטריגליצרידים בדם, כנראה כתוצאה מירידה בסינטזה של VLDL במנגנון לא ברור[64], ההשפעה הקלינית של ההפחתה ברמותיהן, על התחלואה והתמותה נבדקה בחלק מהאוכלוסיות כמו באוכלוסיות בסיכון גבוה (12,513 מטופלים בעלי מספר גורמי סיכון או עדות לטרשת עורקים שלא פיתחו עדיין אוטם בשריר הלב) ולא נמצאה מובהקת או משמעותית קלינית (0.58= HR= 0.97; 95%CI 0.88, 1.08; P)‏[65].

חסרונות ,תופעות לוואי ופרופיל בטיחותי

למרות יתרונותיו, בחלק מהמקרים כלול שמן דגים להעלות את רמות ה- LDL-C במידה מועטה ובפרקציה הפחות אטרוגנית. לחומצות שומן ממשפחת n3 רגישות גבוהה יותר לחימצון על ידי פראוקסידים ורדיקלים חופשיים. ניתן להוריד הסיכון ע"י אריזת השמן בתנאים אנארוביים והוספת נוגדי חימצון כוויטמין E (אלפא-טוקופרול) בכמות מינימלית של 5 מ"ג לכמוסה. הועלו ספקות בספרות, לפיהן שמן הדגים עלול להגביר פעילות נוגדת קרישה בחולים המטופלים בקומדין או באספירין, אך כעת ידוע שלא כך קורה במינונים הפעילים (1-4 גרי שמן דגים ביום) [60], [66]. במינון זה תופעת הלוואי, כגון: אי נוחות בטנית, עליה ב- LDL-C הן מינוריות ומתרחשות רק במינונים גבוהים יותר. [67], [68]

דגי הארץ

לפני מספר שנים הזין ארגון מגדלי הדגים בישראל את דגי הפורל, מוסר, באס ולברק במזון עתיר חלבונים וקמח דגים. בבדיקות האחרונות מינואר 2012 נראה שקיימות רמות גבוהות של 3-W בדגי הפורל, מוסר, באס ולברק המגודלים בבריכות בארץ ומשווקים בהקפאה. יחד עם זאת, נדרשות בדיקות שגרתיות על ידי גוף ממשלתי לרמות n3 ומזהמים בדגי הארץ וקביעת תקן ישראלי מעודכן לרמות המזהמים המותרים בדגי הארץ [59].


המלצות לאוכלוסייה הכללית/מניעה ראשונית
חוזק המלצה רמת הוכחה
לאור הקורלציה החזקה במחקרי תצפית בין דגים (ומעט מחקרי התערבות) לסיכון מופחת לתחלואה ולתמותה קודיוואסקולוית, מומלצת צריכת מגוון של דגים, רצוי שמנים (כמו הרינג, מקרל ,סלמון, סרדינים, פורל וכדו') לפחות פעמיים בשבוע. כל מנת דגים (55-85 גו'), צריכה לספק 500-1000 מ"ג EPA+DHA I B
רצוי לא לצרוך מעבר ל- 200 גר' ביום של דגים המכילים רמות גבוהות של כספית (כגון כריש, מקרל גדול, דג חרב) ולא לעבור צריכה של 400 גו' ביום של דגים המכילים כספית ברמה נמוכה (טונה טריה, פארידה - Red Snapper, דג חנית- Marlin). ניתן להפחית את כמות חלק מהמזהמים על ידי הורדת העור והשומן שעל פני הדג לפני הכנתו. I B
לילדים ונשים בהיריון מומלץ להימנע מאכילת דגים עם פוטנציאל לרמות גבוהות של מזהמים. דגי ים מיובאים שעלולים להכיל מזהמים ולכן אינם מומלצים יותר מפעמיים בשבוע לילדים ולנשים בהיריון: כריש, מקול גדול, דג חרב. ניתן לאכול טונה לבנה בשימורים, סלמון, שפמנון ודגי אגמים. III C
אין הוכחה שצריכת תוסף המכיל EPA +DHA באנשים בריאים מפחיתה את התחלואה והתמותה הקרדיוואסקלרית III C


המלצות לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה
חוזק המלצה רמת הוכחה
ניתן לשקול ליטול EPA+DHA במינון של 3-4 גר' ביום, לטיפול ברמות גבוהות של טריגליצרידים בדם, תחת מעקב רפואי. לא נבדקה השפעה של טיפול זה על תחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית II b B


לטיפול באנשים עם מחלת לב כלילית ידועה ויציבה
חוזק המלצה רמת הוכחה
לאנשים עם מחלת לב כלילית ידועה ויציבה (המטופלים רובם ככולם בסטטינים ואספיוין), ניתן לשקול תוספת של 1 גר' ליום EPA, DHA II b A

פיטוסטרולים

ראו גם – מניעת מחלות קרדיווסקולריות - נייר עמדה/נספח 4: מוצרים מכילי פיטוסטרולים


סטרולים צמחיים מהווים מרכיב מבני חשוב בממברנות צמחים. הם נמצאים ברמות מזעריות במספר צמחים וברמות גבוהות יותר במספר סוגי דגנים, ומשמשים לייצוב הרובד הפוספוליפידי בממברנות התא הצמחי בדומה לכולסטרול בממברנות התא מן החי. למרות דימיונו לכולסטרול, הפיטוסטרולים אינם מיוצרים על ידי תאי גוף האדם. הפיטוסטרולים הידועים ביותר הם סיטוסטרול (sitosterol), קמפסטרול (campesterol) וסטיגמסטרול (stigmasterol). הסטרולים המשווקים כתוספים, מקורם בשמן סויה או שמן עץ האורן והם מוספים כסטרול-אסטרים. באמצעות הדרוגנציה כימית ניתן להפוך סטרולים לסטנולים: סיטוסטנול (sitostanol) וקמפסטנול (campestanol), שאחרי אסטריפיקציה יהפכו לאסטרים של סטנול. מאחר ואסתרים של סטנולים/סטרולים הם הידרופוביים, מקובל היה להוסיפם לממרחים שומניים, אם כי לא רק להם [69].

מחקרי התערבות

במטה-אנאליזה השוואתית של 14 מחקרים מבוקרים אקראים ב-531 אנשים נמצא שבמינון של 0.6 עד 2.5 גרם ליום סטרול אסטרים או סטנול אסטרים תורמים באופן דומה להורדת רמות LDL-C‏[70]. במטה-אנאליזה אחרת של 114 מחקרים מבוקרים אקראים, נמצא קשר מנה: תגובה לסטנולים אך לא לסטרולים. סטרולים במינון שמעל 2 גרם לא מביאים לשיפור נוסף, לעומת סטנולים, שבמינון של 2.7-3.3 גרם ליום מכפילים את הירידה LDL-Co בהשוואה למינון 2 גרם )ב- 9.1% בקבוצת הסטרולים לעומת 17.3% בקבוצת הסטנולים)[71]. עם זאת השימוש בסטרולים או סטנולים במינון גבוה )מעל 3 גרם ליום) דורש מחקר נוסף [72], [73]. בעבודה אקראית מבוקרת, מתן סטנולים בממרח תרם להורדה של 16% ב-LDL-C כאשר במקביל, דיאטה ים תיכונית הצליחה להוריד את ה-LDL-C ב-9% )0.0001>p). רמת CRP ירדה בקבוצה שטופלה בסטנולים ב-17%‏[74]. יעילותם של סטרולים וסטנולים הוכחה כאשר הם ניתנו בצורות שונות )הן בממרח מועשר, שמן, יוגורט והן כתוספי תזונה בכמוסות[75], [76], [77], [78], [79] וכן באוכלוסיות שונות: מבוגרים בריאים וחולי לב[70], [80] , חולי סוכרת[81] וילדים[82]. תוספת סטרולים לטיפול בסטטינים הפחיתה ב-10% יותר את רמות הכולסטרול בהשוואה לסטטינים בלבד[83]. סטנולים משפרים גם את הנוקשות העורקית ואת התפקוד האנדותליאלי[84].

צריך להדגיש שלא פורסמו עד כה מחקרי התערבות ארוכי טווח להערכת ההשפעה של טיפול בפיטוסטרולים על היארעות התחלואה והתמותה הקרדיוואסקולרית.

מינון

ההמלצה היום עומדת על 1.5-2.5 גרם ליום בתוך ממרחים, יוגורטים וגלידות מועשרים בסטרולים או סטנולים או כתוסף מזון עצמאי.

מנגנונים אפשריים

עקב הדמיון במבנה הביוכימי לכולסטרול, סטרולים מעכבים את ספיגת הכולסטרול במעי באופן תחרותי ועלי ידי כך מפחיתים את רמת ה- LDL-C בדם[85]. מכיוון שספיגתם במעי האדם היא זניחה בדרך כלל, הסיכון שהסטרולים בעצמם ישרו טרשת עורקים היא קטנה ביותר.

בטיחות השימוש בפיטוסטוולים

אחת הסכנות באכילת סטנולים/סטרולים היא פגיעה בספיגת ויטמינים מסיסי שומן, למרות שלא כל המחקרים הראו השפעה כזו[86], [87]. הירידה ברמות קרוטנואידים בפלסמה ניתנת לאיזון על ידי צריכת ירקות ופירות. צריכת 5 מנות ירקות ופירות, שאחת מהן לפחות היא גזר, תפוח אדמה מתוק, דלעת, עגבנייה, משמש, תרד או ברוקולי, מנעה את הירידה ברמות קרוטנואידים במקביל להפחתה המקובלת ברמות הכולסטרול באמצעות ממרח עשיר בפיטוסטרולים[88]. בחולי סיטוסטרולמיה )מחלה גנטית נדירה המאופיינת על ידי ספיגה מוגברת של פיטוסטרולים) קיימת התוויית-נגד לשימוש בסטרולים[89].


המלצות הועדה
חוזק המלצה רמת הוכחה
ניתן לשקול שילוב של 1-2 גר'/יום פיטוסטוולים/פיטוסטנולים במסגרת הטיפול בהיפרכולסטרולמיה מתונה. הטיפול עשוי להפחית את ומות ה LDL-C ב 10-15%.
לא נבדקה השפעה של טיפול זה על תחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית 		IIa A


ויטמינים, מינרלים ונוגדי חימצון

ויטמין D

בעשור האחרון פורסמה שורה של מחקרים המצביעים על קשר אפשרי בין רמות וויטמין D לתחלואה במערכות גוף שונות. בתצפיות אפידמיולוגיות הודגם קשר בין חסר ויטמין D לסיכון מוגבר למחלות דגנרטיביות, אוטואימוניות, דלקתיות, מטאבוליות קרדיוואסקולריות, מחלות ממאירות, זיהומים ועוד [90]' [91]. התחום היחיד שבו הוכח, שמתן ויטמין D משפר תוצאי בריאות הנו תחום העצם. הטיפול מונע ומרפא רככת בילדים ואוסטיאומלציה במבוגרים. כמו כן הוא גורם להפחתה משמעותית בהיארעות שברים אוסטיאופורוטיים בגפיים {בכ-30%) במבוגרים מעל גיל 65 ומפחית סיכון לנפילות [92].

המקור העיקרי של ויטמין D באדם הוא יצורו מ- 7-dehydrocholesterol באפידרמיס, בריאקציה פוטותרמית בעת חשיפה לקרינה אולטראסגולית UVB, באורך גל בין 290 ל- 315 ננומטר. קרינה זו זמינה בין השעות 10 ל- 15, המוגדרות כשעות מסוכנות לחשיפה לשמש בגלל הגברת סיכון להיפרפיגמנטציה, התקמטות ולגידולי עור. לעומת זאת, בהתייחס לייצור ויטמין D, מדובר במסלול אספקה מבוקר שלא יוביל לרעילות, גם בעת חשיפת יתר לשמש. עם המעבר לאורח חיים מתגונן מחשיפה לשמש מחשש לפגיעה בעור או מסיבות דתיות או תעסוקתיות, עלתה חשיבותה של התרומה של המקורות המשניים , הם התזונתיים, לאספקת ויטמין D‏[90]. מקורו של ויטמין D בתזונה הוא במידה מועטה מהצומח כויטמין ergocalciferol) D2). בנוסף ניתן לקבלו ממקורות מן החי (כמו מקרל, סלמון, סרדינים, ביצים), המכילים cholecalcifrol - ויטמין D3 הזהה לזה המיוצר בגוף האדם. בנוסף, ניתן לקבלו ממוצרי חלב ומזונות מועשרים בויטמין D‏[91]. בד"כ קשה להגיע ל- RDA לויטמין D ממקורות תזונתיים בלבד . בנוסף, עם העליה בגיל פוחת ייצור ויטמין D. מכאן,בגיל שבו עולה הסיכון לתחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית קיים סיכוי פחות להשגת מצב ספיקה של ויטמין D ממקורות פיזיולוגיים וגובר הצורך להיעזר בתוספים [90], [91].

הערכת מצב הספיקה של ויטמין D מתבצעת על ידי מדידת רמת 25OHD, מטבוליט שנוצר בכבד והוא בעל פעילות ביולוגית זניחה, אך זמן מחצית חיים ארוך (כ- 3 שבועות) במחזור הדם. אין תמימות דעים לגבי ערכי הנורמה של 25OHD בהיבט של תוצאי בריאות רב מערכתיים, בעיקר בגלל היעדר מחקרים איכותיים בתחום זה [90], [91], [92], [93]. בשנת 2010 פורסמו המלצות של (U.S. Institute of Medicine (IOM להגדרת רמות היעד של 25OHD בבני אדם בהתבסס על הנדרש לבריאות העצם בלבד. ועדת מומחים רב תחומית , שמונתה למטרה זו על ידי IOM ציינה היעדר רמת הוכחה מדעית מספקת לגבי כל יתר תוצאי הבריאות. נקבע שרמה מתחת ל- 12 נ"ג/מ"ל מהווה חסר חמור: 12-20 -נ"ג/מ"ל, רמה בלתי מספקת ומעל 20 רמה תקינה [92]. קביעה זו לא התקבלה על ידי גופים מקצועיים בינלאומיים כגון החברה האמריקאי לאנדוקרינולוגיה, שקבעו את הגבול התחתון של הנורמה כ- 30 נ"ג/ מ"ל[94].

מחקרי תצפית

במחקר שכלל 41,505 נבדקים, נמצא סיכון מוגבר בעד- 50% לסוכרת, יל"ד, מחלת כלי דם היקפית , מל"כ וגם סך תמותה בהשוואה בין רמה נמוכה מ-15 נ"ג/מ"ל של 25OHD בסרום, לרמה גבוהה מ-30 נ"ג/מ"ל [95]. במטה אנאליזה של מחקרי תצפית פרוספקטיביים עם 65,994 אנשים נצפה יחס הפוך בין רמת 25OHD בתחילת תקופת המחקר לתחלואה קרדיוואסקולרית , עם הטרוגניות רבה בין המחקרים. בהשוואה בין רמה נמוכה לגבוהה של 25OHD, הסיכון היחסי לתחלואה קרדיוואסקולרית היה 1.52 (1.3,1.77 95% CI;). בטווח בין 8-24 נ"ג/מ"ל, נצפתה עליה מתונה בסיכון הקרדיאלי -על כל רמה נמוכה ב- 10 נ"ג/מ"ל 25OHD ‏(RR 1.03; 95%CI, 1,1.06)‏[96]

בעבודה שנעשתה בשרותי בריאות כללית על ידי דרור וחב' [97] נבדקו אירועים כליליים חריפים בקרב 822,422 מבוטחים עם מדידה אחת של רמת 25OHD. הסיכון היחסי לאירוע כלילי חריף ו/או סך תמותה היה בצורת U. הסיכון היה גבוה יותר בקרב מטופלים עם 25OHD מתחת ל- 10 נ"ג/מ"ל, בין 10-20 נ"ג /מ"ל, ומעל 36 נ"ג/ מ"ל בהשוואה לרמות בין 20-36 נ"ג/מ"ל. טווח ערכים זה הוגדר כבטוח אך רק 35% מהנבדקים היו בטווח זה. ממצאים דומים נצפו על ידי חוקרים אחרים [98], [99], [100].

מחקרי התערבות

לא בוצעו מחקרי התערבות ייעודיים למניעת או הפחתת התחלואה הקרדיוואסקולרית. מחקרי התערבות מעטים בעלי חוזק בלתי מספק וערפלנים רבים מציגים תמונה מעורבת של תוצאי התערבות על גורמים עקיפים הקשורים בתחלואה קרדיוואסקולרית.

במחקר התערבותי, בקרב 283 אנשים עם חסר ויטמין D, מתן תוספות של ויטמין D במינונים ממוצעים של לפחות 800 יחב"ל ועד מינונים שבועיים של 50000 יחב"ל תרם לשיפור בתנגודת לאינסולין בחולי סוכרת ולשיפור בגמישות עורקים והורדת לחץ דם[101], [102] לעומת זאת במטה אנאליזה של 15 מחקרים התערבותיים בחולי סוכרת או אי סבילות לגלוקוז, ההשפעה על רמות גלוקוז בצום ועל עמידות לאינסולין הייתה מזערית. בחולי סוכרת לא נמצאה השפעה על המוגלובין מסוכרר. לא נמצאו מספיק נתונים כדי להסיק לגבי אירועים מיקרו או מאקרו וסקולאריים, לא נמצאה הפחתה במקרי סוכרת חדשים ולא הייתה כל השפעה באנשים עם רמות גלוקוז תקינות בצום[103].

במחקר RECORD השוו בין תוספת ויטמין 800 -D יחב"ל, תוספת סידן 1000 מ"ג/יום, ויטמין D וסידן מול קבוצת ביקורת ב- 5292 משתתפים. בהשוואה לקבוצת הביקורת ללא ויטמין D, הסיכון היחסי לאחר 3 שנים ירד רק עבור כשל לבבי (0.58,0.97 HR= 0.75 (95% CI אך לא עבור אוטם (0.75,1.26 HR=0.97 (95% CI ושבץ מוחי (0.8,1.32 HR=1.06 (95% CI.‏[104]

אותה קבוצה ערכה מטה אנאליזה של 21 מחקרי התערבות, שנמשכו מעל שנה עם 13,033 משתתפים בגיל 60 ומעלה. הסיכון לכשל לב, אוטם ושבץ מוחי בקבוצה שקבלה תוספת ויטמין D בהשוואה לקבוצת ביקורת לא ירד באופן מובהק [105].

לסיכום

ה- (Institute of Medicine (IOM בהמלצותיו מ- 2011 ממליץ על בדיקת רמות ויטמין D לאנשים בסיכון מוגבר לחסר: קשישים בדיור מוגן, אנשים עם אוסטיאופורוזיס, חולים כרוניים (לא מפורט אילו)- בעיקר אלה עם מחלה קרדיוואסקולרית בנוסף [93] יחד עם זאת, קיימות ראיות חלשות להצדיק בדיקת רמת וויטמין D בחולים עם מחלת לב ידועה או עם גורמי סיכון ידועים נוספים זאת מכיוון שאין מספיק עדויות לכך שתוסף מפחית אירועים לבביים או מוחיים במידה ניכרת. מסיבה זו אין אנו ממליצים על הבדיקה או על הטיפול כהמלצה מחייבת בשלב זה אלא כנושא הנתון לשיקול דעת על ידי הרופא המטפל והמועמדים לטיפול.


המלצות הועדה
חוזק המלצה רמת הוכחה
לא מומלץ לבצע בדיקת סקר שגרתית של רמת ויטמין D בדם למניעת מחלות קרדיוואסקולריות. III C
באוכלוסייה בסיכון לחסר בוויטמין D ובמקרים של חסר מוכח, ניתן לשקול מתן תוסף ויטמין D במינון של 800 יחב"ל או יותר, לפי מידת החסר, למניעת תחלואה קרדיוואסקולרית. IIb C
מומלץ להימנע מנטילת תוסף ויטמין D לצורך מניעת תחלואה קרדיוואסקולרית באנשים עם רמת ויטמין D תקינות III C


מגנזיום

מגנזיום הינו מינרל תוך תאי. רק 1% מהמגנזיום בגוף נמצא בנסיוב ולכן בדיקתו בנסיוב אינה משקפת נאמנה את מצבו בתוך תאי הגוף [106], [107], [108]. מקורות תזונתיים למגנזיום הם ירקות בעלי עלים ירוקים (בעיקר תרד), אגוזים, אבוקדו, דגנים מלאים, קטניות (שעועית ואפונה), פולי סויה, שוקולד ומאכלי ים מסוימים .[108], [109], [110]

הצריכה היומית המומלצת היא 420 מ"ג ליום לגברים ו-320 מ"ג ליום לנשים. הצריכה היומית המקסימלית המותרת מתוספים היא 350 מ"ג ליום של Elemental Magnesium (לא כולל מגנזיום מהמזון ומהמים)[111].

מחקרי תצפית

במחקרים אפידמיולוגים תצפיתיים נראה, שתכולת המגנזיום במי השתייה ובמזון קשורה באופן הפוך לשיעור התחלואה והתמותה ממחלת לב [106], [107], [108], [112]. במטה-אנאליזה של מחקרי עוקבה עם 313,041 נבדקים נמצא גם יחס הפוך משמעותי בין רמת המגנזיום בנסיוב לבין התפתחות של מחלות קרדיוואסקולריות, עם סיכון פחות ב- 30% להופעת מחלות קרדיוואסקולריות בכל רמה גבוהה ב- 0.2 מילימול לליטר (0.48 מ"ג/ד"ל) של מגנזיום בנסיוב (0.88 ,0.56:RR:0.70; 95% CI) וכן בתמותה מאוטם שריר הלב (1.00 ,0.37 RR:0.61; (95% CI‏[112].

שימוש כרוני בתכשירים סותרי חומצה מהקבוצה של (Proton-pump inhibitors (PPI עלול לגרום לרמה נמוכה של מגנזיום בנסיוב (היפומגנזמיה) (מתחת ל- 1.9 מ"ג%), שכיחות התופעה כ- 1% מהמטופלים ב- PPI‏[113], [114]. ה - FDA ממליץ לבדוק רמות מגנזיום בנסיוב לפני נטילה של תכשירים מסוג של PPI אם הכוונה ליטול אותם לתקופה ארוכה ובייחוד אם נוטלים בנוסף תכשירים כגון דיגוקסין ומשתנים. אולם לא הוציא הנחיה בנושא[114].

מחקרי התערבות במניעה שניונית
אוטם חד בשריר הלב

במטה-אנאליזה של 8 מחקרים התערבותיים בקרב 3,500 אנשים נמצאה ירידה משמעותית של 39% בתמותה בקבוצה שטופלה במגנזיום תוך ורידי לעומת פלצבו (0.77 ,0.43 RR: 0.61; 95% CI) אולם בשני מחקרים גדולים שפורסמו בשנים האחרונות לא הצליחו להוכיח זאת [106] . במטה-אנאליזה של 26 מחקרים מספריית קוקריין בקרב 73,363 אנשים, שפורסמה בשנת 2007 נמצא שלא היה הבדל בתמותה בין מקבלי מגנזיום תוך ורידי לפלצבו בהיארעות אוטם חד בשריר הלב (RR 0.99; 95%CI 0.94, 1.04)‏[106]

אי ספיקת לב

תוסף של 6 גר' ליום של מגנזיום (Magnesium orotate) לעומת פלצבו למשך חודש אחד ואח"כ 3 גרי ליום למשך 11 חודשים ל- 40 חולים באס"ל קשה- New York Heart Association Stage IV העלה את שיעור ההישרדות בחיים כעבור שנה באופן מובהק (75.7% לעומת 51.6%). ב-38.5% מהחולים שקיבלו מגנזיום היה שיפור בתסמינים של אי ספיקה לעומת 56.3% מהחולים שקיבלו פלצבו ודיווחו על החמרה בתסמינים של אי ספיקת הלב (0.001>p)‏[115].

יתר לחץ דם

במטה- אנאליזה של 22 מחקרים עם 1,173 חולים עם לחץ דם סיסטולי 110-173 מ"מ כספית ול.ד דיאסטולי 73-107 מ"מ כספית, מתן תוספי מגנזיום (120-973 מ"ג, ממוצע 410 מ"ג ליום) לעומת פלצבו תרם לירידה של 3-4 מ"מ כספית בלחץ דם סיסטולי [116]. במטה-אנאליזה של 7 מחקרים עם 135 חולים עם יל"ד סיסטולי מעל 155 ממ"כ תחת טיפול בתרופות נגד יל"ד, מתן תוספי מגנזיום (ממוצע 16 מילימול [394 מ"ג] ליום) לעומת פלצבו תרם לירידה של 18.7 מ"מ כספית בלחץ דם סיסטולי (22.45 ,14.95 95% CI) ושל 10.9 ממ"כ בלחץ הדם הדיאסטולי (13.1 ,8.73 95% CI)‏[117].

הפרעות קצב בלב

במטה-אנאליזה של 17 מחקרי התערבות עם 2,069 חולים לאחר ניתוח לב, בהם ניתן מגנזיום (במינונים שונים מ 2 גרי לוריד כבולוס ועד 40 מילימול [=984 מ"ג] ליום ואף ל 3 ימים) בההזלפה תוך ורידית לעומת פלצבו, נמצא, שמגנזיום הפחית באופן מובהק הפרעות קצב על-חדריות ב 27% (והפחתה בשכיחות של פרפור עליות ב 29%) לעומת פלצבו (0.93 ,0.63 RR :0.77; 95% CI) וכן ב 48% הפרעות קצב חדריות (0.87 ,0.31 RR: 0.52; 95%CI). אולם ללא קיצור משך האישפוז וללא הפחתה בשיעור התקפי הלב ובתמותה [118].

מנגנונים אפשריים

תפקידי המגנזיום בגוף: שיפור מטבוליזם שריר הלב, מניעת צבירה של סידן ותמת של תאי שריר הלב, שיפור טונוס כלי הדם, תנגודת היקפית ותפוקת לב, הפחתת הפרעות בקצב הלב ושיפור מטבוליזם של שומנים [106], [107], [108], [109], [110] המגנזיום יכול להפחית את הפגיעה מרדיקלים חופשיים של חמצן, משפר את תפקוד האנדותל [119], [120], מפחית פעילות יתר של טסיות, כגון איגור והיצמדות[106], [107], [108], [121], [122], [123] .

תוסף מגנזיום נכנס לסל הבריאות[124] בשנת 2012 בהתוויות הבאות:

  1. השלמת מגנזיום אוקסיד במתן פומי בחולים הסובלים מהיפומגנזמיה.
  2. השלמת מגנזיום בחולים מושתלים באמצעות מגנזיום אוקסיד במתן פומי עבור חולים לאחר השתלת מח עצם, כבד, כליה, לב וריאה.


המלצות הועדה
חוזק המלצה רמת הוכחה
בדיקת מגנזיום בדם מומלצת לאנשים עם אס"ל, מל"כ סוכרת, מושתלי איברים, לאנשים הנוטלים תכשירים משתנים ולאנשים הנוטלים PPI IIa B
ניתן לשקול תיקון חוסר במגנזיום (הוספת מגנזיום במינון 300-500 מ"ג ליממה) במטרה להפחית תחלואה ותמותה קרדיוואסקולרית, במיוחד לאחר אוטם שריר הלב ובאנשים עם יל"ד lIb B


סידן בדיאטה ובתוסף

סידן הוא מינרל המצוי בדם, בתאי רקמות רבות בגוף, בנוזל הבין תאי (1%) ובעיקר בעצמות ובשיניים (99%) המשמשים כמאגר שלו. הוא נחוץ לתפקודים רבים ביניהם, התכווצות והתרחבות כלי הדם, תפקוד השרירים, העברה עצבית, תקשורת תוך תאית, הפרשת הורמונים, קרישת הדם, תפקוד הכליות, נשימה ועוד. ריכוז יוני הסידן בדם, ובנוזל הבין תאי נשמר באופן קפדני באמצעות בקרה הורמונלית וגיום הסידן ממאגריו בעצם[125], [126]. ה- IOM עדכן בסוף 2010 את ה- DRI וה- Tolerable Upper (Intake Level (UL לגבי סידן וממליץ היום על צריכה של 1000 מ"ג ליום למבוגר בגיל 19 עד 50 ולגברים עד גיל 70 ועל 1200 מ"ג ליום לנשים מגיל 51 ולשני המינים מעל גיל 70. רמת הצריכה היומית המירבית היא 2500 מ"ג למבוגרים עד גיל 50 ו- 2000 מ"ג למבוגרים מעל גיל 50. ההמלצות מתייחסות לסך צריכה מתזונה ומתוספי תזונה ומשקפות את כמויות הסידן האלמנטלי הנדרשות לבריאות העצם ותחזוקת המאגר[125].

קיימים מחקרים הטוענים כי ההמלצות היומיות לעיל הן גבוהות מדי וכי רמת סידן יומית של 700 מ"ג מספיקה כדי להפחית סיכון לשברים בעוד שרמות צריכה גבוהות יותר אינן מגבירות הגנה משברים ואולי כרוכות בנזק מוגבר [127]. מאידך - ארגון הבריאות העולמי [128] ממליץ לנשים בהיריון בטרימסטר השלישי על מינון יומי גבוה יותר ועד מינון מירבי של 3 גרם ליום, למרות הכרה ביכולת ספיגה מוגברת של סידן בהיריון .

מקורות מזון עשירים בסידן הם מוצרי חלב. ירקות כמו כרוב סיני, ברוקולי ותרד מכילים סידן בעל זמינות ביולוגית נמוכה [129].

סידן והמערכת הקרדיוואסקולרית
מחקרי תצפית

מחקרי תצפית שבדקו את הקשר בין צריכת סידן לסיכון לפתח מחלות קרדיוואסקולריות הניבו תוצאות סותרות. כמו כן לא ברור האם לסידן מהתזונה השפעות אחרות מאלו של סידן כתוסף תזונה. במעקב של 8 שנים אחר 34,486 נשים פוסטמנופאוזליות במחקר ה- Iowa Women's Health Study נמצא שצריכת סידן גבוהה יותר בתזונה ו/או תוספי תזונה הייתה קשורה להפחתת תמותה ממל"כ [130]. לעומת זאת, בקרב 61,433 נשים שוודיות מבוגרות ומשך מעקב של 19 שנים, צריכה ממוצעת של 1,400 מ"ג סידן ליום ממזון ו/או תוספים הייתה קשורה לתמותה גבוהה מסך הסיבות וממחלות קרדיוואסקולריות בהשוואה לצריכה של 600-1000 מ"ג 3.1, 1.5 HR=1.5, 95% CI וכן ממחלת לב חסימתית 1.5,3.1 HR=2.2, 95%CI.‏[131] כשהשוו בין נשים שצרכו מעל 1400 מ"ג סידן ליום בתוסף מול נשים שצרכו אותה כמות בתזונה, הסיכון של הראשונות היה גבוה פי 2.5 לסך תמותה (5.6, 1.2 HR 2.6 , 95% CI). תוצאה זו חוזרת במחקרים נוספים: רמת צריכה גבוהה של סידן - במיוחד מתוספי תזונה נמצאה קשורה לסיכון מוגבר למחלות קרדיוואסקולריות [131], [132], [133], [134], [135], [136], [137], [138], [139]. במחקרים תצפיתיים אחרים לא נמצא קשר בין צריכת סידן לתחלואה או תמותה קרדיאליים [132]. גם לגבי סיכון לשבץ נמצאו תוצאות סותרות [131], [132]. במטה אנאליזה של 11 מחקרי עוקבה [140] נערכה בקרב 757,304 משתתפים. נמצא קשר בצורת U בין צריכת סידן מהתזונה לסיכון למחלת לב ולסך תמותה. צריכת סידן יומית נמוכה מ- 800 מ"ג כמו גם צריכה הגבוהה מ- 800 מ"ג ליום היו כרוכות בסיכון מוגבר למוות קרדיאלי. סף הצריכה המשמעותי לסיכון לסך תמותה היה 900 מ"ג ליום. לעומת זאת, במחקר האחיות [141] נמצא קשר הפוך בין נטילת תוספי סידן מעל 1000 מ"ג ליום וסיכון קרדיוואסקולרי (0.74,0.92 95% HR=0.82 (CI. חשוב לציין שנשים שצרכו את תוספי הסידן התאפיינו בהרגלי חיים בריאים יותר (פעילות גופנית , פחות עישון, צריכה פחותה של שומני טרנס) בהשוואה לנשים שלא צרכו תוספי סידן.

מחקרי התערבות

מחקר (Women's Health Initiative (WHI כלל שני חלקים: בחלק העוקבה עקבו אחר 93,000 נשים פוסטמנופאוזליות שנטלו תוספים לפחות 8 שנים. במחקר ההתערבותי עקבו 7 שנים אחרי 36,282 נשים פוסט- מנופאוזליות שקבלו תוסף סידן קרבונט 1000 מ"ג עם או בלי 400 vitamin D3 יחב"ל ליום. במחקר ההתערבות בקרב נשים, שלא נטלו תוספי סידן בעת הכניסה למחקר, והיו בקבוצת ההתערבות שקבלה תוספי סידן עלה הסיכון לארועים קרדיוואסקולריים ובמיוחד לאוטם שריר הלב. לעומת זאת, בקרב הנשים שנטלו תוספי סידן בעת הכניסה למחקר והיו בקבוצת ההתערבות, לא נצפתה הגברת הסיכון הקרדיוואסקולרי [135]‏ 5 שנים לאחר המחקר נעלם ההבדל בין הקבוצות[142], [143]. השפעה של תוספי סידן על סיכון קרדיאלי מוגבר נצפתה במחקרים נוספים [136], [137], [138], [139], [144] אך לא בכולם[142], [143].

מנגנונים אפשריים

הסידן יכול להפחית סיכון קרדיאלי דרך הפחתת ספיגת והגברת הפרשת שומנים, הפחתת רמות כולסטרול וקידום זרם הסידן ( calcium influx ) לתוך התאים [125]. סידן יכול גם להפחית לחץ דם ולהגביר הפרשת אינסולין ורגישות לאינסולין [140]. מדענים חושבים שתופעות הלוואי השליליות של תוספי סידן יכולות לנבוע מהפרת איזון הסידן בסרום, אשר עלול לגרום להגברת קרישיות הדם, הסתיידות והקשחה ועליה ברמת 23 Fibroblast growth factor הקשור להגברת סיכון קרדיוואסקולרי [131], [134], [135], [144], [145].

נכון לעת הזו לא קיים קונצנזוס לגבי המינון המירבי היעיל ביותר לצריכת סידן. רב המומחים נמנעים מלהמליץ על מינונים יומיים גבוהים מ - 1200 מ"ג עד 1500 מ"ג.

סידן ולחץ דם
מחקרי תצפית

רוב מחקרי התצפית כולל מטה-אנאליזות הראו קשר הפוך בין צריכת סידן בתזונה לסיכון פחות ליל"ד [146], [147], [148], [149], [150], [151]. במעקב של 10 שנים אחר 28,886 נשים בנות 45 ומעלה נמצא כי לנשים שצרכו יותר מוצרי חלב דלי שומן, סידן וויטמין D במזון (לפחות 679 מ"ג ליום לעומת פחות מ- 558 מ"ג סידן ליום), היה סיכון מופחת לפתח יל"ד. לא נצפה סיכון מופחת הקשור לנטילת סידן וויטמין D מתוספי תזונה [148]. מאידך - במחקרים תצפיתיים נמצא, כי אנשים הסובלים ממחסור בסידן מועדים לסיכון יתר לפתח יל"ד [152], [153], [147]

מחקרי התערבות

במחקר מקיף שבדק את התועלות הבריאותיות של סידן [132], לא נמצאה השפעה של צריכת סידן על הסיכון לפתח יל"ד. בחלק מהמחקרים שכללו אנשים הסובלים מיל"ד, טיפול בסידן לא הפחית את לחץ הדם ובחלקם ההפחתה הייתה מובהקת אך לא בעלת משמעות קלינית [149], [150].

בסקירת מאגרי המידע ע"ש קוקריין [151] נבדקה השפעה של צריכת תוספי סידן על חולים עם יל"ד ראשוני. נכללו 13 מחקרי התערבות אקראיים עם 485 משתתפים עם משך מעקב 8 עד 15 שבועות. מסקנות החוקרים היו כי העדויות להשפעת תיסוף בסידן על הורדת לחץ הדם של חולי יל"ד הן קלושות ובסבירות להטיה עקב איכות מחקרים ירודה.

המלצות הועדה
חוזק המלצה רמת הוכחה
יש לעודד צריכת סידן ממקורות תזונתיים לקבלת הצריכה היומית המומלצת לגילאים שונים למניעת מחלות קרדיוואסקולריות I B
מומלץ להימנע ממתן תוסף סידן למניעת מחלות קריוואסקולריות או יתר לחץ דם III A

תוספי חומצה פולית וויטמין B12

הומוציסטאין (homocysteine) הינה חומצת אמינו המכילה גפרית ומיוצרת בגוף במהלך הפירוק של חומצת האמינו מתיונין (methionine). חלק מההומוציסטאין שנוצר בתהליך זה ממוחזר בחזרה לבניית מתיונין, בעוד שהיתר מופרש לשתן. פולאט, ויטמין B12 וויטמין B6 מווסתים את מטבוליזם ההומוציסטאין. חסר של אחד מהם, עלול לגרום לעליה ברמת ההומוציסטאין בדם. רמת ההומוציסטאין הרצוייה בדם הינה 5-15 מיקרומול/ליטר. רמה גבוהה של הומוציסטאין גורמת לעליה בעקה החמצונית, פגיעה בתפקוד האנדותל ועליה בקרישיות הדם, אשר מגבירים את הסיכון לאוטם שריר הלב ו/או שבץ מוחי. במהלך תהליכי המחזור וההפרשה לשתן מעורבים מספר אנזימים ו-3 קופקטורים חשובים: פעולת הוספה של הויטמינים בנפרד ובשילוב יחד יכולה להביא לירידה של %20-40 ברמת ההומוציסטאין בדם. לכן הועלתה הסברה שצריכה גבוהה או העשרה ברכיבים אלה, יכולה להפחית רמות הומוציסטאין ובעקבותיה להפחית את הסיכון למחלת לב (1).

מחקרי תצפית

מחקרים תצפיתיים רבים מצאו קשר ישיר בין רמות מוגברות של הומוציסטאין בדם למחלות קרדיווסקולריות וצרברווסקולריות. חלק מהמחקרים הדגימו קשר הפוך בין צריכת הויטמינים: חומצה פולית, ויטמין 12B ו 6B בתזונה לאירועים קרדיווסקולרים. ממצאים אלה הובילו להשערה שהגברת הצריכה של ויטמינים אלה בתזונה ו/או באמצעות תוספים תפחית את התחלואה והתמותה הקרדיווסקולרית בקרב אנשים עם רמת הומוציסטאין מוגברת כמו גם באוכלוסיה הכללית. השערה זו גרמה לאנשים רבים לצרוך באופן קבוע תוספי תזונה המכילים חומצה פולית וויטמיני B.‏(1,2)

מחקרי התערבות

השפעת התוספת של חומצה פולית נבדקה בעיקר במחקרי התערבות במניעה שניונית. במחקרים אלה לא הצליחו להוכיח שהפחתת רמות הומוציסטאין באמצעות חומצה פולית וויטמיני B בתוספים, משפרת את הסיכון למחלת לב (3). בחלק מהמחקרים (כדוגמת ה-NORVIT) אף נמצא שתוספים אלה עלולים להגביר את הסיכון. הסיכון היחסי להיארעות חוזרת של אוטם, שבץ או מוות פתאומי בקבוצה שקבלה 0.8 מ"ג חומצה פולית, 0.4 מ"ג ויטמין B12, ו- 40 מ"ג ויטמין B6 בהשוואה לקבוצה ביקורת היה: 1.22 ורווח בר סמך מובהק סטטיסטית (4). במניעה ראשונית ושניונית של שבץ מוחי ההשפעה היתה מינימלית. מטא-אנאליזה של 13 מחקרים התערבותיים ו-39,000 משתתפים נמצא, שהסיכון לשבץ בקרב נוטלי חומצה פולית וויטמין ,B12 B6, היה 0.83, רווח בר סמך של 95% (CI95%) היה: 0.71-0.97 (5).

המקורות העיקריים לפולאט במזון הם: כבד עוף, ירקות ירוקים עליים (תרד, ברוקולי, חסה, כרוב ניצנים, עלי מנגולד), קטניות (עדשים יבשים, פולי חומוס), קמח מועשר, פירות הדר (בעיקר תפוזים), דגני בוקר מועשרים, נבט חיטה. מקורות לויטמין B12 במזון: מוצרים מן החי: בשר בקר, עוף, דגים, חלמון ביצה, מוצרי חלב ובמזונות מועשרים (כמו דגני בוקר), תזונה מגוונת הכוללת ירקות ירוקים עליים (תרד ברוקולי, חסה), קטניות (עדשים, חומוס) ופירות הדר, דגנים ומוצרים מן החי (חלמון ביצה, בשר בקר, עוף ודגים) עשויה לספק רמות נאותות של ויטמינם אלה.

המלצות הועדה
חוזק המלצה רמת הוכחה
באנשים עם רמות נמוכות של פולאט ו/או ויטמין B12 בדם יש לתקן את החסר לצורך מניעת מחלות נוירולוגיות והמטולוגיות. לנשים בגיל הפיריון מומלץ לצרוך 400 מק"ג פולאט ליום למניעת התפתחות מומים מולדים בתעלה העצבית של העובר (6). I A
תוספי חומצה פולית וויטמיני B אינם יעילים לצורך מניעה ראשונית או שניונית של מחלת לב כלילית ומניעת שבץ מוחי III A


מבואות עיקריים - חומצה פולית וויטמין B12
  1. Kark JD, Selhub J, Adler B, Gofin J, Abramson JH, Friedman G, et al. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. Ann Intern Med 1999;131:321-30,
  2. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis, JAMA 2002;288:2015-22.
  3. Eilat-Adar S, Goldbourt U. Nutritional recommendations for preventing coronary heart disease in women: Evidence concerning whole foods and supplements, Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010, doi:10.1016/j.numecd.2010.01.011.
  4. Bønaa KH, Njølstad I, Ueland PM, & al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354:1578-88.
  5. Lee M, Hong KS, Chang SC, & al. Efficacy of homocysteine-lowering therapy with Folic acid in stroke prevention: a meta-analysis. Stroke. 2010;41:1205-12.
  6. Wolff T, Witkop CT, Miller T, & al. U.S. Preventive Services Task Force. Folic acid supplementation for the prevention of neural tube defects: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009;150:632-9.

קואנזים Q10

קואנזים Q10‏ (CoQ10, ubiquinone) הינו חומר מסיס שומן הנמצא בכל תאי הגוף והינו בעל חשיבות ביצירת ATP במיטוכנודריה. כחצי מכמות הקואנזים בגוף נצרכת בתזונה, והיתר נוצר בתאים בתהליך המתחיל במבלונט (mevalonate) ומנצל חלק מהאנזימים הקשורים בתהליך הסינטזה של כולסטרול. בדם קשור רוב ה-CoQ10 לליפופרוטאינים, ובעיקר ל-LDL. במעבדה הוכח שתוספת CoQ10 מקטינה את כושר החמצון של LDL ומשפרת את תפקוד האנדותל. ניתן להעלות את רמת ה-CoQ10 בדם ע"י מתן של תוספי תזונה במינונים 50-200 מ"ג ליממה, אך קיימת שונות ניכרת בין סוגי התוספים מבחינת הרכב החומר (כגון דרגת חימצון), מבנהו (אבקה לעומת תמיסה שומנית) וזמינותו הביולוגית.

מחקרי התערבות

מבחינה קרדיווסקולרית קיימת התמקדות בשלושה תחומים: יתר ל"ד, אי-ספיקת לב וטיפול בסטטינים (1,2). במטה-אנאליזה של 12 מחקרים מבוקרים על 362 נבדקים עם יתר ל"ד נמצא שתוספת CoQ10 הפחיתה את לחץ הדם הסיסטולי בממוצע 11-16 ממ"כ ואת הדיאסטולי ב- 8-10 ממ"כ (3) , יתכן ע"י שיפור תפקוד האנדותל.

רמה נמוכה של CoQ10 בשריר הלב נמצאה בחולים עם אי-ספיקת לב (4), ורמת הקואנזים בדם נמצאה כמנבאת תמותה במחלה זו (5). תוספתQ10 מלווה בשיפור קל (3-4% ) בתפקוד הסיסטולי של חדר שמאל ובתפוקת הלב (6), אך טרם פורסמו מחקרים על השפעת התוספים על סיבוכים ותמותה במחלה זו.

תחום שנוי במחלוקת הינו חשיבות ה-Q10 באנשים המטופלים ע"י סטטינים. סטטינים מעכבים ייצור mevalonate, ורמת ה-Q10 בדם נמוכה יותר בנוטלי סטטינים, אם כי הירידה ברמה בדם נובעת בעיקר מההפחתה ברמת ה- LDL בדם (המשמש כנשא ל- Q10). לא נמצא קשר ברור בין רמת ה-Q10 בדם לרמתו ברקמות בקרב חולי סטטינים. למרות זאת נפוצה הסברה שהפחתת רמת ה- Q10 תורמת להופעת כאבי שרירים ומיופטיה מסטטינים, וגורמים מסחריים מנצלים זאת לעידוד השימוש בתוספי התזונה. מחקרים מבוקרים של השפעת תוספי Q10 על מיופטיה מסטטינים הניבו תוצאות סותרות (7,8),

המלצות הועדה
חוזק המלצה רמת הוכחה
בהיעדר נתונים נוספים על יעילותו של Q10 בחולים עם אי-ספיקת לב ו/או מטופלי סטטינים, לא ניתן להמליץ כיום על טיפול שגרתי בתוספי Q10 בקבוצות טיפול אילו. III C


מבואות עיקריים - קואנזים Q10
  1. Littarru GP, Tiano L, Clinical aspects of coenzyme Q10: An update. Nutrition, 2010: 26:250–254
  2. Molyneux SL, Young JM, Florkowski CM & al. Coenzyme Q10: Is There a Clinical Role and a Case for Measurement? Clin Biochem Rev, 2008:29 :71-82.
  3. Rosenfeldt FL, Haas SJ, Krum H & al. Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trialsCoenzyme Q10 and hypertension. Journal of Human Hypertension, 2007;21:297-306.
  4. Folkers K, Vadhanavikit S, Mortensen SA. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. Proc Natl Acad Sci U S A,1985;82:901-4.
  5. Molyneux SL, Florkowski CM, George PM & al. Coenzyme Q10:An Independent Predictor of Mortality in Chronic Heart Failure, JACC 2008; 52,1435-31.
  6. Sander S, Coleman CI, Patel AA & al. The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure. J Card Fail, 2006;12:464-72.
  7. Young JM, Florkowski CM, Molyneux SL & al. Effect of coenzyme Q(10) supplementation on simvastatin-induced myalgia. Am J Cardiol, 2007;100:1400-3.
  8. Caso G, Kelly P, McNurlan MA & al. Effect of coenzyme Q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins. Am J Cardiol, 2007;99:1409-12.

ממתיקים מלאכותיים

ממתיק מלאכותי הינו חומר כימי המוסף למזון ותפקידו היחיד הינו המתקת המזון כתחליף לסוכר.

5 הממתיקים העיקריים: אספרטיים, אססולפם-K, סכרין, ציקלמט וסוכרלוז מיוצרים באופן סינתטי במעבדה.

בארץ ובעולם נמכרים ממתיקים מלאכותיים תחת שמות מסחריים שונים. חלקם מכילים ממתיק מלאכותי טהור, אחרים מכילים ממתיק מלאכותי בשילוב עם ממתיק טבעי (לדוגמה בשילוב עם דקסטרוז) והשאר מכילים שילוב של מספר ממתיקים מלאכותיים שונים ביחד.

מחקרי תצפית

במאמר סקירה של Weihrauch et al‏ (1) צוין כי למרות שדווח במחקרי מעבדה על חולדות שהממתיקים סכרין וציקלמט עשויים להביא לסרטן שלפוחית השתן, במחקרים אפידמיולוגים בבני אדם לא נמצא קשר זה. יחד עם זאת, מחקר Case-control, אשר כלל קבוצה של 1860 חולים בסרטן שלפוחית השתן וקבוצת ביקורת של 3934 איש, הראה סיכון מוגבר של 1.3 (RR =1.3, CI 95% 0.9-2.1) בקרב צרכני ממתיקים מלאכותיים שהוגדרו כצרכנים "כבדים" (מעל 1680 מ"ג ליום).

במחקרי Case-control אחרים (2,3) לא נמצא סיכון לגידולים בעקבות צריכה של ממתיקים מלאכותיים (בהם סכרין ואספרטיים).

מחקרי התערבות

מחקרי התערבות מבוקרים בבני אדם כמעט ולא קיימים בנושא. מכאן, למרות הצהרות של ארגוני בריאות בעולם כי אין חשש בצריכת ממתיקים מלאכותיים בכמויות הנצרכות במזון, הנושא עדיין שנוי במחלוקת ולא חד משמעי.

מנגנונים אפשריים

בבחינת השפעתם על בריאות האדם, יש להתייחס ספציפית לכל ממתיק בנפרד. המבנה השונה, התכונות השונות וכמות המחקרים הקיימת על כל ממתיק לא מאפשרים לספק תשובות אחידות או המלצות ברורות כמקשה אחת.

המלצות הועדה

על פי עמדת American Diabetes Association‏ (4) בכל הקשור לצריכת ממתיקים מלאכותיים בבני אדם, צויין כי ה-FDA אישר 5 ממתיקים מלאכותיים לשימוש: אססולפאם K, אספרטיים, נאוטם, סכרין וסוכרלוז.

צריכה של כל אחד ממתיקים מלאכותיים אלה במינון שאינו עולה על תקן ADI (הצריכה היומית המקובלת) אינה מהווה סיכון בריאותי. בנוסף לממתיקים שמאושרים ע"י ה-FDA, משרד הבריאות הישראלי אישר שימוש גם בממתיקים ציקלמט, טאומטין ונאוהספרידין.

לפי המידע הקיים היום בספרות, הסיכון שממתיקים מלאכותיים יגרמו לסרטן בבני אדם לא הוכח.

מכיוון ולא נמצאו מחקרים שבדקו אם קיים קשר בין צריכת ממתיקים מלאכותיים ל-CVD, אנו נמנעים מלצאת בהמלצות תזונתיות בנושא.

מבואות עיקריים - ממתיקים מלאכותיים
  1. Weihrauch MR, Diehl V. Artificial sweeteners - do they bear a carcinogenic risk? Annals of Oncology, 2004;15:1460-5.
  2. Bosetti C, Gallus S, Talamini R & al. Artificial Sweeteners and the Risk of Gastric, Pancreatic, and Endometrial Cancers in Italy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009; 18:2235–8.
  3. Gallus S, Scotti L, Negri E & al. Artificial sweeteners and cancer risk in a network of case–control studies. Annals of Oncology, 2007;18:40–4.
  4. Position of the American Dietetic Association: Use of nutritive and nonnutritive sweeteners. J Am Diet Assoc, 2004;104:1013.

סיכום

  1. כללי
    • יש לשאוף להשגה ושמירה על משקל בריא.
    • התזונה צריכה להיות מגוונת, ולשלב עם פעילות גופנית סדירה.
    • מומלץ להעדיף מזון טרי או קפוא, ללא תוספת של סוכר, מלח או רטבים עתירי קלוריות.
    • מומלץ להשתמש בשיטות בישול (אידוי, הקפצה וכדומה), שמשמרות את רכיבי התזונה הטבעיים המצויים במזונות.
  2. מומלץ לכלול את המרכיבים הבאים:
    • ירקות ופירות מסוגים שונים, רצוי במגוון צבעים (לפחות 8 מנות ביממה). במידת האפשר רצוי להמנע מהסרת הקליפה
    • קטניות, דגנים מלאים, לחם מקמח מלא ומאכלים עתירי סיבים תזונתיים ודלים במלח.
    • שומן מהצומח, עם עדיפות לשמן זית ושמן קנולה, אבוקדו, אגוזים,שקדים וטחינה? (לא כולל שמן דקל וקוקוס).
    • מוצרי חלב דלי שומן
    • דגי ים שמנים (2-3 מנות בשבוע) ולהעדיף את החלקים הרזים של עוף, הודו ובשר בקר.
  3. מומלץ להמעיט ככל האפשר בצריכת:
    • בשרים עתירי שומן, בעיקר בשרים מעובדים עתירי שומן ונתרן.
    • מרגרינות מוקשות ודברי מאפה (המכילים שומן צמחי מוקשה) עתירי שומן טרנס
    • מאכלים עתירי מלח, בעיקר מוצרי מזון מעובדים, משומרים ו/או מומלחים
    • מאכלים עם תוספת סוכר
  4. שתייה:
    • מומלץ לשתות כמות מרובה של מים, בעיקר בחודשי הקיץ.
    • מומלץ לא להרבות בשתייה של מיצים טבעיים ולהימנע משתיית משקאות ממותקים.
    • ממחקרים תצפיתיים נראה ששתיית חלב, תה (בעיקר ירוק), או אלכוהול בכמות מתונה קשורה להיארעות נמוכה יותר של מחלות קרדיווסקולריות.
  5. תוספי תזונה:
    • באנשים עם מחלת לב כלילית שאינם מרבים באכילת דגי ים מומלץ לקחת תוספי אומגה 3 (רצוי משמן דגים) במינון של כ-1 גרם EPA + DHA ביממה.
    • באנשים עם רמות LDL-C גבוהות ניתן להוסיף פיטוסטרולים במינון של 1.5-2.0 גרם ליממה.
    • מומלץ להמנע משימוש בתוספי תזונה אחרים במטרה למנוע תחלואה קרדיווסקולרית
  6. אימוץ דפוסי אכילה ספציפים עשוי להקנות יתרון במצבים רפואיים מסויימים.
    • "דיאטת DASH" יעילה במיוחד לאנשים עם יתר לחץ דם או לחץ דם גבולי
    • "דיאטה דלת פחמימות" מתאימה לאנשים עם משקל עודף ולאנשים עם תסמונת מטבולית
    • תזונה "ים תיכונית" נמצאה כבעלת יתרון באנשים עם מחלת לב כלילית או סוכרת כמו גם באוכלוסיה הכללית.
  7. באנשים עם מחלות ספציפיות כגון סוכרת, אי-ספיקת כליות או מחלות כבד יש צורך להתאים את התזונה באופן אישי בהדרכת תזונאי דיאטן.

נספחים

מחברי המסמך

מחברי המסמך:

האיגוד הקרדיולוגי בישראל
  • ד"ר סיגל אילת-אדר[154], המכללה האקדמית בוינגייט ע"ש זינמן והחוג לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת ת"א
  • פרופ' יעקב הנקין, המערך הקרדיולוגי, המרכז הרפואי סורוקה, אוניברסיטת בן גוריון בנגב
  • ד"ר נסטור ליפובצקי[154], מכבי שירותי בריאות
  • פרופ' חיים יוספי - היחידה לקרדיולוגיה לא פולשנית, המרכז הרפואי ברזילי, אשקלון ואוניברסיטת בן גוריון בנגב
  • פרופ' איריס שי[154], המרכז הבינ'ל לבריאות ותזונה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב
  • ד"ר דב גביש, הפקולטה לרפואה אוניברסיטת ת"א ומח' פנימית, המרכז הרפואי ע"ש וולפסון, חולון
  • פרופ' מיכאל שכטר, מרכז הלב ע"ש לבייב, מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת ת"א
  • פרופ' אורי גולדבורט, החוג לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת ת"א המכון לחקר הלב ע"ש נויפלד, תל השומר ואוניברסיטת תל אביב
עמותת התזונאים והדיאטנים בישראל (עתיד)
  • ד"ר מיכל גילאון קרן, המכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת והיחידה לתזונה, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל המכללה האקדמית לישראל
  • ד"ר שירה זלבר-שגיא, בית הספר לבריאות הציבור, הפקולטה למדעי הרווחה והבריאות, אוניברסיטת חיפה המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי ת"א
  • ד"ר נוהא זיידאן-יונס, מחוז שרון-שומרון, שירותי בריאות כללית
  • ד"ר טלי סיני, בית הספר לתזונה, הפקולטה לחקלאות מזון וסביבה, האוניברסיטה העברית
  • ד"ר רונית אנדוולט, המחלקה לתזונה משרד הבריאות ובית הספר לבריאות הציבור, אוניברסיטת חיפה
  • ד"ר ורד קאופמן-שריקי, בית הספר לבריאות הציבור ורפואה קהילתית ע"ש בראון, הדסה עין כרם ירושלים ו-Center for Research on Inner City Health (CRICH), St. Michael's Hospital, Toronto, Canada .
  • מר גיא שלמון, MSc , החוג למדעי התזונה, המכללה האקדמית תל-חי
מומחים שאינם חברים באיגודים

מג"ר רונית מינקוב, שפר (מ.נ ) שרותי פרמקולוגיה ורפואה בע"מ פרופ' צופיה איש שלום, סיו"ר העמותה הישראלית לאוסטיאופורוזיס ומחלות עצם. ומרכז מחקר אנדוקריני לין, חיפה, בית חולים אלישע, חיפה.

עריכה
  • צרי בריקנר, BSc, פורום הצעירים, עמותת עתיד
תודה לחוג לאפידמיולוגיה ומניעה קרדיוואסקולרית
  • יו"ר- פרופ' יוסף שמש - המרפאה לסיקור הלב - מרכז רפואי ע"ש שיבא, תל השומר, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת ת"א
  • מזכיר- ד"ר אופיר אביזוהר - המכון לבדיקות תקופתיות רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם
תודה לעמותת עתיד
  • מנכ"לית: גב' עמית גנור, MSc
  • יו"ר: גב' טל פלג, MSc
גילוי נאות- 3 שנים אחרונות
  • ד"ר סיגל אילת-אדר[154] - ייעוץ מדעי ליוניליוור, מועצת החלב, מחלבות רמת הגולן, עוף טוב,טבע, אלטמן
  • פרופ' יעקב הנקין - ייעוץ מדעי לתה ויסוצקי
  • ד"ר נסטור ליפובצקי[154] - ייעוץ מדעי ליוניליוור
  • פרופ' חיים יוספי - אין ניגוד עניינים
  • פרופ' איריס שי[*] - אין ניגוד עניינים
  • ד"ר דב גביש - אין ניגוד עניינים
  • פרופ' מיכאל שכטר - ייעוץ מדעי לרוב חברות המגנזיום בארץ ובעולם. יועץ לוועדת הכנסת בנושא מגנזיום למי השתיה
  • פרופ' אורי גולדבורט - אין ניגוד עניינים

עמותת התזונאים והדיאטנים בישראל (עתיד):

  • ד"ר מיכל גילאון קרן - אין ניגודל עניינים
  • ד"ר שירה זלבר-שגיא - אין ניגוד עניינים
  • ד"ר נוהא זיידאן-יונס - אין ניגוד עניינים
  • ד"ר טלי סיני - אין ניגוד עניינים
  • ד"ר רונית אנדוולט - אין ניגוד עניינים
  • ד"ר ורד קאופמן-שריקי - אין ניגוד עניינים
  • מר גיא שלמון, MSc - אין ניגוד עניינים

מומחים שאינם חברים באיגודים

  • מג"ר רונית מינקוב- אין ניגוד עניינים
  • פרופ' צופיה איש שלום ייעוץ מדעי לחברת כצ"ט, MSD , מועצת החלב

הערות שוליים

  1. ↑ Blackburn H, Labarthe D. Am J Epidemiol. Stories from the evolution of guidelines for causal inference in epidemiologic associations: 1953-1965. 2012;176:1071-7.
  2. ↑ Blackburn H, Labarthe D. Am J Epidemiol. Stories from the evolution of guidelines for causal inference in epidemiologic associations: 1953-1965. 2012;176:1071-7.
  3. ↑ Yerushalmy J, Hilleboe HE. Fat in the diet and mortality from heart disease a methodologic note. N Y State J Med.1957;57:2343-2354.
  4. ↑ Keys A. Seven countries. A multivariate analysis of death and coronary heart disease. 1980. Cambridge, MA: Harvard University Press 1980.
  5. ↑ Weinberg SL. The diet-heart hypothesis: A critique. J Am Coll Cardiol 2004;43:731-3.
  6. ↑ American Heart Association. Dietary fat and its relation to heart attacks and strokes. JAMA 1961;175:135-137.
  7. ↑ Leren P. The Oslo diet-heart study. Eleven-year report. Circulation. 1970;42:935-42.
  8. ↑ Dayton S, Pearce ML. Prevention of coronary heart disease and other complications of arteriosclerosis by modified diet. Am J Med 1969;46:751-62.
  9. ↑ Turpeinen O. Effect of cholesterol-lowering diet on mortality from coronary heart disease and other causes. Circulation 1979;59:1-7.
  10. ↑ Dietary goals for the United States. US government printing office Washington DC; 1977. http://zerodisease.com/archive/Dietary_Goals_For_The_United_States.pdf Accessed March 11th 2014.
  11. ↑ Shaper AG, Marr JW. Dietary recommendations for the community towards the postponement of coronary heart disease. Br Med J 1977;1:867-71.
  12. ↑ 12.0 12.1 Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, Rimm E, Colditz GA, Rosner BA, Hennekens CH, Willett WC. Dietary fat intake and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med. 1997;337:1491-9.
  13. ↑ Mensink RP, Katan MB. Effect of dietary fatty acids on serum lipids and lipoproteins. A meta-analysis of 27 trials. Arterioscler Thromb 1992;12:911-919.
  14. ↑ 14.0 14.1 14.2 Mensink RP, Zock PL, Kester AD, Katan MB. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003; 77: 1146-55.
  15. ↑ Jakobsen MU, O'Reilly EJ, Heitmann BL, Pereira MA, Balter K, Fraser GE, Goldbourt U, Hallmans G, Knekt P, Liu S, Pietinen P, Spiegelman D, Stevens J, Virtamo J, Willett WC, Ascherio A. Major types of dietary fat and risk of coronary heart disease: a pooled analysis of 11 cohort studies.Am J Clin Nutr 2009;89:1425-32.
  16. ↑ 16.0 16.1 Baum SJ1, Kris-Etherton PM, Willett WC, Lichtenstein AH, Rudel LL, Maki KC, Whelan J, Ramsden CE, Block RC. Fatty acids in cardiovascular health and disease: a comprehensive update. J Clin Lipidol. 2012;6:216-34.
  17. ↑ Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, Rimm EB, Wolk A, Colditz GA, Hennekens CH, Willett WC. Dietary intake of alpha-linolenic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J Clin Nutr 1999;69:890-7.
  18. ↑ Pan A, Chen M, Chowdhury R, Wu JH, Sun Q, Campos H, Mozaffarian D, Hu FB. a-Linolenic acid and risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2012;96:1262-73.
  19. ↑ Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, Rogers S, Holliday RM, Sweetnam PM, Elwood PC, Deadman NM.Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet. 1989;2:757-61.
  20. ↑ Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-97.
  21. ↑ U.S. Department of Agriculture. Dietary Guidelines for Americans, 2010. Available at: http://www.cnpp.usda.gov/dietaryguidelines.htm. Accessed March 22nd 2014.
  22. ↑ Harris WS, Mozaffarian D, Rimm E, Kris-Etherton P, Rudel LL, Appel LJ, Engler MM, Engler MB, Sacks F. Omega fatty acids and risk for cardiovascular disease: a science advisory from the American Heart Association Nutrition Subcommittee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism; Council on Cardiovascular Nursing; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation. 2009;119:902-7.
  23. ↑ Bendsen NT, Christensen R, Bartels EM, Astrup A. Consumption of industrial and ruminant trans fatty acids and risk of coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Eur J Clin Nutr 2011;65:773-83.
  24. ↑ Simopoulos AP. The Mediterranean Diets: What Is So Special about the Diet of Greece? The Scientific Evidence. J Nutr 2001;131: 113065S-3073S.
  25. ↑ Mente A, de Koning L, Shannon HS, Anand SS. A systematic review of the evidence supporting a causal link between dietary factors and coronary heart disease. Arch Intern Med. 2009;169:659-69.
  26. ↑ Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB, Krauss RM. Meta- analysis of prospective cohort studies evaluating the association of saturated fat with cardio vascular disease. Am J Clin Nutr 2010;91:535-46.
  27. ↑ 27.0 27.1 Siri-Tarino PW1, Sun Q, Hu FB, Krauss RM. Saturated fat, carbohydrate, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr. 2010;91:502-9.
  28. ↑ Lawrence GD. Dietary fats and health: dietary recommendations in the context of scientific evidence. Adv Nutr 2013;4:294-302.
  29. ↑ Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S, Crowe F, Ward HA, Johnson L, Franco OH, Butterworth AS, Forouhi NG, Thompson SG, Khaw K, Mozaffarian D, Danesh J, Di Angelantonio E. Association of Dietary, Circulating, and Supplement Fatty Acids With Coronary Risk: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med 2014;160:398-406-406.
  30. ↑ Willett WC. Dietary fats and coronary heart disease .J Intern Med 2012;272:13-24.
  31. ↑ Xu J, Eilat-Adar S, Loria C, Gouldbourt U, Howard BV, Fabsitz RR, Zephier EM, Mattil C, Lee ET. Dietary fat intake and risk of coronary heart disease: The Strong Heart Study. Am J Clin Nutr 2006;84:894-902.
  32. ↑ 32.0 32.1 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Trends in the prevalence of excess dietary sodium intake - United States, 2003-2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013;62:1021-5.
  33. ↑ Aburto NJ, Ziolkovska A, Hooper L, Elliott P, Cappuccio FP, Meerpohl JJ. Effect of lower sodium intake on health: systematic review and meta-analyses. BMJ 2013;346:f1326.
  34. ↑ Kotchen TA, Cowley AW Jr,. Frohlich ED. Salt in health and disease--a delicate balance. N Engl J Med 2013;368:1229-37.
  35. ↑ 35.0 35.1 He FJ, MacGregor GA. A comprehensive review on salt and health and current experience of worldwide salt reduction programmes. J Hum Hypertens 2009;23:363-84.
  36. ↑ 36.0 36.1 Standing Committee on the scientific evaluation of dietary reference intake. Panel on dietary reference intakes for electrolytes and water. The National Academies Press 2005;pp.269. http://www.nal.usda.gov/fnic/DRI/DRI_Water/water_full_report.pdf Accessed Nov 2nd 2014.
  37. ↑ Graudal N, Jurgens G, Baslund B, Alderman MH. Compared with usual sodium intake, low-and excessive-sodium diets are associated with increased mortality: A meta-analysis. Am J Hypertens 2014;27:1129-37.
  38. ↑ Intersalt Cooperative Research Group. Intersalt: an international study of electrolyte excretion and blood pressure. Results for 24 h urinary sodium and potassium excretion. BMJ 1988; 297: 319-328.
  39. ↑ Strazzullo P, D'Elia L, Kandala NB, Cappuccio FP. Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies. BMJ 2009;339:b4567
  40. ↑ Karppanen H, Mervaala E. Sodium intake and hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2006;49:59-75.
  41. ↑ He FJ, Li J, Macgregor GA. Effect of longer term modest salt reduction on blood pressure: Cochrane systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2013;346:f1325.
  42. ↑ Kahle LE1, Kelly PV, Eliot KA, Weiss EP. Acute sodium bicarbonate loading has negligible effects on resting and exercise blood pressure but causes gastrointestinal distress. Nutr Res 2013;33:479-86
  43. ↑ Santos A1, Martins MJ, Guimaraes JT, Severo M, Azevedo I. Sodium-rich carbonated natural mineral water ingestion and blood pressure. Rev Port Cardiol 2010;29:159-72.
  44. ↑ Schoppen S1, Perez-Granados AM, Carbajal A, Oubina P, Sanchez-Muniz FJ, Gomez-Gerique JA, Vaquero MP. A sodium-rich carbonated mineral water reduces cardiovascular risk in postmenopausal women. J Nutr 2004;134:1058-63.
  45. ↑ Schmidlin O1, Tanaka M, Bollen AW, Yi SL, Morris RC Jr. Chloride-dominant salt sensitivity in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat. Hypertension 2005 ;45:867-73.
  46. ↑ עמדת משרד הבריאות בנושא "הקשר שבין צריכת נתרן ממקורות שונים לתחלואה". טי באדר אי, התשע"ד, 9 פברואר .2014 http://www.health.gov.il/PublicationsFiles/Na-reduce-prof.pdf Accessed Nov 2nd 2014.
  47. ↑ Plourde M, Cunnane SC. Extremely limited synthesis of long chain polyunsaturates in adults: implications for their dietary essentiality and use as supplements. Appl Physiol Nutr Metab, 2007;32:619-34.
  48. ↑ Neubronner J1, Schuchardt JP, Kressel G, Merkel M, von Schacky C, Hahn A. Enhanced increase of omega-3 index in response to long-term n-3 fatty acid supplementation from triacylglycerides versus ethyl esters. Eur J Clin Nutr 2011; 65:247-254.
  49. ↑ Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med, 2002;112:298-304.
  50. ↑ Mozaffarian D, Lemaitre RN, King IB, Song X, Huang H, Sacks FM, Rimm EB, Wang M, Siscovick DS. Plasma phospholipid long-chain ©-3 fatty acids and total and cause-specific mortality in older adults: a cohort study. Ann Intern Med 2013;158:515-25.
  51. ↑ Studer M1, Briel M, Leimenstoll B, Glass TR, Bucher HC. Effect of different antilipidemic agents and diets on ,mortality. Arch Intern Med 2005;165:725-30.
  52. ↑ Rauch B, Schiele R, Schneider S, Diller F, Victor N, Gohlke H, Gottwik M, Steinbeck G, Del Castillo U, Sack R, Worth H, Katus H, Spitzer W, Sabin G, Senges J. OMEGA Study Group.OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified Omega-3 Fatty Acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction. Circulation 2010;122:2152-9.
  53. ↑ Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Longoni P, Marzona I, Milani V, Silletta MG, Tognoni G, Marchioli R. N-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med 2013; 9;368:1800-8.
  54. ↑ Logacheva IV, Barantseva NG, Vinokurova ES. Influence of ©-3 PUFAs on predictors of sudden cardiac death in patients with Q-wave myocardial infarction. Kardiologiia 2012;52:17¬23. [Article in Russian]
  55. ↑ Kwak SM, Myung SK, Lee YJ, Seo HG. Korean Meta-analysis Study Group. Efficacy of Omega-3 fatty acid supplements (Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid) in the secondary prevention of cardiovascular disease: A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172:686-694.
  56. ↑ Chowdhury R1, Stevens S, Gorman D, Pan A, Warnakula S, Chowdhury S, Ward H, Johnson L, Crowe F, Hu FB, Franco OH. Association between fish consumption, long chainomega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: Systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;345: e6698.
  57. ↑ Liu T,Korantzopoulos P, Shehata M, Li G, Wang X, Kaul S. Prevention of atrial fibrillation with omega-3 fatty acids: A meta-analysis of randomized clinical trials. Heart 2011; 97:1034¬1040.
  58. ↑ Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2012; 308: 1024-1033.
  59. ↑ 59.0 59.1 Goldbourt U, Eilat Adar S. Omega-3 and CHD Risk. Harrison's Principles of Internal Medicine 17e. 2008. http://www.accessmedicine.com/updatesContent.aspx?aid=1001275.
  60. ↑ 60.0 60.1 Yosefy C, Viskoper JR, Varon D, Ilan Z, Pilpel D, Lugassy G, Schneider R, Savyon N,Adan Y, Raz A .Repeated fasting and refeeding with concomitant 20:5, n-3 EPA supplementation. A novel approach for rapid fatty acid exchange and its effect on blood pressure, plasma lipids and primary hemostasis. J Hum Hypertens 1996;10: S135-9.
  61. ↑ Wang Q, Liang X, Wang L, Lu X, Huang J, Cao J, Li H, Gu D. Effect of omega-3 fatty acids supplementation on endothelial function: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis 2012;221:536-43
  62. ↑ Kromhout D,Yasuda S, Geleijnse J.M, Shimokawa H. Fish oil and omega-3 fatty acids in cardiovascular disease: Do they really work? Eur Heart J. 2012; 33:436-443.
  63. ↑ Harris WS, Deepti B. Why do omega-3 fatty acids lower serum triglycerides? Current Opinion in Lipidology 2006;17:387-393.
  64. ↑ Lau J. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: A systematic review. Atherosclerosis 2006; 189:19-30.
  65. ↑ Risk and Prevention Study Collaborative Group, Roncaglioni MC, Tombesi M, Avanzini F, Barlera S, Caimi V, Longoni P, Marzona I, Milani V, Silletta MG, Tognoni G, Marchioli R. n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med 2013; 9:368:1800-8.
  66. ↑ Bays HE. Safety considerations with omega-3 fatty acid therapy. Am J Cardiol 2007;19:35C- 43C.
  67. ↑ Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation 2002;106: 2747-2757.
  68. ↑ Mori TA. Dietary n-3 PUFA and CVD: a review of the evidence. Proceedings of the Nutrition Society 2014;73: 57-64.
  69. ↑ Moreau RA, Whitaker BD, Hicks KB. Phytosterols, phytostanols, and their conjugates in foods: structural diversity, quantitative analysis, and health-promoting uses. Prog Lipid Res 2002 ;41:457-500.
  70. ↑ 70.0 70.1 Talati R, Sobieraj DM, Makanji SS, Phung OJ, Coleman CI. The comparative efficacy of plant sterols and stanols on serum lipids: a systematic review and meta-analysis. J Am Diet Assoc 2010;110:719-26. שגיאת ציטוט: תג <ref> בלתי־תקין; השם "הערהג12" הוגדר מספר פעמים עם תוכן שונה
  71. ↑ Musa-Veloso K, Poon TH, Elliot JA, Chung C. A comparison of the LDL-cholesterol lowering efficacy of plant stanols and plant sterols over a continuous dose range: results of a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2011;85:9-28
  72. ↑ Laitinen K, Gylling H. Dose-dependent LDL-cholesterol lowering effect by plant stanol ester consumption: clinical evidence. Lipids Health Dis 2012 ;11:140.
  73. ↑ Maki KC, Rains TM. Hypocholesterolemic effects of plant sterols and stanols: Do the dose-response curves diverge? Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2011 ;85:5-6.
  74. ↑ Athyros VG, Kakafika AI, Papageorgiou AA, Tziomalos K, Peletidou A, Vosikis C, Karagiannis A, Mikhailidis DP. Effect of a plant stanol ester-containing spread, placebo spread, or Mediterranean diet on estimated cardiovascular risk and lipid, inflammatory and haemostatic factors. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011 ;21:213-21.
  75. ↑ Demonty I, Ras RT, van der Knaap HC, Duchateau GS, Meijer L, Zock PL, Geleijnse JM, Trautwein EA. Continuous Dose-Response Relationship of the LDL-Cholesterol-Lowering Effect of Phytosterol Intake. J Nutr 2009;139: 271-84.
  76. ↑ Maki KC, Lawless AL, Reeves MS, Kelley KM, Dicklin MR, Jenks BH, Shneyvas E, Brooks JR.Lipid effects of a dietary supplement softgel capsule containing plant sterols/stanols in primary hypercholesterolemia. Nutrition 2013 ;29:96-100.
  77. ↑ Amir Shaghaghi M, Abumweis SS, Jones PJ. Cholesterol-lowering efficacy of plant sterols/stanols provided in capsule and tablet formats: results of a systematic review and meta-analysis. J Acad Nutr Diet 2013 ;113:1494-503.
  78. ↑ Buyuktuncer Z, Fisuno Lu M, Guven GS, Unal S, Besler HT. The cholesterol lowering efficacy of plant stanol ester yoghurt in a Turkish population: a double-blind, placebo-controlled trial. Lipids Health Dis 2013 ;12:91.
  79. ↑ McKenney JM, Jenks BH, Shneyvas E, Brooks JR, Shenoy SF, Cook CM, Maki KC. A Softgel Dietary Supplement Containing Esterified Plant Sterols and Stanols Improves the Blood Lipid Profile of Adults with Primary Hypercholesterolemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Replication Study. J Acad Nutr Diet 2014; 114:244-9.
  80. ↑ Nestel P, Cehun M, Pomeroy S, Abbey M, Weldon G. Cholesterol-lowering effects of plant sterol esters and non-esterified stanols in margarine, butter and low-fat foods. Eur J Clin Nutr 2001;55:1084-90.
  81. ↑ Lee YM' Haastert B, Scherbaum W, Hauner H. A phytosterol-enriched spread improves the lipid profile of subjects with type 2 diabetes mellitus-- a randomized controlled trial under free-living conditions. Eur J Nutr 2003;42:111-7.
  82. ↑ Williams CL, Bollella MC, Strobino BA, Boccia L, Campanaro L. Plant stanol ester and bran fiber in childhood: effects on lipids, stool weight and stool frequency in preschool children. J Am Coll Nutr 1999;18:572-81.
  83. ↑ Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO, Nguyen T, Morgan JM, Cater NB. Incremental reduction of serum total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester-containing spread to statin therapy. Am J Cardiol 2000 ;86:46-52.
  84. ↑ Gylling H, Halonen J, Lindholm H, Konttinen J, Simonen P, Nissinen MJ, Savolainen A, Talvi A, Hallikainen M. The effects of plant stanol ester consumption on arterial stiffness and endothelial function in adults: a randomised controlled clinical trial. BMC Cardiovasc Disord 2013 ;13:50.
  85. ↑ Child P, Kuksis A. Investigation of the role of micellar phospholipid in the preferential uptake of cholesterol over sitosterol by dispersed rat jejunal villus cells. Biochem Cell Biol 1986;64:847-53.
  86. ↑ Homma Y, Ikeda I, Ishikawa T, Tateno M, Sugano M, Nakamura H.Decrease in plasma low-density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B, cholesteryl ester transfer protein, and oxidized low-density lipoprotein by plant stanol ester-containing spread: a randomized, placebo-controlled trial. Nutrition 2003;19:369-74.
  87. ↑ Nestel P, Cehun M, Pomeroy S, Abbey M, Weldon G. Cholesterol-lowering effects of plant sterol esters and non-esterified stanols in margarine, butter and low-fat foods. Eur J Clin Nutr 2001;55:1084-90.
  88. ↑ Noakes M, Clifton P, Ntanios F, Shrapnel W, Record I, McInerney J. An increase in dietary carotenoids when consuming plant sterols or stanols is effective in maintaining plasma carotenoid concentrations. Am J Clin Nutr 2002;75: 79-86.
  89. ↑ Lee MH, Lu K, Patel SB. Genetic basis of sitosterolemia. Curr Opin Lipidol. 2001;12:141-9.
  90. ↑ 90.0 90.1 90.2 90.3 Holik MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007; 357:266-281.
  91. ↑ 91.0 91.1 91.2 91.3 Bischoff-Ferrari HA. Optimal serum 25-hydroxyvitamin D levels for multiple health outcomes. Adv Exp Med Biol 2014;810:500-25.
  92. ↑ 92.0 92.1 92.2 Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallager JC, Gallo RL, Jones G, Kovacs CS, Mayne ST, Rosen CJ, Shapses SA. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:53-8.
  93. ↑ 93.0 93.1 Theodoratou E, Tzoulaki I, Zgaga L, Ioannidis JP. Vitamin D and multiple health Outcomes: Umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomized trials. BMJ 2014; 348:2035-2049.
  94. ↑ Holick MF, Binkley NC, X. Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrinol Metab 2011;96: 1911-1930.
  95. ↑ Anderson JL, May HT, Horne BD, and the International Heart Collaborative study group (IHC). Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general health care population. Am J Cardiol 2010; 106:963-968.
  96. ↑ Wang L, Song Y, Manson JAE, et al. Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease. A meta-analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:819-829.
  97. ↑ Dror Y, Giveon SM, Hoshen M, Feldhamer I, Balicer RD, Feldman BS. Vitamin D levels for preventing acute coronary syndrome and mortality: evidence of a nonlinear association. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:2160-7.
  98. ↑ Zittermann A, Iodice S, Pilz S, Grant WB, Bagnardi V, Gandini S. Vitamin D deficiency and mortality risk in the general population: a meta-analysis of prospective cohort studies. AmJ Clin Nutr 2012; 95:91-100.
  99. ↑ Melamed ML, Michos ED, Post W, Astor B. 25-Hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch Intern Med. 2008;168:1629-1637
  100. ↑ Signorello LB, Han X, Cai Q, Cohen SS, Cope EL, Zheng W, Blot WJ. A prospective study of serum 25-hydroxyvitamin D levels and mortality among African Americans and non-African Americans. Am J Epidemiol 2013; 177:171- 179.
  101. ↑ Dong Y, Stallman-Jorgensen IS, Pollock NK ,Harris RA, Keeton D, Huang Y, Li K, Bassali R, Guo DH ,Thomas J. A 16 week randomized clinical trial of 2000 IU daily vitamin D3 supplementation in black youth: 25 hydroxyvitamin D, adiposity and arterial stiffness . J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:4584-4591.
  102. ↑ Forman JP ,Scott JB, Ng K ,Drake BF Suarez EG, Hayden DL, Bennet GG, Chandler PD, Hollis BW, Emmons KM. Effects of vitamin D supplementation on blood pressure in blacks. Hypertension 2013; 61:779-785.
  103. ↑ George PS, Pearson ER, Witham MD. Effect of vitamin D supplementation on glycaemic control and insulin resistance: a systematic review and meta-analysis. Diabet Med 2012;29:e142-50.
  104. ↑ Ford JA, MacLennan SG, Avenell A, Bolland M, Grey A, Witham M for the RECORD Trial Group . Cardiovascular disease and vitamin D supplementation: trial analysis, systematic review, and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2014;100:746-55.
  105. ↑ Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, Whitfield K, Wetterslev J, Simonetti RG, Bjelakovic M, Gluud C. Vitamin D supplementation for prevention of mortality in adults Cochrane Database Syst Rev 2014 Jan 10; :CD007470.
  106. ↑ 106.0 106.1 106.2 106.3 106.4 106.5 Shechter M. Magnesium and cardiovascular system. Magnesium Res 2010;23:1-13.
  107. ↑ 107.0 107.1 107.2 107.3 Shechter M, Kaplinsky E, Rabinowitz B. The rationale of magnesium supplementation in acute myocardial infarction. A review of the literature. Arch Intern Med1992;152:2189-2196.
  108. ↑ 108.0 108.1 108.2 108.3 108.4 מ. שכטר. המגנזיום שבגופנו - המינרל לחיים. הרפואה כרך 150, חוברת 1, ינואר 2010 : 5-41.
  109. ↑ 109.0 109.1 Reffelman T, Ittermann, Dorr M, Volzke H, Reinthaler M, Petersmann A, Felix SB. Low serum magnesium concentrations predict cardiovascular and all-cause mortality. Atherosclerosis 2011;219:280-284.
  110. ↑ 110.0 110.1 Seelig MS, Rosanoff A. The magnesium factor. Avery, New York, 2003.
  111. ↑ Dietary Reference Intakes: UL for Vitamins and Elements. NAS IOM. Food and Nutrition Board. http://fnic.nal.usda.gov/dietary-guidance/dietary-reference-intakes/dri-tables Accessed 24/11/14
  112. ↑ 112.0 112.1 Del Gobbo LC, Imamura F, Wu JH, de Oliveira Otto MC, Chiuve SE, Mozaffarian D. Circulating and dietary magnesium and risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Am J Clin Nutr 2013;98:160-173.
  113. ↑ El-Charabaty E, Saifan C, Abdallah M, Naboush A, Glass D, Azzi G, Azzi Y, Khan A, Baydoun H, Rondla C, Parekh N, El-Sayegh S. Effects of proton pump inhibitors and electrolyte disturbances on arrhythmias. Intern J Gen Med 2013;6:515-518.
  114. ↑ 114.0 114.1 http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm245011.htm. Reviewed March 2, 2011.
  115. ↑ Stepura OB, Martynow AI. Magnesium orotate in severe congestive heart failure (MACH). Intern J Cardiol 2009;131:293-295.
  116. ↑ Kass L, Weekes J, Carpenter L. Effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis. Eur J Clin Nutr 2012;66:411-418.
  117. ↑ Rosanoff A, Plesset MR. Oral magnesium supplementations decrease high blood pressure (SBP>155 mmHg) in hypertensive subjects on anti-hypertensive medications: a targeted meta-analysis. Magneium Res 2013;26:93-99.
  118. ↑ Shechter M, Sharir M, Labrador MJ, Forrester J, Silver B, Bairey Merz CN. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;102:2353-2358.
  119. ↑ Shiga T, Wajima Z, Inoue T, Ogawa R. Magnesium prophylaxis for arrhythmias after cardiac surgery: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2004;117:325-333
  120. ↑ Shechter M, Bairey Merz CN, Stuehlinger HG, Slany J, Pachinger O, Rabinowitz B. Oral magnesium supplementation improves exercise duration and quality of life in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2003;91:517-521.
  121. ↑ Pokan R, Hofimann P, von Duvillard P, Smekal G, Wonisch M, Lettner K, Schmid P, Shechter M, Silver B, Bachl N. Oral magnesium therapy, exercise heart rate, exercise tolerance, and myocardial function in coronary artery disease patients. Br J Sports Med 2006;40:773-778.
  122. ↑ Shechter M, Saad T, Shechter A, Koren-Morag N, Silver BB, Matetzky S. Comparison of magnesium status using X-ray dispersion analysis following magnesium oxide and magnesium citrate treatment of healthy subjects. Magnesium Res 2012;25:28-39.
  123. ↑ Shechter M, Bairey Merz CN, Paul-Labrador M, Meisel SR, Rude RK, Molloy MD,Dwyer JH, Shah PK, Kaul S. Oral magnesium supplementation inhibits platelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1999;84,152-156.
  124. ↑ חוזר המנהל הכללי של משרד הבריאות 1/12, הרחבת סל שירותי הבריאות לשנת 2012 http://www.health.gov.il/hozer/mk01_2012.pdf.
  125. ↑ 125.0 125.1 125.2 Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington, DC: National Academy Press, 2010.
  126. ↑ Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, del Valle HB: Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. National Academies Press; 2011.
  127. ↑ Warensjo E, Byberg L, Melhus H, Gedeborg R, Mallmin H, Wolk A, Michaelsson K. Dietary calcium intake and risk of fracture and osteoporosis: prospective longitudinal cohort study BMJ 2011; 24;342:d1473.
  128. ↑ WHO. Guideline: Calcium supplementation in pregnant women. Geneva, World Health Organization, 2013. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85120/1/9789241505376_eng.pdf
  129. ↑ U.S. Department of Agriculture, Agricultural Research Service. 2011. USDA National Nutrient Database for Standard Reference, Release 24. Nutrient Data Laboratory Home Page, http://www.ars.usda.gov/ba/bhnrc/ndl.
  130. ↑ Bostick RM, Kushi LH, Wu Y, Meyer KA, Sellers TA, Folsom AR. Relation of calcium, vitamin D, and dairy food intake to ischemic heart disease mortality among postmenopausal women. Am J Epidemiol 1999;149:151-61.
  131. ↑ 131.0 131.1 131.2 131.3 Michaelsson K, Melhus H, Warensjo Lemming E, Wold A, Byberg L. Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality: community based prospective longitudinal cohort study. BMJ 2013;12;346:f228.
  132. ↑ 132.0 132.1 132.2 132.3 Chung M, Balk EM, Brendel M, Ip S, Lau J, Lee J, Lichtenstein A, Patel K, Raman G, Tatsioni A, Terasawa T, Trikalinos TA. Vitamin D and Calcium: Systematic Review of Health Outcomes. Evidence Report/Technology Assessment No. 183. (Prepared by Tufts Evidence-based Practice Center under Contract No. 290-2007-10055-I). AHRQ Publication No. 09-E015, Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. August 2009.
  133. ↑ Weaver CM, Heaney RP. Calcium. In: Shils ME, Shike M, Ross AC, Caballero B, Cousins RJ. Modern Nutrition in Health and Disease. 10th ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:194-210.
  134. ↑ 134.0 134.1 Xiao Q, Murphy RA, Houston DK, Harris TB, Chow WH, Park Y. Dietary and Supplemental Calcium Intake and Cardiovascular Disease Mortality: The National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study. JAMA Intern Med 2013; 4:1-8.
  135. ↑ 135.0 135.1 135.2 Bolland MJ, Grey A, Avenell A, Gamble GD, Reid IR. Calcium supplements with or without vitamin D and risk of cardiovascular events: reanalysis of the Women's Health Initiative limited access dataset and meta-analysis. BMJ 2011;19;342:d2040.
  136. ↑ 136.0 136.1 Bolland MJ, Avenell A, Baron JA, Grey A, MacLennan GS, Gamble GD, Reid IR. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ 2010; 29;341:c3691.
  137. ↑ 137.0 137.1 Bolland MJ, Barber PA, Doughty RN, Mason B, Horne A, Ames R, Gamble GD, Grey A, Reid IR. Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: randomised controlled trial. BMJ 2008; 2;336:262-6.
  138. ↑ 138.0 138.1 .Li K, Kaaks R, Linseisen J, Rohrmann S. Associations of dietary calcium intake and calcium supplementation with myocardial infarction and stroke risk and overall cardiovascular mortality in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study (EPIC-Heidelberg). Heart 2012;98:920-5.
  139. ↑ 139.0 139.1 Pentti K, Tuppurainen MT, Honkanen R, Sandini L, Kroger H, Alhava E, Saarikoski S. Use of calcium supplements and the risk of coronary heart disease in 52-62-year-old women: The Kuopio Osteoporosis Risk Factor and Prevention Study. Maturitas 2009;63:73-8.
  140. ↑ 140.0 140.1 Wang X, Chen H, Ouyang Y, Liu J, Zhao G, Bao W1, Yan M. Dietary calcium intake and mortality risk from cardiovascular disease and all causes: a meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Med 2014;12:158.
  141. ↑ Paik JM, Curhan GC, Sun Q, Rexrode KM, Manson JE, Rimm EB, Taylor EN Calcium supplement intake and risk of cardiovascular disease in women. Osteoporos Int. 2014;25:2047-56.
  142. ↑ 142.0 142.1 Cauley JA, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Robbins JA, Rodabough RJ, Chen Z, Johnson KC, O'Sullivan MJ,Jackson RD, Manson JE. Calcium plus vitamin D supplementation and health outcomes five years after active intervention ended: the Women's Health Initiative. J Womens Health (Larchmt) 2013;22:915-29
  143. ↑ 143.0 143.1 Wang L, Manson JE, Sesso HD. Calcium intake and risk of cardiovascular disease: a review of prospective studies and randomized clinical trials. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:105-16.
  144. ↑ 144.0 144.1 Prentice RL, Pettinger MB, Jackson RD, Wactawski-Wende J, Lacroix AZ, Anderson GL, Chlebowski RT, Manson JE, Van Horn L, Vitolins MZ, Datta M, Leblanc ES, Cauley JA, Rossouw JE. Health risks and benefits from calcium and vitamin D supplementation: Women's Health Initiative clinical trial and cohort study. Osteoporos Int 2013;24:567-80.
  145. ↑ Heaney RP, Kopecky S, Maki KC, Hathcock J, Mackay D, Wallace TC. A review of calcium supplements and cardiovascular disease risk. Adv Nutr 2012;3:763-71.
  146. ↑ Seely S. Is calcium excess in western diet a major cause of arterial disease? Int J Cardiol 1991;33:191-8.
  147. ↑ 147.0 147.1 Porsti I, Makynen H. Dietary calcium intake: effects on central blood pressure control. Semin Nephrol1995;15:550-563. .
  148. ↑ 148.0 148.1 Wang L, Manson JE, Buring JE, Lee IM, Sesso HD. Dietary intake of dairy products, calcium, and vitamin D and the risk of hypertension in middle-aged and older women. Hypertension 2008;5:1073-9.
  149. ↑ 149.0 149.1 Bostick RM, Fosdick L, Grandits GA, Grambsch P, Gross M, Louis TA. Effect of calcium supplementation on serum cholesterol and blood pressure: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Arch Fam Med 2000;9:31-39.
  150. ↑ 150.0 150.1 .Griffith LE, Guyatt GH, Cook RJ, Bucher HC, Cook DJ. The influence of dietary and nondietary calcium supplementation on blood pressure: an updated metaanalysis of .randomized controlled trials. Am J Hypertens. 1999;1284-92
  151. ↑ 151.0 151.1 Dickinson HO, Nicolson DJ, Cook JV, Campbell F, Beyer FR, Ford GA, Mason J Calcium supplementation for the management of primary hypertension in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD004639
  152. ↑ Cappuccio FP, Elliott P, Allender PS, Pryer J, Follman DA, Cutler JA. Epidemiologic association between dietary calcium intake and blood pressure: a meta-analysis of published data. Am J Epidemiol. 1995;142:935-945.
  153. ↑ Van Leer EM, Seidell JC, Kromhout D. Dietary calcium, potassium, magnesium and blood pressure in the Netherlands. Int J Epidemiol 1995;24:1117-1123.
  154. ↑ 154.0 154.1 154.2 154.3 154.4 שיוך משותף לאיגוד הקרדיולוגי ולעמותת עתיד