קידום בריאות ורפואה מונעת - מניעה באמצעות תכשירים תרופתיים - Chemoprevention

המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא קידום בריאות ורפואה מונעת
מאת איגוד רופאי המשפחה בישראל, האגף למדיניות רפואית, ההסתדרות הרפואית בישראל

הפרק הבא הפרק הקודם

תוכן עניינים > פרק #26: קידום בריאות ורפואה מונעת - מניעה באמצעות תכשירים תרופתיים - Chemoprevention

המלצות כוח המשימה הישראלי בנושא קידום בריאות ורפואה מונעת
ערך זה הוא הנחיה קלינית סגורה לעריכה
שם הפרק	נספח מס' 17 - מניעה באמצעות תכשירים תרופתיים - Chemoprevention
עורך מדעי	פרופסור אמנון להד, פרופ' חוה טבנקין, ד"ר תם אקסלרוד
מוציא לאור	ההסתדרות הרפואית בישראל, האגף למדיניות רפואית, איגוד רופאי המשפחה בישראל
מועד הוצאה	אוקטובר 2022
מספר עמודים	284
קישור	באתר ההסתדרות הרפואית

לערכים נוספים הקשורים לנושא זה, ראו את דפי הפירושים: – אספירין, גיל המעבר, סרטן, סרטן השד, טיפול הורמונאלי חליפי

אספירין למניעה ראשונית

ראו גם – אספירין למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת - Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease in diabetics

אספירין מומלץ מזה מספר שנים למניעה שניונית של אירועים קרדיווסקולרים, לאחר אוטם שריר הלב, סינדרום קורונרי חריף ולאחר אירוע מוחי ראשון. עד לשנים האחרונות הייתה עדות ממחקרים מבוקרים, כולל מטה-אנליזות שאספירין מתאים גם למניעה ראשונית של מחלות. מטה אנליזה של כל המחקרים האקראיים, כפולי סמיות והמבוקרים על השפעת הטיפול באספירין במניעה ראשונית פורסם בינואר 2006. באנליזה נכללו 6 מחקרים שכללו 95,456 אנשים. מתוכם 3 נערכו רק בגברים, 1 בנשים ו-2 בשני המינים. הטיפול באספירין בנשים הוריד ב-12% את שיעור האירועים הקרדיווסקולרים וב-17% את שיעור השבץ המוחי האיסכמי. הטיפול באספירין בגברים הוריד ב-14% את שיעור האירועים הקרדיווסקולרים וב-32% את מקרי אוטם שריר הלב ללא השפעה על שבץ מוחי או תמותה קרדיו-וסקולרית. הטיפול באספירין העלה ב-68% את הסיכון לדימום בנשים וב-72% בגברים. כלומר, הטיפול באספירין מוריד את הסיכון לשבץ מוחי בנשים ואת הסיכון לאוטם שריר הלב בגברים ללא השפעה על תמותה קרדיווסקולרית.

בשנים האחרונות התפרסמו מספר מאמרים המטילים ספק בהצדקה לשימוש השגרתי באספירין למניעה ראשונית.

ב-2009 שינה כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת (USPSTF) את ההמלצות וכרגע הוא ממליץ על טיפול יומי באספירין כמניעה ראשונית יחד עם טיפול לאורח חיים בריא ותרופתי בגברים בגילאים 45 עד 79, שבהם הסיכון למחלת לב גדול מהסיכון לדמם ובנשים בגלאי 55-79, שבהן הסיכוי לשבץ מוחי גבוה מהסיכון לדמם. גורמי הסיכון שנמנו כוללים יל"ד, סוכרת והיפרליפידמיה. סיכון מוגבר מוגדר כסיכון של 10% לפחות ללקות באירוע לבבי ב-10 השנים הקרובות אך מדגישים כי יש לשקול את הרווח הטיפולי לעומת תופעות הלוואי של סיכון מוגבר לדימום במערכת העיכול או במוח. על פי כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת לא מומלץ לתת אספירין למניעה ראשונית בגברים למניעת שבץ מוחי ובנשים למניעת מחלות קרדיווסקולריות. כמו כן הם אינם מליצים על טיפול באספירין, כמניעה ראשונית, מגיל 80 או מתחת לגיל 45 בגברים או מתחת לגיל 55 בנשים.

בחולי יתר לחץ דם או סוכרת חישוב הסיכון לקבלת החלטה על טיפול מניעתי באספירין זהה לכלל האוכלוסיה. אין המלצה למתן גורף של אספירין בחולי יל"ד וסוכרת.

חישוב שיעור הסיכון למחלת לב אפשר למצוא באתר: www.nhlbi.nih.gov/about/framingam/riskabs.htm

בהתבסס על המחקרים השונים שהתפרסמו בשנים האחרונות הדעות חלוקות באשר למתן אספירין למניעה ראשונית באנשים ללא מחלת לב כולל באלה עם יתר לחץ דם וסוכרת.

כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת פרסם, כאמור, בשנת 2009 המלצות שטרם עודכנו לפיהן אספירין כמניעה ראשונית מומלץ לגברים בגיל 79-45 למניעת אוטם שריר הלב ולנשים מגיל 79-55 למניעת שבץ מוחי וזאת כאשר היעילות עולה על הסיכון לדימום מוחי או דימום ממערכת העיכול וכאשר הסיכון למחלות קרדיווסקולריות גבוה. על פי אחד המחקרים האחרונים (מחקר ה-AAAC) נמצא כי הטיפול באספירין מוריד ב-12% את שיעורי האירועים הקרדיווסקולרים הגדולים וההבדל היה מובהק אך היה בעיקר בגלל ירידה בחמישית בשיעור היארעות אוטם שריר הלב ללא תמותה. עם זאת באותה מטה-אנליזה נמצא כי הטיפול באספירין גרם גם לדימומים רציניים במערכת העיכול ומחוץ למוח לעומת קבוצות הביקורת.

במחקר משנת 2010 (מחקר ה-AAA) לא נמצא הבדל מובהק באירועים לבביים ובתמותה בין אלה שנטלו אספירין לבין קבוצת הביקורת. לעומת זאת במטה-אנליזה ממחקר שפורסם ביולי 2011 כן הודגם הבדל מובהק בתמותה כללית (6%) , באירועי אוטם שריר הלב (17%) ובאירועי שבץ איסכמי (12%) ללא ירידה בתמותה קרדיווסקולרית. מצד שני נמצאה עלייה מובהקת של 36% בסיכון לשבץ דימומי ועלייה מובהקת של 37% בדימום ממערכת העיכול.

המלצתו של פרופ' יודפת בסקירה המפורטת בכתב העת הישראלי לרפואת המשפחה היא: לא להמליץ על נטילת אספירין בחולים ללא עבר קרדיווסקולרי, אם הסיכון שלהם הוא מתחת ל-20% לעשור כולל חולי סוכרת ויתר לחץ דם. לאלה השואלים על טיפול באספירין למניעה ראשונית יש להציג את הסיכויים, התועלת והסיכונים כולל הסיכון לדימומים ולהשאיר את ההחלטה בידי החולה.

על פי המלצת האיגוד הקרדיולוגי: לאוכלוסיה בסיכון גבוה של מעל 20% לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית ב-10 שנים לפי פרמינגהם או מעל 5% תמותה לפי הדירוג האירופאי מומלץ אספירין לגברים מעל גיל 50 ולנשים מגיל 60 כל עוד הסיכון לדימום קטן מהסיכון לאירוע קרדיווסקולרי. לאוכלוסיה בסיכון בינוני 20%-10 סיכון לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית ב-10 השנים הקרובות לפי פרימינגהם ו-5%-2 לפי הדירוג האירופאי מומלץ אספירין אם יש סיפור משפחתי של CHD בגיל צעיר, תסמונת מטבולית או מחלה טרשתית.

לאוכלוסיה בסיכון נמוך לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית לא מומלץ אספירין למניעה ראשונית

מגיל 80 ומעלה הנתונים בספרות אינם החלטיים והסיכון לדימום עולה.

יש לזכור כי לגבי נשים מדובר במניעת אירועי שבץ מוחי בלבד ולגבי גברים - במניעת אוטם שריר הלב בלבד.

אין ספק שתוצאות המחקרים השונים וההמלצות השונות מצביעים על כך שאין המלצה ברורה וחד משמעית לגבי הצורך במתן אספירין למניעה ראשונית. חילוקי הדעות בין מתנגדי האספירין לתומכי האספירין ימשך.

לכן בשלב זה בהסתמך על ההמלצות השונות וסקירתו של פרופ' יודפת המלצתנו היא כי - אפשר לדון על מתן אספירין למניעה ראשונית בגברים בגילאים 79-50 למניעת אוטם ובנשים מגיל 79-60 למניעת שבץ מוחי כאשר הסיכון הוא גבוה או בינוני. הדיון צריך להיות פרטני עם כל חולה וכאמור, יש להציג את הסיכויים, התועלת והסיכונים כולל הסיכון לדימומים ולהשאיר את ההחלטה בידי החולה. אין ספק שטרם נאמרה המילה האחרונה בנושא אספירין ומניעה ראשונית של מחלות.

אספירין ומניעת סרטן המעי

מתן 81 מ"ג אספירין ליום למשך 33 חודשים מקטין במידה בינונית סיכון להישנות אדונומות כולל אדנומות ממאירות. עם זאת תחשיב עלות-תועלת הראה כי על מנת למנוע סרטן מעי אחד יהיה צורך לטפל ב- 962-471 חולים למשך יותר מ-5 שנים במחיר של דימום מוחי אחד (Hemorrhagic stroke), ו- 2-1 דימומים חמורים ממערכת העיכול. אי לכך אין מקום להמליץ על מתן אספירין במינון נמוך למניעה ראשונית של סרטן המעי הגס. מחקרים נוספים שכללו טיפול באספירין ו-NSAIDs סלקטיבים מאששים המלצה זו כי נכון להיום אין להמליץ על אספירין כטיפול מונע לסרטן המעי.

אין ספק כי טרם נאמרה המילה האחרונה בנושא מניעה ראשונית באמצעות אספירין!!!.

טמוקסיפן (Tamoxifen) ורלוקסיפן (Raloxifen) למניעה ראשונית של סרטן השד

בוצעו 2 מחקרים האחד עם טמוקסיפן בנשים בסיכון גבוה והשני ברלוקסיפן בנשים עם אוסטיאופורוזיס שכתוצאת לוואי הראתה שכיחות נמוכה מובהקת של סרטן השד אי לכך אין בשלב זה עדות מספיקה המצביעה על תועלת ומצדיקה מתן טמוקסיפן או רלוקסיפן למניעת סרטן השד בכלל הנשים. בשלב זה אין להמליץ על מתן טמוקסיפן או רלוקסיפן למניעה ראשונית של סרטן השד בנשים בסיכון רגיל או נמוך לסרטן השד.

במחקר ה-STAR שכלל 20,000 נשים נערכה השוואה בין רלוקסיפן לטמוקסיפן למניעת סרטן השד בנשים בסיכון בינוני. במעקב ממוצע של 3.9 שנים לא נמצא הבדל בין שתי הקבוצות בשכיחות הסרטן החודרני. לטמוקסיפן היה יתרון קל במניעת סרטן לא חודרני אבל במחיר של יותר מקרים של סרטן רירית הרחם ומאורעות טרומבואמבולים. ההשפעה על איכות החיים היתה דומה. בנוסף נמצא כי טמוקסיפן מפחית משמעותית את הסיכון לסרטן השד התלוי ברצפטורים לאסטרוגן בנשים בסיכון גבוה. לכן, לגבי נשים בסיכון גבוה לפתח סרטן השד הועלתה האפשרות ליטול טמוקסיפן כטיפול מונע לסרטן השד. לטיפול בטמוקסיפן תופעות לוואי רבות הכוללות שכיחות גבוהה יותר של אירועים טרומבואמבולים כמו תסחיף ריאתי, אירוע מוחי (Stroke), פקקת של הורידים העמוקים (DVT), גלי חום ועלייה בשכיחות סרטן הרחם.

הטיפול בטמוקסיפן לנשאיות של הגן BRCA נתון בוויכוח.

גורמי הסיכון לסרטן שד כוללים גיל מבוגר, סיפור משפחתי אצל אם, אחות או בת, היפרפלזיה אטיפית בביופסית שד. גורמי סיכון נוספים הם גיל צעיר להתחלת הוסת, העדר הריונות, גיל מבוגר בהריון הראשון, מספר גדול של ביופסיות שד וטיפול הורמונלי מעל 5 שנים.

חישוב והערכת גובה הסיכון לסרטן השד ניתן למצוא באתר: www.cancer.gov/bcrisktool

תוספת ויטמינים למניעת מחלות

1. תוספת ח' פולית למניעת מומים בתעלת השידרה (NEURAL TUBE DEFECTS - NTD): נמצא כי נטילת ח' פולית לפני הכניסה להריון ועד 3 חודשים ראשונים להריון מונעת מומים עצביים של תעלת השדרה. בישראל יש עדיין שיעור גבוה של מומים מסוג זה, בעיקר במגזר הערבי, עקב אי נטילה שיגרתית לפני כל הריון ובכל ההריונות. המינון המינימלי המומלץ הוא 0.4 מ"ג ליום. אפשר ליטול זאת במסגרת תכשירי מולטיויטמין המכילים 0.4 מ"ג של חומצה פולית או בנפרד. יש גם טבליות של 5 מ"ג חומצה פולית בכל הקופות, המיועדות לנשים בסיכון ל-NTD (ראו נספח מס' 11). בשנת 2002 נצפתה ירידה בשיעור של 30% בשיעור ה-NTD בישראל, במקביל לעליה בשימוש בח' פולית ע"י נשים. חשוב להדגיש נושא זה בפני הנשים בתקופת הפוריות לפני כניסה להריון.
2. תוספת ויטמינים למניעת סרטן ומחלות לב
   1. בתא קרוטן: אין תועלת במתן בתא קרוטן למניעת מחלות לב או סרטן. במספר מחקרים גדולים ומבוקרים בהם השתתפו מעשנים, נמצא כי תוספת בתא קרוטן קשורה בשיעור גבוה יותר של סרטן הריאה. ההמלצה היא כי על מעשנים להימנע מנטילת בתא קרוטן ויש לכתוב זאת על האריזה. לגבי הלא-מעשנים, יש עבודות שהראו כי אין השפעה לרעה או לטובה (מניעת מחלות) במהלך 8-5 שנות טיפול. במטה-אנליזה של מחקרים אקראיים שכללו 138113 מטופלים בבתא קרוטן להערכת ההשפעה ארוכת הטווח על תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ושיעורי CVA - נמצא כי הטיפול בבתא קרוטן הביא לעליה קטנה אך משמעותית סטטיסיטית בתמותה הכוללת (7.4% מול 7%) ועליה קטנה בתמותה קרדיווסקולרית (3.4% לעומת 3%). המינונים שהביאו לאפקט זה הם המינונים הקיימים בתוספי הויטמינים הנמכרים ללא מרשם רופא.
      אי לכך, נכון להיום אין הצדקה ואין צורך ליטול בתא קרוטן למניעת מחלות או באופן קבוע כתוסף מזון.
   2. ויטמיני A, ‏C ‏E: נערכה מטה אנליזה של מחקרים מבוקרים בהם ניתן ויטמין E על מנת להעריך את ההשפעה ארוכת הטווח למניעת תחלואה ותמותה קרדיווסוקלרית. המטה אנליזה כללה 81788 מטופלים בויטמין E. נמצא כי נטילת ויטמין E לא השפיעה על שיעורי התמותה הכוללת, תמותה קרדיו-ווסקולרית ושיעור אירועי CVA. מטה-אנליזה משנת 2005 הראתה עליה בתמותה בקרב אלה הנוטלים ויטמין E במינון 400 מ"ג ליום. בסקירה שנערכה בשנת 2007 ושכללה 68 מחקרים מבוקרים לא נמצאה השפעה משמעותית במתן ויטמיני C ,E ,A וסלניום לחוד או בשילוב על תמותה. במחקרים אחרים בהם הוצא הסלניום מהחישוב הסטטיסטי נמצא שנטילת ויטמיני בטה קרוטן, ויטמין A וויטמין E הגדילו את שיעורי התמותה מכל הסיבות. לויטמין C ולסלניום לא היתה השפעה משמעותית על התמותה. גם מתן של שילוב של ויטמינים למניעת התפתחות ניוון הרשתית (AMD) לא נמצא יעיל. מטה אנליזה שבדקה מתן ויטמין C למניעה של דלקות ריאה, מצאה יתרון קטן לטיפול אולם 3 המחקרים בוצעו בתנאים מיוחדים (צבא ופנימיה) וחלקם עוד משנות ה40. לא ברור שההשפעה הזאת נכונה גם באוכלוסייה רגילה בימנו.
   3. לגבי חומצה פולית וויטמיני B12 ו-B6 למניעה ראשונית של מחלות לב וכלי דם, עדיין מתנהלים מחקרים בנושא שתוצאותיהם יתפרסמו בשנים הקרובות. נמצא כי לחומצה פולית יש פוטנציאל מגן במניעת סרטן.
3. מתן ויטמין B12 למניעה ראשונית של דמנציה - לא בוצעו מחקרים מבוקרים בנושא. לעומת זאת מתן חומצה פולית לא גרם לשינוי בביצועים קוגניטיביים בקבוצה של מבוגרים ללא פגיעה ידוע וללא רמות הומוציסטאין גבוהות.
   לפיכך אין המלצה למתן ויטמינים למניעת מחלות לב, כלי דם, סרטן ושטיון. גם כוחות המשימה לרפואה מונעת של צפון אמריקה אינם ממליצים על נטילת מולטי ויטמינים. מומלץ לתת מולטיויטמין רק בחשש לחסר ותזונה לקוייה.
   הנושא עדין שנוי במחלוקת ולא נאמרה עדין המלה האחרונה.
4. ויטמין D: סקירות ומחקרים אפידמיולוגים הראו שויטמין D נמצא יעיל במניעת שברים בקשישים, הקטין את שיעור נפילות השיניים, שיפר תפקוד שרירי בקשישים והקטין את הסיכון לסרטן המעי ולסרטן הערמונית. יש עדיות כי רמות ויטמין D בדם בקשישים הינן נמוכות בישראל למרות היותה ארץ שטופת שמש. הסיבות לכך הן שילוב של צריכה לא מספיקה של מוצרים המכילים ויטמין D כגון דגים, פיטריות ומוצרי חלב מעושרים וחשיפה מועטה יחסית לקרניים אולטרה-סגוליות של השמש יחד עם יכולת מופחתת של עור הקשיש ליצור את הויטמין. מינונים נמוכים של ויטמין D לא נמצאו יעילים מספיק למניעת שברים. מינונים גבוהים של הויטמנים לא גרמו כל נזק. לכן ההמלצה כיום המבוססת על דעת מומחים היא מתן ויטמין D במינון של 1,000-800 יח' יחידות בינ"ל ליום לכל האוכלוסיה מגיל 65 ובהתאם למרכיבי התזונה שלהם ומידת החשיפה לשמש למניעת אוסטיאופורוזיס ושברים. מטה אנליזה של 18 מחקרים אקראיים שבדקו קשר בין סך תמותה ותוספת ויטמין D מצא כי מתן ויטמין D3 ,D2) D) במינונים בין 830-400 יח' בינ"ל ליום קשור בירידה בתמותה מכל הסיבות. יש מקום לשקול המלצה למתן ויטמין D לכלל האוכלוסיה הבוגרת.
   מטה אנליזה נוספת שכללה 50 מאמרים ו-94,000 מטופלים, מהם 79% נשים בגיל ממוצע של 74, מצאה יתרון בהורדה של התמותה הכוללת של 6% על פני שנתיים במתן ויטמין D3 ‏(Vitamin D3 - cholecalciferol) במינון חציוני של 800 יחידות בינלאומיות, אך לא ויטמין D בצורות אחרות. הייתה עליה בשכיחות אבני כליה, בעיקר במתן יחד עם סידן.
   מחקר שפורסם ביולי 2012 ב-N ENG J MED נמצאה ירידה של 30%-14% בסיכון לשברים בקרב אנשים מגיל 65 ומעלה שנטלו ויטמין D במינונים של 800-2000 ליום. - טרם נאמרה המילה האחרונה לגבי ויטמין D כטיפול מונע.

טיפול הורמונלי HT לאחר הפסקת הווסת כטיפול מונע ראשוני - יתרונות וחסרונות

ערך מורחב – טיפול הורמונאלי, סרטן ומחלות לב וכלי דם - Hormone replacement therapy, cancer and cardiovascular diseases

טיפול הורמונלי (HT) לנשים מבוסס על שילוב אסטרוגן ופרוגסטרון, או אסטרוגן בלבד לנשים ללא רחם ושחלות. מטרת הטיפול לטווח הקצר היא לטפל בתסמיני גיל המעבר הכוללים תסמינים וזומוטריים כמו גלי חום, יובש וגינלי, טכיקרדיה, ושינויים במצב הרוח כולל דיכאון, רגישות יתר ועייפות. נמצא כי הטיפול ההורמונלי משפר חלק מתסמינים אלה. יש לציין כי רק חלק מהנשים (50%-20%) לאחר הפסקת הווסת סובלות מתסמינים אלה.

התוויות הנגד לטיפול הן, גידולי רירית הרחם, או שינויים היפרפלסטיים או אטיפיים של רירית הרחם, גידולי שד, שחלה או מלנומה, מחלה פיברוציסטית פעילה של השד, מצבים תרומבואמבוליים קשים ומחלת כבד או כליות פעילה וכן דימום נרתיקי לא מאובחן. במצבים של דלדול הנרתיק ויובש, ניתן להשתמש בתכשירים הורמונליים מקומיים בצורת משחות אסטרוגן.

באשר לטיפול הורמונלי כטיפול מונע למחלות לב וכלי דם ולשברים, עד אמצע שנת 2002 היתה המלצה כמעט גורפת של ארגוני רופאים בישראל ובעולם למתן טיפול הורמונלי ממושך כמניעה ראשונית.

מחקרים תצפיתיים מסוג Case-control cohort מצאו כי טיפול הורמונלי (בעיקר אסטרוגן) מפחית סיכון למחלות לב ב-40%-30%. במחקרים אלו נמצא גם שנשים שבחרו לקחת טיפול הורמונלי היו שונות בהרגלי בריאות נוספים. מחקר מטה אנליזה העלה את החשש שמחקרי התצפית עליהם מבוססות המסקנות חשודים להטיות מסוג בחירה (Healthy selection Bias, Cohort bias) ומלכתחילה מרבית הנשים שנבחרו למחקרים היו ברמה סוציואקונומית גבוהה יותר, בריאות וללא גורמי סיכון קרדיו-וסקולרים.

במקביל הלכו והצטברו נתונים ממחקרים מבוקרים, מחקרי תצפית, ומטה-אנליזות בדבר עליה בשכיחות סרטן השד לאחר 5 שנים ויותר של טיפול הורמונלי-הדבר הודגם ב-3 מאמרי מטא-אנליזה שונים (1.21-1.40=O.R) תוך עליה בסיכון עם הארכת משך זמן השימוש. כן נצפתה עליה בשכיחות אירועים טרומבואמבולים ואירועים מוחיים. כמו כן, במחקר פרוספקטיבי שבדק היארעות מאורעות קורונרים בנשים חולות לב שקבלו טיפול הורמונלי לעומת קבוצת ביקורת, לא נצפתה יעילות טיפולית (HERS STUDY). באשר לטיפול בתכשירי אסטרוגן ופרוגסטרון למניעת אוסטיאופורוזיס בגיל המבוגר בנשים אסימפטומטיות: נמצא כי טיפול הורמונלי מונע ירידה בצפיפות העצם. עם זאת טיפול במשך תקופה מוגבלת גם אם ארוכה, איננו מקנה הגנה בפני שברים אם מפסיקים את הטיפול ההורמונאלי בגיל הקשיש.

לעומת זאת - במחקר - study of Osteoporotic fructures-‏20% מהנשים שנטלו טיפול הורמונלי למשך 26 שנה בממוצע ממועד הפסקת הוסת, סבלו משבר שלא כתוצאה מחבלה במהלך תקופת מעקב של 9 שנים.

תוצאות שני מחקרים אקראיים פרוספקטיביים אשר בדקו השפעת הטיפול ההורמונלי על התחלואה הכללית של נשים ופורסמו בשנת 2002: מחקר Womens Health Initiatives ‏(WHI) ומחקר HERS2 לאחר 6.8 שנות טיפול הורמונלי בחולות לב שינו לחלוטין את הגישה.

במחקר HERS נבדקו, כאמור, נשים עם מחלת לב. הנשים חולקו לשתי קבוצות בצורה אקראית ואחת מהן קיבלה HT בעוד השניה קיבלה אינבו זהה צורה. היארעות החוזרת של מחלת לב הייתה גבוה יותר בקבוצת הטיפול ההורמונלי בשנה הראשונה לטיפול. לאחר 6.8 שנות מעקב סה"כ התמותה היה גבוה יותר במטופלות אם כי ללא מובהקות סטטיסטית (1.1=RR) ולא נצפה כל שיפור בשיעור מחלות הלב בין המטופלות ללא מטופלות. לגבי תחלואה אחרת לא נמצאה שכיחות נמוכה יותר של שברי צוואר הירך ולעומת זאת, נמצאה שכיחות גבוהה יותר של ניתוחי דרכי המרה ויותר אירועים תרומבואמבולים ורידיים באלה שנטלו טיפול הורמונלי.

מחקר ה-WHI הראה כי שינויים בפיזיולוגיה הבסיסית אצל נשים למשך שנים כרוך בסיכון וכי הסיכון עולה על התועלת. במסגרת המחקר חולקו 16,608 נשים לקבלת HT מניעתי ולקבלת אינבו. זרוע המחקר שכללה טיפול משולב של אסטרוגן ופרוגסטרון הופסקה לאחר ממוצע של 5.2 שנים עקב יתר תחלואה בקבוצת הטיפול. תחלואה זאת כללה עליה בשכיחות סרטן השד, מחלות הלב ואירועים תרומבואמבולים. בניתוחים נוספים של מחקר WHI נמצא גם שיש עליה בהיארעות שבץ מוחי כבר לאחר שנת טיפול אחת ועליה בשיטיון (דמנציה) בקבוצת הטיפול, ללא שיפור בעל משמעות ביכולת הקוגניטיבית. בניתוחים נוספים של המחקר נמצא כי בקבוצת הגיל 59-50 לא הייתה עליה בשכיחות מחלת לב כלילית בקרב נוטלות הטיפול ההורמונאלי לעומת פלצבו. בקבוצות הגיל 79-60 נצפתה עליה פרוגרסיבית במחלת לב עם העלייה בגיל. בכל מקרה - לא נצפתה ירידה בשכיחות מחלת לב כלילית בקרב אלה שנטלו טיפול הורמונלי בכל קבוצות הגיל. נמצאה עליה בהיארעות שבץ מוחי כבר לאחר שנת טיפול אחת ועלייה בשטיון (דמנציה). בטיפול באסטרוגן בלבד נצפתה עליה מובהקת בסיכון לשבץ מוחי תוך כדי הטיפול שלא הייתה מובהקת בהמשך מעקב של עד 11 שנים. לסיכום - טיפול הורמונלי באסטרוגן עם או בלי פרוגסטרון לאחר הפסקת הווסת (HRT) מלווה בעליה קלה בתחלואה קרדיאווסקולרית.

לגבי סרטן השד נמצא במחקר WHI עליה של 26% בסיכון לסרטן השד בקרב מקבלות הטיפול ההורמונאלי לעומת קבוצת הביקורת. ניתוחי המחקר הראו כי השיעור הגבוה המובהק של סרטן השד נגרם עקב הטיפול ההורמונלי הממושך (לאחר 3 שנים ויותר), הסרטן הנגרם איננו "סרטן טוב" כפי שנטען, הוא קורה מוקדם יותר מכפי שנצפה במחקרים קודמים, לא ניתן לזהות מראש את אלה שבסיכון גבוה יותר. נשים הנוטלות טיפול הורמונלי מראות ממוגרפיה פתולוגית ושינויים בממוגרפיה כבר לאחר שנת טיפול, דבר הכרוך בחרדה ובבדיקות רבות נוספות. היות והטיפול ההורמונלי מפחית את רגישות בדיקת הממוגרפיה ניתן לתארו כתכשיר המגביר את הסיכון למחלה ומעכב את איתורה. שיעור הנשים עם סיפור משפחתי של סרטן השד היה דומה בין קבוצת הטיפול לקבוצת הביקורת דבר שאף הוא מקשה על הערכת הנשים שבסיכון. מסקנות המחקר הן שטיפול הורמונלי משולב, אפילו קצר מועד יחסית, מעלה שכיחות סרטן השד ומאיץ הופעתו. הסיכון הרב לסרטן השד, מהווה עדות מחייבת כנגד טיפול הורמונלי משולב כטיפול מניעתי.

מחקר מיליון הנשים הבריטי, בו נבדק אצל 1,084,000 נשים בגיל 64-50 הקשר בין טיפול הורמונלי וסרטן השד, אשש את הממצא כי טיפול באסטרוגן + פרוגסטרון, אסטרוגן בלבד, TIBOLONE מגדילים את הסיכון לסרטן השד ולתמותה ממנו כאשר הסיכון הגדול ביותר הוא בשילוב של אסטרוגן + פרוגסטרון. מחקר מבוקר על טיפול TIBOLONE בנשים מבוגרות הראה עליה באירועים קרדיווסקולרים ובעיקר שבץ מוחי בקרב נוטלות הטיפול לעומת פלצבו.

במעקב לאורך השנים נמצא כי נשמרה העליה בסיכוי לסרטן השד. סרטני השד שנמצאו בקבוצת הטיפול היו מפושטים יותר ובעלי ממאירות גבוהה יותר. כמו כן ההשרדות בקרב חולות הסרטן שטופלו בתחילת המחקר באסטרוגן + פרוגסטרון הייתה במובהק נמוכה יותר מבקבוצת הביקורת.

הטיפול ההורמונלי החליפי מגביר גם את הסיכון לסרטן השחלות. בהתבסס על מחקר מליון הנשים שבוצע באנגליה נמצא כי הטיפול ההורמונלי גרם לעליה משמעותית בשכיחות סרטן השחלות. הטיפול גרם לעוד 1,300 חולות בסרטן השחלות ול-1,000 מקרי תמותה ממנו באנגליה.

טיפול הורמונלי באסטרוגן בלבד, מלווה בירידה בתחלואה בסרטן שד, הן במעקב קצר והן במעקב ארוך, אולם אפשרי רק בנשים כרותות רחם ומלווה בעליה בתחלואה קרדיאווסקולרית בזמן הטיפול.

בנוסף נמצא במחקר ה-WHI כי נטילת טיפול הורמונלי משולב (אסטרוגן + פרוגסטרון) לא השפיעה משמעותית לטובה על בריאות כללית, בריאות נפשית, חיות, תסמיני דיכאון או תפקוד מיני. לאחר שלוש שנות טיפול לא נמצאה השפעה מיטיבה על מדדי איכות חיים. בקבוצת הנשים בגיל 54-50 עם תסמינים וסומוטורים בינוניים וקשים שיפר הטיפול ההורמונלי את התסמינים הוסו-מוטורים עם שיפור קל בהפרעות שינה אך ללא השפעה על איכות חיים.

יש לציין שבקבוצת הטיפול של מחקר WHI הייתה ירידה מובהקת בהיארעות שברים בכלל כולל שברי צוואר הירך בזמן מתן הטיפול ובהיארעות סרטן המעי הגס. מחקר WHI היה הראשון שהדגים גם ירידה בשברים בצוואר הירך עקב טיפול הורמונלי משולב. אולם כיום ישנם טיפולים אחרים למניעת שברים בעמוד שידרה וצוואר הירך, ויש לשקול הטיפול בהם למול הטיפול ההורמונלי (ראו נספח 18 בנושא אוסטיאופורוזיס).

כמו כן במחקר בארה"ב נמצא כי מאז הירידה בשימוש בטיפול הורמונלי בארה"ב (בעקבות מחקר ה-WHI) נצפתה ירידה דרמטית בהיארעות סרטן השד.

בסקר סיסטמטי מטעם כוח המשימה האמריקאי לרפואה מונעת בנושא הטיפול ההורמונאלי כמניעה ראשונית המבוסס על כל המחקרים עד שנת 2012 סוכם כי אסטרוגן + פרוגסטרון ואסטרוגן לבד מפחיתים סיכון לשברים אבל מגדילים סיכון לשבץ מוחי, אירועים טרומבואמבולים, מחלת כיס מרה ואי נקיטת שתן. אסטרוגן + פרוגסטרון מגדילים סיכון לסרטן השד וקרוב לוודאי דמנציה. אסטרוגן לבד מקטינים סיכון לסרטן השד. (Annals of Internal medicine 2012;157(92):1-10,w1-w3).

לסיכום: הטיפול ההורמונלי המשולב (אסטרוגן ופרוגסטרון) ובחלק אף האסטרוגן לבד, גורם לשכיחות גבוהה יותר של מחלת לב ו-STROKE במקום למנוע אותן. שכיחות גבוהה של אירועים תרומבואמבולים, סרטן השד וסרטן השחלות. ירידה בשימוש בו גרמה לירידה בהיארעות סרטן השד. באשר לשכיחות הנמוכה יותר של מחלות לב בנשים לעומת גברים קרוב לוודאי שמקורה איננו באסטרוגן או בהעדרו. ההבדל בשכיחות מחלות לב בין גברים לנשים נשמר ודומה בכל הגילים עד גיל 75 ללא קשר להפסקת הווסת ( 75% גברים ו- 25% נשים). יתכן וההבדל נובע לא מהיות הנשים "טובות" יותר במחלות לב אלא מהתנהגות הבריאות הגרועה יותר של גברים הכוללת יותר עישון, העדר פעילות גופנית, תזונה לא נכונה, יותר השמנה בטנית, רמות ליפידים גבוהות, יותר יל"ד בגילים הצעירים ואיזון פחות טוב, חומצה אורית גבוהה ושתיית אלכוהול ויותר סינדרום מטבולי.

מסקנות

המסקנה הכללית היא כי הנזק עולה על התועלת ואין לתת טיפול הורמונלי כטיפול מונע ראשוני לכלל הנשים לאחר הפסקת הוסת. על פי המלצות כוח המשימה לרפואה מונעת בארה"ב, אין מקום ואף קיימת המלצה כנגד שימוש שיגרתי באסטרוגן + פרוגסטרון למניעת מצבים ומחלות כרוניות, וכטיפול מונע. אין עדות המצדיקה המלצה לטיפול באסטרוגן בלבד או תכשירים הורמונלים אחרים למשך זמן רב ולמניעת מצבים כרוניים.

המינוח טיפול הורמונלי חליפי (HRT) הוחלף במונח טיפול הורמונלי - MHT - Menopausal Hormone Therapy. בנוסף Menopause או הפסקת הווסת הינו שינוי טבעי בחיי האישה. עם זאת, בתקופה זו קיימת ירידה ברמות ההורמונים ולחלק מהנשים מופיעים תסמינים כמו גלי חום, הפרעות במצב הרוח ובשינה, עייפות וירידה בריכוז. טיפול הורמונלי מפחית או מפסיק תופעות אלה.

עד שלא יוכח אחרת אנו ממליצים להשתמש בטיפול הורמונלי אך ורק כטיפול בתסמיני גיל המעבר, במינון המינימלי ולמשך זמן קצר במידת האפשר. על רופאי המשפחה והגינקולוגים להבהיר נקודה זאת לציבור המטופלות ולשתפן בקבלת ההחלטה לגבי משך הטיפול, תופעות הלוואי, הסיכויים והסיכונים ואפשרויות טיפוליות אחרות כאשר ניתן טיפול זה יש לקחת גם בחשבון סיבוכים נוספים של טיפול הורמונלי:

1. אסטרוגן לבד כטיפול הורמונלי תחליפי מגביר את שכיחות סרטן רירית הרחם ולכן יש ליטול טיפול הורמונלי משולב (אסטרוגן ופרוגסטרון) ע"מ להפחית הסיכון לחלות בסרטן רירית הרחם.
2. חסרון נוסף של הטיפול בחלק מהתכשירים הינו המשך הדימומים החודשיים באישה עם רחם.
3. עליה בשכיחות stroke, מחלות לב, אירועים טרומבואמבוליים וסרטן השד.

אי לכך, יש להציע ראשית תזונה מאוזנת כולל סידן בכמות של 1,500-1,000 מ"ג ליום וויטמין D, פעילות גופנית והימנעות/הפסקת עישון והימנעות משתיית אלכוהול. מומלץ לדון עם האישה על הנקודות בעד ונגד HT ורק אם האישה מעונינת, מבינה את יתרונות וחסרונות הטיפול, ניתן לטפל. מומלץ שהרופא והאישה ישקלו היטב את משך הטיפול על בסיס פרטני. על נשים, המעוניינות ליטול הטיפול למשך מספר שנים, לדעת את כל הסיכונים והסיכויים של טיפול הורמונלי ממושך. ליובש בנרתיק - אפשר לטפל מקומית במשחות אסטרוגן.

לגבי נשים המטופלות ב-HT כטיפול מניעתי מומלץ לדון איתן על הפסקה הדרגתית בטיפול זה. הדבר מודגש במיוחד בנשים הלוקחות טיפול זה מעל 5 שנים. בכל מקרה מומלץ לנסות ולהקטין את מינון האסטרוגן לרמה הנמוכה ביותר הנסבלת על ידי הנשים. יש להקפיד על ביצוע ממוגרפיה סדירה בנשים הנוטלות טיפול הורמונלי מעל 5 שנים.

יש להדגיש כי התכשיר האנטי דיכאוני Venlafaxine ‏(Effexor) במינון של 37.5 מ"ג נמצא כטיפול יעיל כנגד גלי חום והזעה לילית. תרופות נוספות הן קלונידין וקב' התרופות האנטידכאוניות מקבוצת ה-SSRI.

באשר לפיטואסטרוגנים - סויה ואיזופלבין נמצאו יעילים בהורדת כולסטרול וכן נמצאו מפחיתים במידת מה את מספר התקפי גלי החום בנשים לאחר הפסקת הווסת. מומלץ לאכול מזון המכיל איזופלבין הנמצא במאכלי סויה שונים ולא ליטול תכשירים תרופתיים.

ביבליוגרפיה

• רשימה ביבליוגרפית מהדורת 2000 פריטים 48-54, 76, 78, 88, 90, 100
• תוספת ביבליוגרפיה למהדורת 2004 פריטים 339-374
• תוספת ביבליוגרפיה למהדורת 2008 פריטים 443-447, 452-454, 456-457, 461, 490-495, 577-578, 582-591
• ביבליוגרפיה למהדורת 2013 פריטים 828-831, 840-842, 843-848

ראו גם

• לנספח הקודם: מניעה של מחלות כבד - Prevention of liver diseases
• לנספח הבא: אוסטיאופורוזיס - מניעה, איתור מוקדם וטיפול - Osteoporosis - prevention, early detection and treatment

• לתוכן העניינים של הספר